宮頸癌高劑量率近距離治療施源器進(jìn)展

唐笑迪，岳海振，趙紅福

1. 吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 放射治療科，吉林 長(zhǎng)春 130033；2. 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所 放療科 惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100142

引言

宮頸癌是嚴(yán)重威脅全球女性健康的腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率均占惡性腫瘤的第四位，在中低收入國(guó)家女性中，發(fā)病率和死亡率更高，均排第二位[1]。外照射同期化療聯(lián)合近距離治療是宮頸癌主要的治療方法。近距離治療是放射治療中的重要組成部分。由于近距離治療中的高劑量梯度，可給予腫瘤足夠高的劑量，并能很好的回避危及器官。在近距離治療中，高劑量率近距離治療開(kāi)始于二十世紀(jì)五十年代。相比于早期的低劑量率近距離治療，它具有治療時(shí)間短、計(jì)劃可優(yōu)化等優(yōu)勢(shì)，得到了越來(lái)越多的應(yīng)用。采用分次治療策略，施源器的選擇、治療處方等可以隨腫瘤的消退情況、查體結(jié)果而調(diào)整，也是高劑量率近距離治療的優(yōu)勢(shì)之一。這就是自適應(yīng)近距離治療，即近距離治療的時(shí)間維度。在宮頸癌三維近距離治療中加入時(shí)間維度，就成為宮頸癌四維近距離放射治療[2]。然而，由于近距離放射治療中距離平方反比定律，劑量分布高度依賴(lài)放射源（施源器的駐留點(diǎn)）的位置。本文總結(jié)了近年來(lái)宮頸癌高劑量率近距離治療中施源器的進(jìn)展，以及由施源器進(jìn)展帶來(lái)的臨床操作、影像采集和治療計(jì)劃設(shè)計(jì)中的相關(guān)技術(shù)變化。

1 宮頸癌經(jīng)典劑量學(xué)系統(tǒng)的放射源

1898年，居里夫婦發(fā)現(xiàn)了放射性元素鐳，僅在五年之后，放射性鐳就被用于宮頸癌的近距離治療[3]。一個(gè)多世紀(jì)以來(lái)，宮頸癌的腔內(nèi)治療一直是近距離治療的支柱，甚至是放射治療的最大成功所在。在早期放射性鐳近距離治療的實(shí)踐中，基于經(jīng)驗(yàn)的積累，形成了不同的劑量學(xué)系統(tǒng)，其中有三個(gè)經(jīng)典的劑量學(xué)系統(tǒng)，即斯德哥爾摩系統(tǒng)，巴黎系統(tǒng)和曼徹斯特系統(tǒng)[4-6]。雖然這里的劑量學(xué)系統(tǒng)都是低劑量率技術(shù)，但這些劑量學(xué)系統(tǒng)所采用的放射源結(jié)構(gòu)和形式深刻影響著當(dāng)前的高劑量率近距離治療。

總的來(lái)說(shuō)，在這些劑量學(xué)系統(tǒng)中，將放射源都分為宮腔放射源和陰道放射源。對(duì)于宮腔源，三個(gè)劑量學(xué)系統(tǒng)均采用線源，根據(jù)宮體大小一般采用1～3個(gè)線源相連，放置在宮腔的軸線上。對(duì)于陰道源，斯德哥爾摩系統(tǒng)采用薄的圓柱形或長(zhǎng)方體置于宮頸口，用紗布填塞使其緊貼宮頸口，該系統(tǒng)的宮腔源與陰道源并沒(méi)有連接。巴黎系統(tǒng)的陰道源有三個(gè)，兩個(gè)球狀源位于兩側(cè)陰道穹隆，另一個(gè)圓柱形源位于宮頸口與宮腔源連接。曼徹斯特系統(tǒng)的陰道源為兩個(gè)卵球狀源，分別位于兩側(cè)陰道穹窿。曼徹斯特系統(tǒng)的另一大貢獻(xiàn)是規(guī)定了A點(diǎn)和B點(diǎn)，并將他們作為重要的劑量參考點(diǎn)。在巴黎系統(tǒng)和曼徹斯特系統(tǒng)的基礎(chǔ)上，又演化出弗萊徹系統(tǒng)[7]。弗萊徹系統(tǒng)推薦采用標(biāo)準(zhǔn)化的放射源排列：宮腔源保持在盆腔的中心平面上，宮腔源的末端與宮頸齊平，并且在正位片上陰道源以宮腔源為對(duì)稱(chēng)軸分居其兩側(cè)[7]。采用陰道填塞的方法固定放射源，同時(shí)陰道填塞也可推開(kāi)膀胱和直腸以避免高劑量照射。

在這些經(jīng)典的劑量學(xué)系統(tǒng)中，形成了很多特定的放射源布局，由這些放射源布局理念設(shè)計(jì)成的高劑量率近距離治療施源器，至今深刻影響著宮頸癌高劑量率近距離治療[8]。

2 內(nèi)外放療聯(lián)合照射技術(shù)

宮頸癌的近距離治療技術(shù)早于外照射治療技術(shù)。在經(jīng)典劑量學(xué)系統(tǒng)應(yīng)用的后期才加入外照射聯(lián)合治療。目前，在NCCN指南中，除極早期的宮頸癌可以采用單純近距離治療外，其余分期的放射治療策略均采用外照射聯(lián)合近距離治療[9]。

3 腔內(nèi)近距離治療施源器

在宮頸癌根治性放射治療中，腔內(nèi)近距離治療的施源器模式主要來(lái)自經(jīng)典的劑量學(xué)系統(tǒng)，由宮腔施源器和陰道施源器組成。宮腔施源器樣式基本一致，因?qū)m腔大小和角度不同有不同的型號(hào)。施源器之間的差別主要在陰道施源器的樣式，大致可分為三類(lèi)：卵圓體樣式[10-12]、環(huán)形樣式[10,12]和陰道柱樣式[13]。宮腔管+卵圓體樣式的施源器，其設(shè)計(jì)思路來(lái)自曼徹斯特系統(tǒng)和弗萊徹系統(tǒng)。宮腔管+環(huán)形樣式的施源器，正是匹配了斯德哥爾摩系統(tǒng)的劑量學(xué)而設(shè)計(jì)出來(lái)的，且在此基礎(chǔ)上通過(guò)源的駐留位置調(diào)整劑量分布。

在宮頸癌術(shù)后的近距離放療中，最主要的施源器是陰道柱形施源器。常用的單通道陰道施源器，其可在一定陰道黏膜深度實(shí)現(xiàn)相近的吸收劑量[14]。由于宮頸癌的陰道受累范圍并不一定為陰道環(huán)周黏膜，因此，可采用可屏蔽單通道圓柱形施源器。Sureka等[15]通過(guò)蒙特卡羅模擬計(jì)算了可屏蔽陰道柱形施源器的劑量分布，得到了90°、180°和270°屏蔽的劑量分布。然而，對(duì)于在侵犯范圍和侵犯深度都有差異的更為復(fù)雜的情況下，僅靠屏蔽的單通道陰道柱形施源器無(wú)法實(shí)現(xiàn)好的劑量分布。這時(shí)，可采用多通道陰道柱形施源器，通過(guò)選擇源駐留位置和優(yōu)化駐留時(shí)間靈活調(diào)整個(gè)體化的劑量分布，可以使劑量與靶區(qū)適形且能較好的控制膀胱和直腸的劑量[16]。來(lái)自EMBRACE的分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)環(huán)形腔內(nèi)施源器比烏德勒支腔內(nèi)施源器具有更好的靶區(qū)劑量和劑量的一致性，且研究發(fā)現(xiàn)單純腔內(nèi)施源器無(wú)法覆蓋較大的靶體積[10]。

由于MRI優(yōu)異的軟組織分辨力、多平面重建和沒(méi)有電離輻射等優(yōu)點(diǎn)，目前已成為宮頸癌近距離治療的首選影像引導(dǎo)模態(tài)。因此MRI引導(dǎo)的近距離治療必須選用MRI適配的施源器。在采用MRI定位時(shí)，需應(yīng)用MRI標(biāo)記線對(duì)源駐留通道顯影，以提高施源器重建精度[17]。施源器庫(kù)法重建的應(yīng)用可進(jìn)一步提高重建精度，避免了手動(dòng)重建帶來(lái)的位置誤差[18]。目前，絕大多數(shù)近距離治療計(jì)劃系統(tǒng)采用AAPM TG43號(hào)報(bào)告基于水中劑量分布的劑量計(jì)算算法，不考慮組織不均勻的影響，采用MRI圖像可以直接設(shè)計(jì)治療計(jì)劃。

治療計(jì)劃優(yōu)化是高劑量率近距離治療中的一大優(yōu)點(diǎn)，尤其在三維近距離治療模式下[19]。在高劑量率腔內(nèi)近距離治療計(jì)劃的優(yōu)化中，放射源的駐留位置初始條件根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的載源模型設(shè)置[20]。這些標(biāo)準(zhǔn)載源模型是來(lái)自經(jīng)典的劑量學(xué)模型。在標(biāo)準(zhǔn)載源模式下，環(huán)形的腹側(cè)和背側(cè)駐留位置不設(shè)置源駐留，從而可以有利的回避膀胱和直腸的高劑量照射。治療計(jì)劃優(yōu)化的起始條件是各駐留點(diǎn)的駐留時(shí)間相等。優(yōu)化的目標(biāo)不僅考慮靶區(qū)的體積劑量參數(shù)，而且要注意劑量分布的形態(tài)，要始終保持劑量圖形為一梨形[19]。當(dāng)高危CTV位置離陰道源較遠(yuǎn)時(shí)，可考慮采用陰道源載源權(quán)重減量計(jì)劃，在保持高危CTV劑量不受影響的前提下，當(dāng)陰道源載源權(quán)重從51%下降到33%，可顯著降低上段陰道的劑量[21]。

4 腔內(nèi)聯(lián)合組織間插植施源器

對(duì)于一些特殊情況，如外照射后腫瘤消退不佳、巨大腫物、腫瘤偏心、宮旁浸潤(rùn)較深、腫瘤位置與危及器官位置不利等，采用單純腔內(nèi)近距離治療，無(wú)法獲得較好的高劑量包繞。根據(jù)Meta回歸分析，宮頸癌的局部控制率與高危CTV和中危CTV D90顯著相關(guān)[22]。因此，在NCCN指南中指出，對(duì)于采用單純腔內(nèi)近距離治療時(shí)無(wú)法獲得好的劑量包繞，通過(guò)腔內(nèi)聯(lián)合組織間插植治療可能提高處方劑量的靶區(qū)覆蓋率，從而預(yù)期可獲得較高的腫瘤局部控制率。

腔內(nèi)聯(lián)合組織間插植施源器是在腔內(nèi)施源器的基礎(chǔ)上增加插植針來(lái)實(shí)現(xiàn)。插植針的實(shí)現(xiàn)有幾種方法：可通過(guò)在陰道施源器上增加插植導(dǎo)孔，如烏德勒支插植施源器[10,23-24]和環(huán)形插植施源器[10,25-30]；在宮腔管基礎(chǔ)上加入陰道柱為模板或外陰模板的插植針[31-32]；在宮腔管基礎(chǔ)上增加自由插植針[33]。趙紅福等[34]對(duì)比了烏德勒支和環(huán)形插植施源器，發(fā)現(xiàn)烏德勒支插植施源器尺寸更小且可分別置入，操作更方便，且對(duì)于A點(diǎn)水平處高危CTV更寬，寬厚比更大的患者更適合采用烏德勒支插植施源器。EMBRACE研究的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，接受環(huán)形插植施源器治療的患者比接受烏德勒支插植施源器的患者有更高的高危CTV D90，而85 Gy劑量線包繞的體積更低，顯示出更高的治療比[10]。在環(huán)形腔內(nèi)聯(lián)合組織間插植施源器中，環(huán)形上帶有斜向插植針的施源器對(duì)于宮旁遠(yuǎn)端受侵的患者，可顯著提高劑量覆蓋率，同時(shí)保護(hù)危及器官[29-30]。

在采用腔內(nèi)聯(lián)合組織間插植治療施源器時(shí)，治療計(jì)劃的優(yōu)化同樣有一定的限制，即在單純腔內(nèi)施源器標(biāo)準(zhǔn)載源模式上，插植針內(nèi)駐留時(shí)間的權(quán)重為腔內(nèi)駐留時(shí)間的10%[27]。優(yōu)化后的插植針駐留權(quán)重為10%～20%，使用超過(guò)20%的駐留權(quán)重需謹(jǐn)慎，應(yīng)避免附近有重要的危及器官?？偟牟逯册樀鸟v留權(quán)重一般為腔內(nèi)駐留的10%～20%，確保劑量主要來(lái)源于腔內(nèi)施源器[27]。

5 個(gè)體化施源器的技術(shù)和應(yīng)用

對(duì)于更為復(fù)雜的腫瘤解剖結(jié)構(gòu)，可采用個(gè)體化的施源器技術(shù)實(shí)現(xiàn)好的劑量雕刻。Magné等[35]通過(guò)使用藻酸鹽印模材料對(duì)陰道脫模，使用陰道脫模制作石膏模具，最后制成個(gè)體化的丙烯酸材質(zhì)的施源器模具，并在模具上設(shè)置預(yù)定導(dǎo)管，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化施源器的臨床應(yīng)用。

隨著3D打印成型技術(shù)的成熟，由于其個(gè)體化制造的靈活性和良好的組織相容性，其在宮頸癌近距離治療中有著越來(lái)越多的成功實(shí)踐。于浪等[36]對(duì)一例陰道殘端狹窄患者采用顯影劑浸泡過(guò)的紗布進(jìn)行陰道填塞，在CT影像中對(duì)高信號(hào)的填塞物進(jìn)行3D建模，再3D打印出個(gè)體化醫(yī)用硅膠材料施源器，取得了良好的劑量覆蓋。Biltekin等[37]對(duì)3D打印的陰道柱形插植施源器進(jìn)行機(jī)械性能和劑量學(xué)準(zhǔn)確性的評(píng)估，結(jié)果表明3D打印施源器的定位精度、線性度、治療計(jì)劃的重復(fù)性等多個(gè)指標(biāo)均符合驗(yàn)收要求。Zhao等[38]使用3D建模和3D打印技術(shù)制作了基于陰道柱形帶斜向?qū)Э椎膫€(gè)體化施源器，實(shí)現(xiàn)了較好的腫瘤控制。張永俠等[39]通過(guò)前瞻性隨機(jī)分組研究對(duì)比了基于3D打印模板插植和自由徒手插植，結(jié)果表明應(yīng)用3D打印導(dǎo)向模板的劑量學(xué)參數(shù)具有明顯的優(yōu)勢(shì)，且插植的操作更簡(jiǎn)便，用時(shí)更短。Lindegaard等[40]采用3D打印技術(shù)制作了基于環(huán)形施源器的帶大角度斜向針的個(gè)體化施源器，應(yīng)用于1例IVA期患者，獲得了理想的劑量分布，并詳細(xì)介紹了治療工作流程。

6 不同放射源的施源器

在宮頸癌的高劑量率近距離治療中，放射源大多采用Ir-192放射源，前文中所述施源器也大多數(shù)是基于Ir-192放射源。在高劑量率近距離治療中，還有使用Co-60、Cf-252、Yb-169等放射源。由于放射源的外徑大小和長(zhǎng)短直接關(guān)系到放射源在施源器中的通過(guò)性和轉(zhuǎn)彎半徑。因此，不同的放射源對(duì)應(yīng)不同的施源器，除非放射源外觀尺寸完全一致，如Flexisource Co-60 HDR源與Flexisource Ir-192 HDR源可共用相同的施源器。中子近距離放射源的外徑和長(zhǎng)度均顯著大于Ir-192源，雖不能通用Ir-192放射源的施源器，但與其配套的施源器在類(lèi)型和構(gòu)造上卻與Ir-192施源器有著共通之處。

7 展望

施源器在宮頸癌高劑量率近距離治療中起著至關(guān)重要的作用，它實(shí)現(xiàn)了植入與照射在時(shí)間和空間上的分離，避免了在后裝技術(shù)發(fā)明以前的低劑量率治療給醫(yī)護(hù)人員的不必要照射。然而，它與腫瘤的位置關(guān)系，以及在腫瘤內(nèi)的分布顯著影響著近距離治療的劑量。雖然在高劑量率治療模式下，治療計(jì)劃的優(yōu)化在一定程度上可改善近距離治療的劑量分布，但它很大限度受到施源器的制約。未來(lái)，施源器的發(fā)展方向是實(shí)現(xiàn)個(gè)體化、簡(jiǎn)潔化、容差性、可重復(fù)性和自適應(yīng)的有機(jī)結(jié)合。