骨性關(guān)節(jié)炎軟骨代謝標(biāo)志物的研究概況

黃遠(yuǎn)，王愛民，楊正杰，李光第，劉日光

（1.銅仁市人民醫(yī)院關(guān)節(jié)外科，貴州 銅仁 554300；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院關(guān)節(jié)外科，貴州 貴陽 550000）

骨性關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是普遍流行于世界各地的常見退變性關(guān)節(jié)疾病，對(duì)人們的身體及心理健康均產(chǎn)生極大的負(fù)面影響。OA 的癥狀主要包括關(guān)節(jié)疼痛、腫脹和僵硬及不同程度的關(guān)節(jié)畸形，但發(fā)病早期并無明顯癥狀或表現(xiàn)較為隱匿，隨著疾病的進(jìn)展，最終出現(xiàn)疼痛加劇、關(guān)節(jié)功能障礙甚至殘疾，嚴(yán)重危害人類健康[1]。OA 無明確的發(fā)病原因，高齡、女性、肥胖、遺傳等是其發(fā)病的高危因素，多種因素參與調(diào)控軟骨退變的進(jìn)程，包括各種細(xì)胞因子、代謝產(chǎn)物、信號(hào)分子等構(gòu)成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)[2]。病變?cè)缙谥饕顷P(guān)節(jié)軟骨的退行性改變，因缺乏血管神經(jīng)的營(yíng)養(yǎng)作用，其修復(fù)能力有限，致病因素的持續(xù)使病變逐漸累及滑膜、軟骨下骨、關(guān)節(jié)囊等關(guān)節(jié)組織。OA 的診斷無有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，主要依據(jù)患者的癥狀、體征及影像學(xué)表現(xiàn)，而大部分患者影像學(xué)表現(xiàn)與臨床癥狀并不一致，因此，現(xiàn)有的方法對(duì)于早期診斷和疾病監(jiān)測(cè)有一定局限性。

由于現(xiàn)有診斷方法的局限性，早期OA不能被及時(shí)發(fā)現(xiàn)，患者常因關(guān)節(jié)疼痛或其他不適就診時(shí)，影像學(xué)檢查常提示關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)改變，此時(shí)關(guān)節(jié)組織的病變已進(jìn)展為不可逆性損傷，錯(cuò)過干預(yù)治療的最佳時(shí)期。骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病有一個(gè)“沉默期”，在此期間關(guān)節(jié)組織已發(fā)生廣泛的代謝變化，但患者無任何臨床癥狀，影像學(xué)檢查也無明顯異常[3-6]。如能監(jiān)測(cè)早期異常變化指標(biāo)，識(shí)別“沉默期”骨性關(guān)節(jié)炎，及時(shí)采取有效干預(yù)措施，可改善OA 的診療現(xiàn)狀，減輕家庭及社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。未來應(yīng)尋找一種新的方法，能動(dòng)態(tài)并敏感監(jiān)測(cè)關(guān)節(jié)組織在分子層面的代謝改變，準(zhǔn)確地反映關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)變化，客觀評(píng)價(jià)治療措施的有效性，以改變OA的診療現(xiàn)狀。

近年來，隨著蛋白代謝組學(xué)的研究深入，OA不再被認(rèn)為是單純的退變性疾病，更多的被認(rèn)為是關(guān)節(jié)組織的代謝性疾病，各類代謝相關(guān)的小分子物質(zhì)參與其發(fā)生發(fā)展。生物標(biāo)志物（biomarker，BM）是指能客觀測(cè)量并可評(píng)價(jià)生物體正常生理代謝、病理變化及治療干預(yù)藥理學(xué)反應(yīng)的小分子結(jié)構(gòu)物質(zhì)[7]。OA的生化改變?cè)缬谛螒B(tài)學(xué)變化，組織代謝相關(guān)的生物標(biāo)志物，可通過反映關(guān)節(jié)組織的代謝狀況評(píng)估OA 的病理進(jìn)展，為OA的診斷、病情評(píng)估、治療及預(yù)后提供新的評(píng)價(jià)手段，同時(shí)也為藥物研發(fā)提供證據(jù)及方向[8]。生物標(biāo)志物尚無統(tǒng)一的分類方法，根據(jù)BIPED 分類標(biāo)準(zhǔn)可將OA 生物標(biāo)志物分為疾病嚴(yán)重度、研究性、預(yù)后性、治療性和診斷性5類[9]，根據(jù)OA 病變組織來源，又可分為軟骨代謝生物標(biāo)志物、骨代謝生物標(biāo)志物及滑膜代謝生物標(biāo)志物等類別[10]，國(guó)際骨關(guān)節(jié)炎研究協(xié)會(huì)根據(jù)生物標(biāo)志物對(duì)藥物研發(fā)的資格等級(jí)將其分為探索性、論證性、特征性、實(shí)用性4 類[11]，而目前使用較多的分類方法是依據(jù)組織來源分類。OA的早期病變涉及關(guān)節(jié)軟骨，基于此，本研究針對(duì)軟骨的分解與合成代謝相關(guān)標(biāo)志物做簡(jiǎn)要概述。

1 軟骨代謝相關(guān)生物標(biāo)志物

1.1 軟骨寡聚基質(zhì)蛋白（cartilage oligomerie matrix protein，COMP） COMP 是軟骨基質(zhì)非膠原蛋白的主要成分，在維持軟骨基質(zhì)的完整性方面扮演重要角色，具有明顯的組織特異性，是骨性關(guān)節(jié)炎領(lǐng)域研究較廣泛的生物標(biāo)志物之一[12-13]。在OA 病變進(jìn)展過程中，軟骨的合成或降解會(huì)使COMP 的表達(dá)變化及蛋白重分布，COMP 在血清中的表達(dá)與OA的病程進(jìn)展相關(guān)[14]，可將血清COMP作為KOA的特異性生物標(biāo)志物，指導(dǎo)臨床診療。Verma P 等[15]研究表明，血清COMP 可作為早期OA 的診斷性生物標(biāo)志物，并在預(yù)測(cè)疾病快速進(jìn)展的危險(xiǎn)性方面有一定的參考價(jià)值。一項(xiàng)基于593 名女性長(zhǎng)達(dá)20 年的隨訪研究表明，血清COMP 可預(yù)測(cè)KOA 關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的改變及疼痛癥狀的發(fā)生，且獨(dú)立于年齡和體重指數(shù)等高危因素[16]。

1.2 Ⅱ型膠原C 末端端肽（C-terminal telopeptide of type Ⅱcollagen，CTX-Ⅱ） CTX-Ⅱ是基質(zhì)金屬蛋白酶驅(qū)使Ⅱ型膠原裂解的產(chǎn)物，已被確立為軟骨退化的標(biāo)志，可反映關(guān)節(jié)軟骨的損傷程度，并已被證明與骨關(guān)節(jié)炎患者的K-L分級(jí)顯著相關(guān)，在OA 的診療中具有一定的實(shí)用價(jià)值[17]。大量研究表明，尿液CTX-Ⅱ表達(dá)水平的變化可作為OA 診斷及病情評(píng)估的參考指標(biāo)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)早期骨性關(guān)節(jié)炎，可動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展[18-19]。

1.3 人甲殼質(zhì)酶蛋白-40（human cartilage glycoprtein 39，GP-39/YKL-40） GP-39/YKL-40是殼質(zhì)酶蛋白家族的一員，主要由關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞、滑膜細(xì)胞等分泌。有研究表明，癥狀性O(shè)A 患者血清YKL-40 較無癥狀者明顯增高，表達(dá)水平與影像學(xué)分級(jí)相關(guān)，提示血清YKL-40 可反映關(guān)節(jié)軟骨的降解破壞程度，還可反映局部疾病的活動(dòng)性[20]。關(guān)健等[21]通過酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)KOA 患者關(guān)節(jié)液中YKL-40 的表達(dá)水平，也得到類似結(jié)果，表明KOA 患者關(guān)節(jié)液中YKL-40 水平與WOMAC評(píng)分及影像學(xué)K-L分級(jí)呈正相關(guān)。

1.4 軟骨組織破壞的同時(shí)也必然伴隨修復(fù) Ⅱ型前膠原C-末端前肽（prollagenⅡC-prpeptide，PⅡCP）與Ⅱ型前膠原N-末端前肽（prollagenⅡN-prpeptide，PⅡNP）是反映軟骨基質(zhì)合成的指標(biāo)，二者含量可反映關(guān)節(jié)軟骨破壞后的代償性合成代謝水平，在OA 的進(jìn)展評(píng)估方面有一定參考價(jià)值[22]。

1.5 Ⅱ型膠原羧基末端3/4 片段（collagenasemediated degradation fragment of type-Ⅱcollagen，Col-3/4 或C2C） Col-3/4 或C2C 是Ⅱ型膠原裂解產(chǎn)物之一，為Ⅱ型膠原羧基末端3/4長(zhǎng)片段，在骨關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)的表達(dá)顯著高于正常人。研究證實(shí)，在OA 患者尿液中發(fā)現(xiàn)C2C 的高表達(dá)，且其含量隨著病變程度的加重而升高，可間接反映軟骨代謝情況[23]。

1.6 硫酸角質(zhì)素（keratan sulfate，KS） KS 在關(guān)節(jié)軟骨中以蛋白多糖形式存于軟骨組織內(nèi)，對(duì)維持軟骨的抗壓縮功能起重要作用。KS 在正常軟骨中水平較低，但在OA 軟骨中則明顯升高，可通過對(duì)血清或關(guān)節(jié)液中KS 表達(dá)水平地檢測(cè)評(píng)價(jià)軟骨破壞情況，作為OA潛在標(biāo)志物[24]。

1.7 硫酸軟骨素846（chondroitin sulfate 846，CS846）CS846是位于軟骨蛋白聚糖硫酸軟骨素鏈上的表位，一個(gè)大型或胎兒樣聚集蛋白聚糖合成的指標(biāo)。來源于聚集酶和基質(zhì)金屬蛋白酶的降解。最初由蛋白質(zhì)組學(xué)發(fā)現(xiàn)，在OA 患者的尿液中增加。血清CS846 與骨關(guān)節(jié)炎患者的X線檢查結(jié)果及臨床VAS評(píng)分具有相關(guān)性，在早期診斷方面具有一定的參考價(jià)值[25]。

2 小結(jié)

骨性關(guān)節(jié)炎的治療通常是在患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛和功能障礙，且經(jīng)影像學(xué)檢查確定關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞后開始，關(guān)節(jié)組織的代謝在癥狀和結(jié)構(gòu)改變出現(xiàn)前已發(fā)生了明顯改變，患者錯(cuò)過治療的最佳時(shí)期。影像學(xué)檢查僅反映關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的改變，但在此之前關(guān)節(jié)組織的代謝變化，并無有效的監(jiān)測(cè)方法，也缺乏客觀評(píng)價(jià)特定治療干預(yù)措施的有效性指標(biāo)，這一系列問題可能是OA 愈后不佳的原因。因此，臨床醫(yī)生需尋找解決這一系列問題的有效手段，疾病特異性生物標(biāo)志物能及時(shí)并準(zhǔn)確地反映關(guān)節(jié)組織的病理生理變化，監(jiān)測(cè)關(guān)節(jié)組織病變?cè)缙诘拇x改變，輔助早期診斷、病情評(píng)估及個(gè)體化治療，也可為新藥研發(fā)提供參考依據(jù)。盡管研究證實(shí)了各類生物標(biāo)志物與骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病的相關(guān)性，但目前并無任何一種生物標(biāo)志物應(yīng)用到臨床工作中，因此，未來努力的方向應(yīng)是將研究較為透徹的生物標(biāo)志物應(yīng)用于臨床，這需要廣大OA 患者參與前期研究，為醫(yī)學(xué)事業(yè)做出力所能及的貢獻(xiàn)。未來，應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化的將生物標(biāo)志物應(yīng)用于臨床，替代現(xiàn)有的影像學(xué)檢查方法以輔助OA的早期診斷，作為療效評(píng)價(jià)的客觀指標(biāo)，從根本上改善OA的診療現(xiàn)狀。