重型顱腦創(chuàng)傷患者繼發(fā)應激性潰瘍的機制及治療研究進展

閔小彬，郭志剛(通信作者)

天津醫(yī)科大學寶坻臨床學院神經外科 (天津 301800)

重型顱腦創(chuàng)傷是一種嚴重的腦部損傷類型，通常由暴力犯罪、建筑工傷及交通事故等因素引起[1]。近年來，隨著人們工作、生活節(jié)奏的日益加快，此類疾病的發(fā)病率也有所上升。應激性潰瘍是重型顱腦創(chuàng)傷患者的常見并發(fā)癥之一?；颊呤艿絼?chuàng)傷后，機體出現應激反應，進而出現比較嚴重的急性消化道糜爛潰瘍或穿孔、出血等癥狀。這種癥狀導致患者住院時間延長、病死率提高，同時對原發(fā)病的治療也有較大影響。因此，對于此類癥狀的發(fā)生機制應充分了解，進而制定并落實具有針對性的有效措施應用于臨床治療中，其內容綜述如下。

1 重型顱腦創(chuàng)傷繼發(fā)應激性潰瘍的機制

1.1 下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸

患者發(fā)生顱腦創(chuàng)傷后，在應激狀態(tài)下糖皮質激素分泌可促進胃蛋白酶及胃酸分泌，減少碳酸氫根及胃黏液合成，對上皮細胞再生產生抑制[2]。應激狀態(tài)會激活交感-腎上腺髓質系統(tǒng)，導致患者血液中兒茶酚胺水平上升，血管收縮引起胃黏膜血流量減少，進而造成缺血、缺氧。此外，迷走神經興奮會刺激乙酰膽堿分泌，對胃壁細胞M3受體產生誘導，激活第二信使，誘發(fā)IP3/Ca2+(鈣調蛋白激酶)開放H+-K+-ATP泵，進而增加胃酸分泌[3]。

1.2 低灌注及再灌注損傷

胃腸黏膜潰瘍損傷，通常和碳酸氫鹽、氧運輸、胃腸血流量減少相關。有黏膜屏障滲透性破壞，導致H+反向彌散，與胃蛋白酶共同作用對上皮細胞及黏膜造成損傷。由于內臟缺少足夠的血液灌注影響了胃腸蠕動功能，胃內酸性物質排空時間延長，進而引起潰瘍發(fā)作[4]。相關研究顯示，再灌注程度、胃酸分泌增加、低血壓等因素對胃黏膜損傷及內臟低灌注均有影響。局部組織低灌注時間過長，即便血流恢復，也會增加一氧化氮(nitric oxide，NO)合成酶，誘導細胞死亡，導致炎癥反應加重。此外，在快速液體復蘇下，內臟小動脈血管收縮可導致多臟器功能衰竭加快[5]。

1.3 環(huán)氧化酶2通道

在黏膜損傷的發(fā)生發(fā)展中，內皮素1、內源性NO的產生和氧化應激均發(fā)揮了重要作用[6]。相關研究顯示，在多種機制作用下，誘導型一氧化氮合酶(inducible NOS，iNOS)能發(fā)揮保護胃黏膜及促潰瘍的雙向作用[7]。而缺血或再灌注可誘導iNOS產生，進而利用NO衍生活性化合物，引起缺血氧化應激反應[7]。還有研究表明，在黏膜損傷中，環(huán)氧化酶2通道產生前列腺素，能發(fā)揮對胃黏膜的保護及治愈[8]。

1.4 氧化應激反應

有研究顯示，處于冷束縛應激下，氧化應激與黏膜損傷程度之間呈比較顯著的正相關性[9]。別嘌醇可以有效抑制氧化應激反應，如出現局部缺血時則可以有效降低胃黏膜的損傷程度。相關研究顯示，p38蛋白等絲裂原活化蛋白激酶、核因子kB等活化氧反應敏感轉錄因子，能夠利用對異常促炎細胞因子的調節(jié)，實現對氧化應激反應的調控[8]。

2 重型顱腦創(chuàng)傷患者繼發(fā)應激性潰瘍的治療

2.1 質子泵抑制劑及H2受體拮抗劑

對于重癥患者而言，質子泵抑制劑與H2受體拮抗劑等藥物對于上消化道出血均有一定的預防效果。質子泵抑制劑能夠和壁細胞H+-K+-ATP酶選擇性結合阻斷胃酸分泌，抑酸之后產生負反饋效應，引起高胃泌素血癥，使胃黏膜血流量增加，促進應激性潰瘍愈合。有研究顯示，相比于H2受體拮抗劑，質子泵抑制劑對于上消化道出血的預防效果更為理想[9]。H2受體拮抗劑對于細胞色素P450酶系統(tǒng)能夠發(fā)揮抑制作用，對細菌活性造成干擾，同時可減少血小板，引起低血壓。相關研究顯示，相比于蘭索拉唑，患者使用法莫替丁治療，胃內pH更高。兩種藥物在3 d內均可以有效抑制胃酸的分泌，同時在血小板減少與黏膜損傷等并發(fā)癥方面無顯著差異[10]。不過，也有研究顯示，質子泵抑制劑相比于H2受體拮抗劑，引發(fā)的血小板減少癥更少，對氯吡格雷抗血小板作用，質子泵抑制劑能夠有所降低，尤其是聯(lián)用阿司匹林的情況下可能更為明顯，但還需進一步研究[11]。研究顯示，患者治療中使用H2受體拮抗劑、質子泵抑制劑等藥物容易引發(fā)腹瀉，可能導致病死率增加，因而臨床上應謹慎用藥[11]。

2.2 胃黏膜保護劑

在正常的生理狀況之下，胃黏膜會持續(xù)受到不同化學因子及物理的損傷，因為胃黏膜自身存在相關的保護機制，包括黏膜后、黏膜及黏膜前保護，會讓胃黏膜功能及形態(tài)方面都能夠維持完整。而當胃黏膜的保護機制受損時，即便相關的損害因子功能沒有增強，也會導致胃黏膜功能及形態(tài)出現顯著性損傷。而胃黏膜保護劑可使胃黏膜的保護能力顯著增強，利于胃黏膜修復。

硫糖鋁是一種常見的胃黏膜保護劑，能促使黏度黏蛋白水平提高，胃黏膜血流量增加，同時刺激前列腺素分泌，提供黏膜增殖區(qū)保護，促進黏膜再生，還可發(fā)揮殺菌效果。有研究顯示，相比于H2受體拮抗劑，硫糖鋁對于消化道出血的預防效果更為顯著[12]。

鋁碳酸鎂屬于抗酸劑之一，其同時也存在保護胃黏膜的效果。鋁碳酸鎂存在的相關胃黏膜保護機制主要包括以下幾方面：(1)使胃黏膜上皮細胞中的合成內源性前列腺素水平顯著增加，使胃黏膜血流量顯著增加；(2)鋁碳酸鎂存在一定的抗脂質過氧化效果，可對氧自由基產生的氧化作用進行有效清除，而在損傷黏膜及潰瘍復發(fā)過程中抗氧化發(fā)揮著十分重要的作用；(3)使胃黏膜上皮細胞增加表達表皮細胞生長因子(epidermal growth factor，EGF)及其受體，而EGF能夠促使胃黏膜上皮細胞發(fā)生增值。

2.3 腸內營養(yǎng)

患者發(fā)生重型顱腦創(chuàng)傷后，機體處于高代謝水平，如果在受傷后2周內低營養(yǎng)狀態(tài)持續(xù)存在，患者病死率將明顯增加。腸內營養(yǎng)的治療方法對胃腸蠕動有刺激作用，能使胃黏膜血流量增加，修復改善腸道免疫功能，緩解腸內電解質代謝紊亂而引起的組織水腫等表現。采取24 h內早期足熱量腸內營養(yǎng)，能有效降低重型顱腦創(chuàng)傷患者繼發(fā)應激性潰瘍的概率，除了預防黏膜缺血，還能減少酸抑制劑用量，從而減少相關并發(fā)癥，節(jié)省醫(yī)療費用。不過，也有研究顯示，患者使用酸抑制劑和腸內營養(yǎng)聯(lián)合治療對胃腸黏膜出血風險并未明顯減少[13]。如果患者在腸內營養(yǎng)治療的同時采用酸抑制劑治療，可能導致醫(yī)院獲得性肺炎的發(fā)生，進而提高患者病死率。

2.4 烏司他丁

烏司他丁是一種蛋白酶抑制劑，可從人尿液中分離純化獲取，對組織蛋白酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶等水解酶活性均可抑制，保證溶酶體膜穩(wěn)定，減少炎癥介質釋放。有研究顯示，使用烏司他丁聯(lián)合奧美拉唑或泮托拉唑治療療效相比于單獨用藥明顯提升[15]。目前，臨床中普遍認為，烏司他丁屬于一種自我產生的相關內源性抑炎物質，其能夠十分廣譜的抑制蛋白相關水解酶的活性，同時還可以對釋放相關炎性介質產生調控作用。有研究指出，烏司他丁可使溶酶體膜穩(wěn)定、對溶酶體酶的釋放產生抑制作用，同時還能夠抑制細胞內氧自由基的產生等[13]。還有研究指出，烏司他丁能夠對在凝血過程、炎癥反應中有所參與的絲氨酸蛋白酶產生抑制作用[14]。相關國內外研究則指出[15]，烏司他丁能夠對中性粒細胞浸潤產生抑制作用，還可有效預防從中性粒細胞中釋放炎癥介質及彈性蛋白酶，從而發(fā)揮抑炎作用。因此，在重型顱腦創(chuàng)傷激發(fā)應激性潰瘍患者中，使用烏司他丁能有效減少出血，臨床效果較理想。

2.5 其他方法

除了上述常用治療方法外，褪黑素在抗氧化系統(tǒng)中有所參與，其能減輕細胞氧化損傷，因此對應激性潰瘍患者能提供一定保護。生長抑素能興奮神經系統(tǒng)，減少胃黏膜血流量，抑制胃腸道黏膜上皮細胞生長。熱休克蛋白70可提高胃黏膜細胞對抗應激源的能力，預防應激性潰瘍的發(fā)生。

3 小結

重型顱腦創(chuàng)傷患者繼發(fā)應激性潰瘍的機制較為復雜，在充分了解各方面發(fā)病機制的基礎上結合患者癥狀表現及病情情況，采用相應的治療方法，可達到理想的預防應激性潰瘍，改善預后的目標。