新輔助治療在食管胃結合部腺癌的研究進展

畢仁杰，黃迪，彭濤，武文龍，李曙光

（1.河北北方學院，河北張家口075000；2.河北北方學院附屬第一醫(yī)院胃腸腫瘤外科，河北張家口075000；3.河北北方學院附屬第一醫(yī)院內鏡中心，河北張家口075000）

食管胃結合部腺癌現(xiàn)已被認為是一種特殊和獨立的惡性腫瘤。近40年來相關臨床研究數(shù)據(jù)顯示，包括我國在內的亞洲國家食管胃結合部腺癌（AEG）的新發(fā)病例數(shù)占全球總數(shù)的59%，并呈持續(xù)升高趨勢，在歐洲國家，SiewertⅠ型的AEG發(fā)病率呈明顯上升趨勢[1]。AEG高發(fā)病率與很多因素有關，包括煙酒嗜好、肥胖、高體重指數(shù)（BMI）、胃食管反流?。℅ERD）和Barrett食管[2]。因AEG早癌診斷率較低，我國大多數(shù)AEG患者就診時已處于臨床中晚期，直接手術切除后的遠期結局不佳，即使顯微鏡下完全切除（R0切除）效果也不理想。因此，人們開始評估新輔助和輔助化療的綜合治療模式。目前學者認為術前新輔助治療不但可以縮小局部腫瘤，使腫瘤降期，從而提高R0切除率，還可降低腫瘤細胞的活性，消滅可能存在的微轉移病灶，因此，可減少術后復發(fā)和轉移；新輔助化療還可作為一種腫瘤的藥敏試驗，通過術前用藥可以準確評價化療效果，避免術后應用無效的化療方案，從而使治療方案更加合理。本文對AEG的定義和分型、AEG新輔助治療的研究進展、AEG新輔助治療的展望等方面進行簡要綜述。

1 AEG的定義和分型

國內臨床實踐中，AEG的定義曾存在混淆。2018年發(fā)布的《食管胃結合部腺癌外科治療中國專家共識》明確了AEG的定義：腫瘤中心處于食管-胃解剖交界上下5 cm區(qū)間以內的腺癌，并跨越或接觸食管胃結合部（EGJ）。EGJ區(qū)域共識認為是食管與胃結合處的虛擬解剖交界線，雖然解剖交界線與鱗柱狀上皮融合處組織學研究認為可不重合，但是外科應用解剖交界線定義EGJ區(qū)域更合理。目前AEG的分型主要是日本分型（Nishi分型）和Siewert分型。日本學者MitsumasaNishi于1973根據(jù)腫瘤中心與EGJ的關系分為E、EG、E=G、GE和G 5種類型，該分型因未區(qū)分腺癌與鱗癌，界定腫瘤范圍僅為EGJ上下2 cm以內而未被廣泛應用。德國學者Joerg Ruediger Siewert于1987年提出Siewert分型，主要內容為：Ⅰ型，腫瘤中心位于EGJ以上1～5 cm并向下生長累及EGJ；Ⅱ型，腫瘤中心位于EGJ以上1 cm至EGJ以下2 cm并累計EGJ；Ⅲ型，腫瘤中心位于EGJ以下2～5 cm向上生長累計EGJ。此分型被學者廣泛接受并在國際上廣泛采用。對于不同分型的AEG的臨床分期標準一直存在爭議。第7版AJCC分期中規(guī)定，腫瘤中心位于EGJ以下5 cm近側并侵犯食管，采用食管癌分期，但因部分學者及研究并不支持SiewertⅡ型和SiewertⅢ型的AEG均采用食管癌分期所以存在較大爭議。第8版AJCC在食管癌及胃癌章節(jié)明確了“2 cm原則”，即腫瘤中心位于EGJ以下2 cm（含2 cm）近側并侵犯EGJ，按照食管癌分期；若腫瘤中心位于EGJ以下2cm以遠并侵犯EGJ，按照胃癌分期。雖然該定義已在世界范圍執(zhí)行，但仍缺乏高級別證據(jù)支持其合理性。

2 AEG新輔助治療的研究進展

對于AEG的新輔助治療的研究，大部分參考數(shù)據(jù)來源于食管腺癌、近端胃腺癌的研究，然而食管腺癌及非賁門胃腺癌與AEG有不同的流行性病學特征和生物學特性，將食管腺癌及近端胃腺癌的治療方案應用于AEG能否使患者獲得更高的治療收益仍存在爭議。過去20年，國外的幾項大型的高質量臨床試驗為AEG的新輔助治療提供參考，而對于新輔助治療的研究最先是對于圍手術期化療的臨床試驗研究。

2.1 新輔助化療英國MAGIC試驗是規(guī)模最大且最具影響力的實驗，納入503例潛在可切除性胃腺癌（74%）、遠端食管腺癌（11%）和EGJ腺癌（15%）患者，隨機分為單純手術組與手術+圍術期化療組，化療方案為術前和術后各用3個周期的ECF（表柔比星+順鉑+氟尿嘧啶）方案。結果顯示，化療組根治性手術的治愈率更高（79%vs.70%），其中T1、T2期腫瘤的患者比例顯著更高（52%vs.37%），N0、N1期腫瘤患者比例也顯著更高（84%vs.71%）?；熆傮w耐受性良好；排除中性粒細胞減少的患者（23%）后，有嚴重（3或4級）毒性反應的患者低于12%。然而，僅104例患者（42%）能完成治療方案，包括手術和全部3個周期的術后化療。這些數(shù)據(jù)強調圍術期化療的主要問題，即患者難以完成全部周期的術后化療。盡管如此，中位隨訪4年發(fā)現(xiàn)，化療組的總生存率顯著更高（死亡HR 0.75，95%CI 0.60～0.93），無進展生存率也顯著更高（進展HR 0.66）[3]。英國醫(yī)學研究理事會（Medical Research Council，MRC）OEO2實驗比較手術聯(lián)合和不聯(lián)合術前順鉑+氟尿嘧啶化療，結果表明，聯(lián)合術前化療有生存獲益[4-5]，而美國協(xié)作組實驗0113采用相同的基本設計，結果未能證實生存獲益[6]。法國FNLCC/FFCD實驗，多中心實驗共納入224例潛在可切除的Ⅱ期或更晚期胃腺癌（n=55）、AEG（n=144）和遠端食管腺癌患者（n=25），隨機分為單純手術組與2～3個周期術前化療CF方案（氟尿嘧啶+順鉑）+手術組。對于耐受術前新輔助治療方案且無疾病進展證據(jù)的患者（約占50%），研究給予3～4個周期的術后化療。結果顯示，化療組R0切除率顯著更高（84%vs.73%），并且趨向于pT3/4病變更少（58%vs.68%），淋巴結陽性腫瘤也更少（67%vs.80%），但這種趨勢不顯著。中位隨訪5.7年發(fā)現(xiàn)，圍手術期化療組疾病復發(fā)風險顯著降低35%，生存率也顯著更高（死亡HR 0.69，95%CI 0.50～0.95），相當于5年生存率更高（38%vs.24%）[7]。

上述FFCD實驗、MRC OEO2實驗采用的CF方案和MAGIC實驗采用的ECF方案最終患者完成數(shù)目都小于50%。MRC設計的一項隨機實驗，在897例cT3N0或cT3N1期食管下段和AEG患者中比較術前4個周期ECX方案（表柔比星+順鉑+卡培他濱）與術前2個周期CF方案，此后兩組患者均接受食管切除術和淋巴結清掃。CF方案組嚴重不良事件發(fā)生率顯著更低（16%vs.24%，P=0.003），但兩組手術并發(fā)癥發(fā)生率相近。雖然ECX方案組R0切除率更高（70%vs.62%）且切除標本的病理完全緩解率更高（11%vs.3%），但這并不意味著無病生存期顯著更長（14.4個月vs.11.6個月，HR 0.86，95%CI 0.74～1.0）和OS更高（死亡HR 0.90，95%CI 0.77～1.05）[8]。這些研究曾在當時引發(fā)爭議，術前化療方案中加入表柔比星是否使患者獲益，給予更多的化療周期能否改善患者結局。目前尚無直接對比6周期ECF方案與CF方案的臨床研究，而對于基于多西他賽的三聯(lián)治療也曾是后來的研究熱點。Ⅱ、Ⅲ期FLOT4-AIO實驗納入可切除的胃腺癌和AEG患者，比較術前和術后各4個周期基于多西他賽的FLOT三聯(lián)方案與基于表柔比星的三聯(lián)方案；其中FLOT方案包多西他賽+奧沙利鉑+亞葉酸+氟尿嘧啶?；诒砣岜刃堑娜?lián)方案組術前和術后各予3個周期ECF方案（表柔比星+順鉑+氟尿嘧啶），或在第1～21天每天口服卡培他濱（即ECX方案）。有兩項關于該實驗的報告：一項報告納入300例參與該實驗開放性Ⅱ期階段的胃腺癌或AEG患者，發(fā)現(xiàn)FLOT方案組病理完全緩解率更高（16%vs.8%），毒性反應也普遍更少[9]。相比于表柔比星三聯(lián)方案組，F(xiàn)LOT方案組更少發(fā)生3級或4級惡心（9%vs.17%）、乏力（9%vs.14%）和嘔吐（3%vs.10%），但3～4級中性粒細胞減少的發(fā)生率更高（52%vs.38%）。該實驗的Ⅲ期階段納入716例可切除的胃癌（44%）或食管胃結合部癌（56%）患者，隨機分入Ⅱ期階段使用的基于多西他賽或基于表柔比星的三聯(lián)方案組。2017年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會上發(fā)表的一篇初步報告顯示，ECF、ECX方案組分別有91%和37%的患者，F(xiàn)LOT組分別有90%和50%的患者按計劃完成了術前和術后治療周期[10]。主要終點為OS。中位隨訪43個月發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)LOT組中位OS顯著更長（50個月vs.35個月），3年OS顯著更高（57%vs.48%）。圍術期并發(fā)癥發(fā)生率相近（ECF、ECX組為51%，F(xiàn)LOT組為50%）。ECF、ECX組明顯更易發(fā)生3～4級惡心（16%vs.7%）、嘔吐（8%vs.2%）、腹瀉（10%vs.4%）和血栓栓塞事件（6%vs.3%），而FLOT組顯著更易發(fā)生3～4級中性粒細胞減少（51%vs.39%）、感染（18%vs.9%）和感覺性神經病（7%vs.2%）。

所以基于多西他賽的FLOT方案在延長患者生存期方面優(yōu)勢顯著，對于身體素質較高的年輕患者可能首選FLOT方案的圍手術期化療能收獲更長的生存期與更高的生活質量。

2.2 新輔助放化療一些大型的隨機實驗探討新輔助放化療，以期提高局部控制率（病理完全緩解率）和全身控制率。荷蘭CROSS實驗，共納入363例潛在可切除的食管癌或AEG患者（其中86例SCC、273例腺癌及4例其他組織學類型；大多為遠端食管癌，其他為食管胃結合部癌），隨機分為術前放化療組與單純手術組。術前放化療方案包括TP（紫杉醇+卡鉑）單周方案+同步放療。術前放化療組耐受良好；僅有≥3級毒性反應為白細胞減少（7%）。放化療組R0切除率更高（92%vs.65%），病理完全緩解率為29%。中位隨訪32個月發(fā)現(xiàn)，術前放化療組OS顯著更高（死亡HR 0.657，95%CI 0.495～0.871，3年生存率：58%vs.44%）。更長期隨訪發(fā)現(xiàn)（中位數(shù)84個月）仍有生存獲益（5年生存率：47%vs.33%，死亡HR 0.67，95%CI 0.51～0.87）[11]。德國POET實驗將食管下段、AEG（EUS分期T3-4NXM0）患者經隨機分至兩組：一組使用15周的新輔助化療（順鉑+亞葉酸+氟尿嘧啶），隨后實施手術；另一組使用12周的誘導化療（順鉑+亞葉酸+氟尿嘧啶方案同前+3周同步放化療），隨后實施手術。同步放化療方案包括：放療累計劑量30 Gy，3周完成；同步給予（順鉑+依托泊苷）。雖然因為完成例數(shù)較少提前結束，但結果表明，新輔助放化療與單純誘導化療相比，前者有輕微的臨床相關益處，但差異無統(tǒng)計學意義[12]。GALGB 9781實驗將食管癌患者（77%為腺癌）隨機分至單純手術組或手術聯(lián)合術前放化療組。放化療方案包括：順鉑+氟尿嘧啶+同步放療[13]。該實驗因招募情況不理想而提前終止，僅入組56例患者（42例腺癌）；未報道EGJ原發(fā)瘤患者數(shù)量。結果顯示，放化療組能夠評估的25例患者中有10例（40%）獲得病理完全緩解，并且相比單純手術組，圍術期并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率均未增加。放化療組5年生存率更高（39%vs.16%），OS HR 1.46～5.69，95%CI。較早期愛爾蘭實驗針對58例食管癌患者（大多為食管下1/3和賁門腫瘤），隨機分至單純手術組或新輔助放化療組（2個療程的術前順鉑+氟尿嘧啶化療+同步放療）[14]。新輔助放化療組的生存優(yōu)勢在3年時達到統(tǒng)計學意義（32%vs.6%）。

最新且最大型的一篇Meta分析納入12項隨機實驗，比較新輔助放化療（同步或序貫）與單純手術治療食管癌或食管胃結合部癌，包括FFCD 9901實驗、CALGB 9781實驗和CROSS實驗[15]。結果顯示，新輔助放化療2年時絕對生存獲益為8.7%，雖然術后死亡率（院內或術后30 d死亡）較高，但新輔助放化療相對單純手術治療存在優(yōu)勢。目前尚未確定同步放化療期間用藥的最佳類型、劑量、組合和方案。但通常采用雙聯(lián)化療，而非單藥化療。同步化療方案包括2個療程的順鉑+氟尿嘧啶（GALGB 9781實驗方案）與每周低劑量TP方案（卡鉑+紫杉醇，荷蘭CROSS實驗）。臨床工作中更多的選擇TP方案，因為患者耐受性更好，同時，用藥更方便。一篇網狀Meta分析納入10項臨床實驗，其中包括CROSS實驗、愛爾蘭實驗和CALGB實驗，這些實驗比較單純手術（對照組）與使用紫杉醇+鉑類或鉑類+氟尿嘧啶雙聯(lián)方案的新輔助放化療[16]。貝葉斯網狀Meta分析開展間接比較發(fā)現(xiàn)，紫杉烷+鉑類新輔助放化療帶來的OS顯著優(yōu)于鉑類+氟尿嘧啶方案，但這種優(yōu)勢僅見于SCC患者（HR 0.61，95%CI 0.41～0.91），新輔助放化療TP方案治療食管癌或食管胃結合部癌中的鱗狀細胞癌療效優(yōu)于鉑類+氟尿嘧啶類。

2.3 新輔助化療與新輔助放化療3項實驗直接比較了新輔助化療與放化療，均得出類似結論：放化療患者組織學緩解率和切緣陰性率更高，但并未有實驗證明生存率提高。德國POET多中心實驗是第一項專門針對EGJ腺癌患者的隨機實驗[12]，也是唯一直接比較新輔助放化療與單純新輔助化療的Ⅲ期臨床實驗。術前放化療組的術后死亡率趨于更高（10.2%vs.3.8%；P=0.26）。放化療組和化療組的R0切除率相近（72%vs.70%），但放化療組的病理完全緩解率更高（16%vs.2%）、淋巴結陰性率也更高（64%vs.38%）。中位隨訪46個月發(fā)現(xiàn)，放化療組3年生存率趨于升高（47%vs.28%；P=0.07）。隨訪時間更長的報告顯示，放化療組5年生存率更高，但差異無統(tǒng)計學意義（40%vs.24%，HR 0.65，95%CI 0.42～1.01）。瑞典多中心Ⅲ期實驗將181例食管癌或EGJ癌患者（84%為遠端食管、食管胃結合部癌，73%為腺癌）隨機分至兩組：新輔助化療組（順鉑+氟尿嘧啶）另一組新輔助放化療組[17]。放化療組具有顯著更高的病理完全緩解率（28%vs.9%）和R0切除率（87%vs.74%），以及更低的淋巴結陽性率（35%vs.62%）。這些差異并不意味著顯著更高的3年OS（47%vs.49%）和PFS（兩組均為44%）。另一項評估了術前化療和放化療相對益處的實驗是一項澳大利亞Ⅱ期隨機實驗，納入75例食管或EGJ腺癌患者[18]。雖然接受放化療的患者組織病理學緩解率和切緣陰性率更高，但中位OS并未顯著延長（32個月vs.29個月）。

一篇針對這3項實驗的Meta分析結果表明，新輔助放化療相對于單純新輔助化療并無生存優(yōu)勢，且病理完全緩解率和R0切除率均未提高[19]。新輔助放化療對提高患者局部腫瘤控制率及手術R0切除率具有積極意義，但尚無大型研究表示新輔助放化療相比新輔助化療能使患者獲得更長的生存期，需進一步探索。

3 AEG新輔助治療的展望

AEG的發(fā)病率逐年增高，給包括我國在內的亞洲國家?guī)聿恍〉奶魬?zhàn)，隨著最新版美國癌癥聯(lián)合會/國際抗癌聯(lián)盟（AJCC/UICC）TNM分期（2017年第8版）的“2 cm原則”對腫瘤臨床分期進行統(tǒng)一，離AEG的標準化診療更近一步。包括AEG在內的食管癌、食管胃結合部癌的新輔助治療是世界范圍內的研究熱點，對于cT3或更高分期或淋巴結陽性的AEG患者，推薦行綜合治療方案，對于潛在可切除的體質良好的AEG患者，建議行術前放化療，而非圍手術期化療。當然對于不能耐受三聯(lián)治療的患者可以選擇MAGIC實驗所用的ECF方案（表柔比星+順鉑+氟尿嘧啶）、英國醫(yī)學研究理事會（MRC）OEO5實驗所用的ECX方案（表柔比星+順鉑+卡培他濱）、法國FNLCC/FFCD實驗和英國MRC實驗所用的順鉑+輸注氟尿嘧啶，對于年輕且平素體健的患者可使用含多西他賽的三聯(lián)方案，例如FLOT4-AIO實驗所用的FLOT方案。如選擇ECX或ECF方案，術前化療應限制在4個周期而非6個周期。目前，尚不明確同步放化療期間所用藥物的類型、劑量、組合和最佳方案，但建議給予雙聯(lián)化療而非單藥化療（證據(jù)等級2C）。對于新輔助化療方案的研究比較匱乏，我國仍缺乏對于AEG綜合治療的大型研究，相信未來會涌現(xiàn)更多有關AEG新輔助治療的科研成果。