公民逝世后器官捐獻(xiàn)感染性供者的移植應(yīng)用

王長(zhǎng)希 鄧榮海

·專(zhuān)家論壇·

公民逝世后器官捐獻(xiàn)感染性供者的移植應(yīng)用

王長(zhǎng)希1, 2鄧榮海1

王長(zhǎng)希，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師?，F(xiàn)任中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院器官移植科主任。學(xué)術(shù)兼職包括：中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)器官移植醫(yī)師分會(huì)腎移植專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員，中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)移植醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常委，中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科學(xué)分會(huì)腎移植學(xué)組委員，廣東省器官移植學(xué)會(huì)常委，國(guó)際移植學(xué)會(huì)委員等?！禝nternational Journal of Clinical Practice (China)》、《中華醫(yī)學(xué)雜志(英文版)》、《中華器官移植雜志》、《中華移植雜志(電子版)》、《國(guó)際移植與血液凈化雜志》、《器官移植》、《世界臨床藥物》等期刊編委。從事腎移植臨床20余年，參與完成腎移植2 000余例，其中主刀800余例。發(fā)表中英文論著逾200篇，其中SCI論文30余篇，主編或參編《臨床腎移植學(xué)》等論著6部，獲國(guó)家發(fā)明專(zhuān)利1項(xiàng)。主持國(guó)家、省部級(jí)基金項(xiàng)目10余項(xiàng)，研究經(jīng)費(fèi)近1 000萬(wàn)元，榮獲2013年全國(guó)泌尿外科年會(huì)“扁鵲獎(jiǎng)”。

實(shí)體器官移植后感染是影響移植器官及受者存活的重要因素。我國(guó)自開(kāi)展公民逝世后器官捐獻(xiàn)移植以來(lái)，供者來(lái)源性感染(DTI)案例不斷增加。DTI包括各種細(xì)菌、真菌、病毒等。臨床上需要根據(jù)具體的病原體及受者的情況綜合判斷感染性供者器官是否使用。受者術(shù)后是否會(huì)發(fā)生DTI受供者感染的病原體種類(lèi)、受者情況、術(shù)中情況及免疫抑制劑的應(yīng)用方案等多種因素的影響。我國(guó)應(yīng)建立完善供者來(lái)源性疾病的監(jiān)控/報(bào)告系統(tǒng)，更好地通過(guò)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)指導(dǎo)臨床。

器官捐獻(xiàn)； 器官移植； 供者來(lái)源性感染

實(shí)體器官移植后感染是導(dǎo)致受者死亡的重要原因[1]，也是術(shù)后1年內(nèi)受者死亡的首位因素，占30.9%[2]。許多感染性疾病可通過(guò)供者傳播給移植受者，稱(chēng)之為供者來(lái)源性感染(donor-transmitted infections，DTI)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，所有實(shí)體器官移植DTI發(fā)生率約為0.2%～1.7%[3-4]。為更好地監(jiān)控DTI，美國(guó)于2005年成立了疾病傳播咨詢委員會(huì)(Disease Transmission Advisory Committee，DTAC)，收集美國(guó)各移植中心及人體器官獲取組織(Organ Procurement Organization，OPO)報(bào)告的DTI，形成DTI數(shù)據(jù)庫(kù)，目的在于幫助美國(guó)器官獲取和登記網(wǎng)絡(luò)/器官資源共享網(wǎng)絡(luò)(OPTN/UNOS)識(shí)別、確認(rèn)潛在的DTI供者[5-7]。

我國(guó)自開(kāi)展公民逝世后器官捐獻(xiàn)移植以來(lái)，DTI案例不斷增加，已成為當(dāng)前討論熱點(diǎn)之一。對(duì)待DTI需嚴(yán)肅謹(jǐn)慎，否則可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果，如2011年中國(guó)臺(tái)灣艾滋病供者器官移植事件將DTI推上了社會(huì)輿論的風(fēng)口浪尖。因此，在器官獲取前甄別可能導(dǎo)致DTI的潛在供者十分重要[8]。潛在供者發(fā)生感染時(shí)，器官移植相關(guān)從業(yè)人員常面臨兩難選擇：一方面，供者器官來(lái)之不易，應(yīng)最大限度減少潛在供者器官的浪費(fèi)；另一方面，使用感染性供者器官需最大程度保證移植受者獲益。當(dāng)不能確定合并感染的潛在供者是否一定導(dǎo)致DTI時(shí)，這種處境更加突出。本文就感染性潛在供者的移植應(yīng)用評(píng)估以及移植后受者管理等方面提出一些建議，以供參考。

1 DTI類(lèi)型

細(xì)菌、分枝桿菌、病毒、真菌和寄生蟲(chóng)等多種病原體均被證實(shí)可以通過(guò)實(shí)體器官移植由供者傳播給受者[9-10]，其中以病毒、細(xì)菌最為常見(jiàn)。盡管真菌感染發(fā)生率不高，但是后果最為嚴(yán)重。根據(jù)供者感染存在的形式，可以分為：(1)供者的活動(dòng)性感染或潛伏感染，在捐獻(xiàn)時(shí)即存在的感染，包括供者捐獻(xiàn)前血培養(yǎng)、引流液培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、導(dǎo)管培養(yǎng)、尿培養(yǎng)等陽(yáng)性，或者潛伏感染處于窗口期，常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查為陰性者；(2)供者體內(nèi)的病原體定植，如病原體在呼吸道、血管或其他器官的定植，其中最常見(jiàn)的為ICU中定植的鮑曼不動(dòng)桿菌等。

2 感染性供者器官的評(píng)估應(yīng)用

2.1 病毒感染

能夠通過(guò)供者器官捐獻(xiàn)移植傳播的病毒感染包括HBV、HCV、HIV、皰疹病毒、腺病毒、流感病毒、淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒(lymphaticchoriomeningitis virus，LCMV)、人類(lèi)副流感病毒-3、細(xì)小病毒B19、狂犬病病毒、西尼羅河病毒(West Nile virus，WNV)等[11-15]。如遇以上病毒陽(yáng)性的供者器官，需謹(jǐn)慎考慮。由于時(shí)間和各種條件的限制，通常無(wú)法對(duì)供者進(jìn)行全面、徹底的病毒感染篩查。在這種情況下，在感染HIV、HCV等病原體后至產(chǎn)生抗體之前，如果按常規(guī)的檢查抗體的方法是無(wú)法檢測(cè)出陽(yáng)性結(jié)果[16]，因而會(huì)在此窗口期因假陰性而導(dǎo)致疾病的傳播。

2.1.1 HCV陽(yáng)性供者

如果受者HCV陽(yáng)性，則可以進(jìn)行捐獻(xiàn)移植，但是應(yīng)該注意檢測(cè)基因型。HCV主要分為6個(gè)基因型(用數(shù)字1～6表示)和50個(gè)亞型(用英文字母表示)，我國(guó)常見(jiàn)的為1b和2a型，其中以1b為主，6型主要見(jiàn)于中國(guó)香港和澳門(mén)。不同的HCV基因型治療方案不同，因此需要注意供、受者間的基因型是否相同，從而決定是否進(jìn)行捐獻(xiàn)移植或者決定治療方案。如果受者HCV陰性，除非在急診且受者知情同意的情況下，否則不可進(jìn)行捐獻(xiàn)移植。

2.1.2 HBsAg陽(yáng)性供者

(1)受者HBsAg陽(yáng)性，可以移植；(2)受者HBsAg陰性，但抗HBs抗體滴度高，也可以移植；(3)受者HBsAg陰性，抗HBs抗體滴度中等，可以移植，但是感染的風(fēng)險(xiǎn)很高；(4)受者HBsAg陰性，抗HBs抗體也是陰性，只有在挽救生命的情況下才可以進(jìn)行移植。

2.1.3 抗HBc陽(yáng)性供者

(1)受者HBsAg陽(yáng)性，可以移植；(2)受者HBsAg陰性，但抗HBs抗體滴度≥10 mIU/mL，也可以移植；(3)受者HBsAg陰性，抗HBs也是陰性，只有在挽救生命的情況下才可以進(jìn)行移植。

2.1.4 其他較為常見(jiàn)的病毒

供、受者其他常見(jiàn)病毒篩查結(jié)果的處理原則見(jiàn)表1。

2.2 細(xì)菌感染

可通過(guò)感染性供者傳播至受者的細(xì)菌包括腸球菌、假單胞菌、金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、鏈球菌、大腸埃希菌、革蘭陽(yáng)性菌、克雷伯桿菌、軍團(tuán)菌、李斯特菌、不動(dòng)桿菌、布魯菌、諾卡菌、落基山斑疹熱、粘質(zhì)沙雷氏菌、韋容球菌屬等。全身性多重耐藥菌感染、全身性細(xì)菌感染、沙門(mén)菌和綠色鏈球菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌或者耐青霉

表1 供/受者病毒篩查結(jié)果的處理原則

注: EBV. EB病毒； PTLD. 移植后淋巴組織增生性疾??； NAT. 核酸檢測(cè)； LCMV. 淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒； WNV. 西尼羅河病毒

素的鏈球菌等感染的供者器官不考慮應(yīng)用。部分細(xì)菌性腦膜炎(如流腦)、輕度的菌血癥(如腸桿菌屬菌血癥)等感染的供者器官可考慮應(yīng)用。

理論上，如果供者存在不知道具體病原體的全身敗血癥，一般不建議作為捐獻(xiàn)供者，這種情況約為5%[17-18]。一旦確認(rèn)供者感染，應(yīng)給予受者廣譜抗生素治療，并且在確認(rèn)供者感染的特異性病原體后，給予對(duì)應(yīng)的處理。存在菌血癥的供者器官進(jìn)行移植后，受者的結(jié)局取決于供者感染的細(xì)菌類(lèi)型和治療方案、受者確定感染的時(shí)間和治療情況等[19-20]。如果供者經(jīng)抗生素治療≥24 h，并且受者也可以在移植后及時(shí)應(yīng)用敏感抗生素治療，那么此類(lèi)供者也可以應(yīng)用。而此時(shí)受者應(yīng)治療至少7 d，并且根據(jù)病原體種類(lèi)及感染部位等具體情況適當(dāng)延長(zhǎng)療程(如侵犯血管吻合口或者血管內(nèi)皮等細(xì)菌感染)。如果供者患有心內(nèi)膜炎，那么受者需接受敏感抗生素治療至少2周；如果是金黃色葡萄球菌感染性心內(nèi)膜炎，一般不應(yīng)用其供器官，但是若各種原因選擇應(yīng)用后，則受者需治療至少6周[18, 21-23]。

供者細(xì)菌感染處理的核心原則是全面篩查確保移植器官未受累及，見(jiàn)表2。

表2 供者細(xì)菌感染處理的核心原則

2.3 真菌感染

真菌感染通常發(fā)生于重癥潛在捐獻(xiàn)者，包括曲霉菌屬、念珠菌屬、球孢子菌屬、新型隱球菌、毛霉菌屬、組織胞漿菌屬、帚霉菌屬、結(jié)合菌門(mén)等。一旦發(fā)生DTI，則可以引起嚴(yán)重的臨床后果[24]。處理供者真菌感染的核心原則是活動(dòng)性全身真菌感染是移植禁忌證。

(1)地方流行性真菌病由于診斷困難、表現(xiàn)隱匿，目前尚無(wú)針對(duì)這方面的供者篩查指南。

(2)毛霉菌、曲霉菌、念珠菌可通過(guò)供腎傳染受者，特別是在血管吻合口處形成動(dòng)脈瘤，嚴(yán)重者發(fā)生動(dòng)脈瘤破裂大出血可導(dǎo)致生命危險(xiǎn)，因此建議禁止使用感染以上真菌的供器官。

(3)隱球菌感染。實(shí)體器官移植受者隱球菌感染的發(fā)生率約為5%[25]。如果供者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如腦膜炎相關(guān)癥狀或者出現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)并存在隱球菌感染的高危因素(如血液系統(tǒng)腫瘤、激素治療或細(xì)胞免疫功能障礙等)，應(yīng)考慮隱球菌感染的可能[26]?？偟膩?lái)說(shuō)，新型隱球菌感染供者如果沒(méi)有經(jīng)過(guò)治療，其傳染給受者的機(jī)會(huì)較高，因此建議禁用捐獻(xiàn)器官。經(jīng)過(guò)治療的供者，只有證實(shí)隱球菌感染已經(jīng)被根治才可行器官捐獻(xiàn)。捐獻(xiàn)后才發(fā)現(xiàn)供者有隱球菌感染，則應(yīng)報(bào)告并給予受者預(yù)防治療[27]。

(4)為防止真菌DTI的發(fā)生，受者可以預(yù)防性應(yīng)用氟康唑或者伊曲康唑[28]。

2.4 分枝桿菌感染

包括結(jié)核分枝桿菌和非結(jié)核分枝桿菌。移植術(shù)后感染結(jié)核的受者，其死亡率可達(dá)20%～30%[29-30]。因此，結(jié)核感染性供者器官應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用。處理的核心原則為活動(dòng)性結(jié)核感染是移植禁忌證。

(1)對(duì)懷疑有結(jié)核感染的供者，應(yīng)行結(jié)核菌素試驗(yàn)、干擾素釋放試驗(yàn)、X線等檢查，同時(shí)追問(wèn)病史，并做尿液抗酸染色、腹部CT、支氣管鏡檢查等，以明確供者是否感染結(jié)核。

(2)對(duì)尸體供者，如懷疑有結(jié)核感染，應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待，確定移植器官無(wú)受累的情況，可考慮應(yīng)用。

2.5 寄生蟲(chóng)

美國(guó)報(bào)道供者來(lái)源的寄生蟲(chóng)感染性傳播包括美洲錐蟲(chóng)、血吸蟲(chóng)、類(lèi)圓線蟲(chóng)屬等[31-33]。其他還包括巴貝蟲(chóng)屬、阿米巴原蟲(chóng)、克氏錐蟲(chóng)等。以上寄生蟲(chóng)均可通過(guò)供者器官移植傳染，建議禁用。

2.6 其 他

格林-巴利綜合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)患者發(fā)病前有CMV、EB病毒或支原體等感染可能，需要排除。只要其腎臟沒(méi)有其他損傷，目前偏向于可以作為供者。但有報(bào)道GBS供腎移植后，受者2個(gè)月內(nèi)因GBS死亡，因此需要謹(jǐn)慎考慮[34]。

3 DTI預(yù)防措施

對(duì)DTI的監(jiān)測(cè)主要包括：(1)對(duì)器官捐獻(xiàn)者的醫(yī)療記錄和社會(huì)行為記錄進(jìn)行評(píng)估；(2)對(duì)器官捐獻(xiàn)者和器官進(jìn)行檢查；(3)通過(guò)實(shí)驗(yàn)室篩查捐獻(xiàn)器官是否存在感染。

DTI是導(dǎo)致移植受者感染的重要因素。術(shù)前對(duì)供者感染狀態(tài)的準(zhǔn)確評(píng)估可以減少受者術(shù)后感染的發(fā)生。導(dǎo)致移植受者感染的因素還包括術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后多個(gè)方面。因此，優(yōu)化免疫抑制方案、選擇合理的免疫誘導(dǎo)藥物可以減少感染的發(fā)生，實(shí)現(xiàn)療效與安全性之間的平衡。同時(shí)，針對(duì)致病菌采取適當(dāng)、積極的防治措施，盡可能地控制術(shù)后感染。

4 總 結(jié)

目前，通過(guò)檢查供者的血液或者尿液等來(lái)判斷其是否存在感染，通?？赡軙?huì)在移植手術(shù)已經(jīng)完成后才有明確結(jié)果。利用核酸擴(kuò)增檢測(cè)的新技術(shù)可以更早做出明確的診斷，可以使之前不敢應(yīng)用的供者可以進(jìn)行捐獻(xiàn)，增加供者來(lái)源。但是，如何更好地利用這個(gè)方法目前仍有爭(zhēng)議[8, 35-36]。

除感染性疾病外，供者來(lái)源的其他疾病，如腫瘤、移植器官的先天性畸形、未發(fā)現(xiàn)的移植腎結(jié)石等，也有可能通過(guò)供器官移植而轉(zhuǎn)移給受者。對(duì)這些供者來(lái)源的疾病，我們也應(yīng)該進(jìn)行監(jiān)測(cè)評(píng)估，以確保受者安全。

目前，我國(guó)的公民逝世后器官捐獻(xiàn)及移植系統(tǒng)的頂層設(shè)計(jì)相對(duì)完善，但尚無(wú)對(duì)供者來(lái)源性疾病的監(jiān)控/報(bào)告系統(tǒng)，各OPO對(duì)本單位遇到的各種不同類(lèi)型供者也無(wú)經(jīng)驗(yàn)可循。因此，建議可成立類(lèi)似美國(guó)DTAC的機(jī)構(gòu)或委員會(huì)，負(fù)責(zé)全國(guó)供者來(lái)源性疾病的登記報(bào)告等，可望成為我國(guó)供者來(lái)源性疾病統(tǒng)一的數(shù)據(jù)庫(kù)，更好地通過(guò)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)指導(dǎo)臨床。

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(本文編輯：楊揚(yáng))

王長(zhǎng)希, 鄧榮海. 公民逝世后器官捐獻(xiàn)感染性供者的移植應(yīng)用[J/CD]. 中華移植雜志:電子版, 2016, 10(1)：24-28.

Organ transplantation of infected donors derived from donation after citizen death

WangChangxi1, 2,DengRonghai1.1OrganTransplantationCenter,theFirstAffiliatedHospital,SunYat-senUniversity,Guangzhou510080,China;2KeyLaboratoryofOrganDonationandTransplantationImmunity,Guangzhou510080,China

WangChangxi,Email:wangchx@mail.sysu.edu.cn

Infection after solid organ transplantation is an important factor of the graft and patient survivals post-operation. Donor-transmitted infections (DTI) cases are increasing as organ donation after citizen death in our country is developing. DTI includes various infections from bacterials, fungus, viruses and so on. Whether the organs should be used depends on the nature of the pathogens and the conditions of the recipients. Donor infected pathogens, conditions of the recipients and regimen of the immunosuppressant are the influencing factors for DTI post-transplant. A donor transmitted disease monitoring and reporting system should be established for better evidence-based medical guide for the clinical.

Organ donation; Organ transplantation; Donor-transmitted infections

10.3877/cma.j.issn.1674-3903.2016.01.004

廣東省實(shí)驗(yàn)室體系建設(shè)專(zhuān)項(xiàng)資金項(xiàng)目(2013A061401007)；廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目(2013B022000055)

510080 廣州，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院器官移植中心1；510080 廣州，廣東省器官捐獻(xiàn)與移植免疫重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室2

王長(zhǎng)希, Email: wangchx@mail.sysu.edu.cn

2015-10-27)