腸道菌群與衰老的研究進(jìn)展

竺越麗，張勤，楊云梅

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，杭州 310003

衰老是人類生命過程中無法避免的自然規(guī)律，與基因、環(huán)境等因素相關(guān)，表現(xiàn)為機(jī)體各組織器官功能衰退。腸道菌群在機(jī)體的新陳代謝中發(fā)揮重要作用，因此改善菌群結(jié)構(gòu)有助于延緩衰老、抗腫瘤、抵御炎癥、預(yù)防自身免疫性疾病等。隨著衰老地漸進(jìn)，機(jī)體內(nèi)腸道菌群的種類與數(shù)量均發(fā)生改變，同時(shí)也影響著機(jī)體正常的生理功能。隨著高通量測(cè)序等技術(shù)的發(fā)展，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群與阿爾茨海默病、帕金森病、2型糖尿病等一系列年齡相關(guān)性疾病存在聯(lián)系[1-2]。本文主要圍繞腸道菌群的結(jié)構(gòu)和功能、腸道菌群與衰老相關(guān)疾病以及衰弱之間的關(guān)系展開綜述。

1 人體腸道菌群的結(jié)構(gòu)和功能

人體的腸道菌群非常復(fù)雜并且多樣，它們通過與人體的消化系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等相互作用在維持機(jī)體健康方面起到重要作用。據(jù)估計(jì)，人體腸道內(nèi)細(xì)菌總數(shù)量可以達(dá)到1013～1014個(gè),種類可以達(dá)到500～1 000種[3]。其中擬桿菌門和厚壁菌門在腸道菌群中的比例最高,占細(xì)菌總數(shù)量的90%以上[4]。這些腸道菌群的組成與機(jī)體的飲食習(xí)慣和環(huán)境因素等均有密切關(guān)系,并且在機(jī)體內(nèi)部保持相對(duì)平衡狀態(tài)，共同參與維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)。

隨著對(duì)腸道菌群的深入研究，其作用受到研究者的重視，并被看作是人體內(nèi)參與多種功能的重要“器官”。研究表明，腸道菌群可以影響人體糖脂代謝，幫助人體儲(chǔ)存能量并保持能量平衡；腸道菌群通過調(diào)節(jié)宿主的免疫功能等機(jī)制保護(hù)人體免受外源性病原體入侵及定植；腸道菌群發(fā)揮對(duì)腸壁的營(yíng)養(yǎng)作用并且調(diào)節(jié)結(jié)腸上皮細(xì)胞的增殖分化；腸道菌群通過“微生物群-腸-腦軸”與大腦進(jìn)行雙向信息交流并影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能等[5]。

在成年時(shí)期，機(jī)體的腸道菌群結(jié)構(gòu)保持相對(duì)穩(wěn)定；而在年齡增長(zhǎng)的過程中，機(jī)體的腸道菌群由于受到各種內(nèi)在因素以及外在因素的影響而發(fā)生種類與數(shù)量的變化。內(nèi)在因素包括機(jī)體由于衰老或自身疾病導(dǎo)致的胃腸道結(jié)構(gòu)和功能改變等；外在因素包括飲食習(xí)慣、藥物使用、生活環(huán)境等。其中，抗菌藥物的使用可以使機(jī)體的腸道菌群產(chǎn)生明顯的改變。因此，在各種因素的共同作用之下，腸道菌群的改變并不是單一的，在不同研究中發(fā)現(xiàn)的老年人腸道菌群變化情況不盡相同。

一般來說，與年輕人相比，老年人群腸道中腸桿菌、腸球菌的數(shù)量顯著增加，而雙歧桿菌的數(shù)量減少，厚壁菌門/擬桿菌的比值也明顯下降[6]?？傊?，老年人腸道菌群的多樣性和穩(wěn)定性均有下降，其結(jié)構(gòu)的改變可能打破原有的菌群平衡，從而導(dǎo)致各類疾病的發(fā)生發(fā)展。

2 人體腸道菌群與衰老相關(guān)疾病

2.1 腸道菌群與神經(jīng)退行性疾病 阿爾茨海默病(AD)是最常見且與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，臨床上主要表現(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)知功能下降和行為損害，是目前最常見的癡呆原因。β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積形成老年斑和Tau蛋白過度磷酸化導(dǎo)致神經(jīng)纖維纏結(jié)是AD的兩大主要病理特征。但是，AD發(fā)生發(fā)展的具體機(jī)制至今尚不明確，仍然處于探索階段。有研究者將APP轉(zhuǎn)基因小鼠的糞便樣本進(jìn)行16S rRNA測(cè)序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與野生型小鼠相比，腸道菌群發(fā)生顯著的改變[7]。目前也有研究發(fā)現(xiàn)AD患者的腸道菌群與健康對(duì)照組比較，其組成結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化。2017年的一項(xiàng)研究通過分析AD患者與非癡呆對(duì)照組的糞便樣本，發(fā)現(xiàn)AD患者腸道菌群的微生物多樣性下降，組成結(jié)構(gòu)也發(fā)生變化，包括厚壁菌門的數(shù)量下降、擬桿菌門的數(shù)量增加和雙歧桿菌屬的數(shù)量下降等；同時(shí)，AD患者腸道菌群的相對(duì)豐度與腦脊液中的AD生物標(biāo)志物存在相關(guān)性，如Aβ 42/Aβ 40等[8]。

近年來，越來越多的研究者開始關(guān)注“微生物群-腸-腦軸”在促進(jìn)AD發(fā)病中的作用及機(jī)制，那么腸道菌群和大腦是如何交流的呢？研究發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)作為“微生物群-腸-腦軸”的重要組成部分，主要是通過調(diào)節(jié)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦-垂體軸來調(diào)節(jié)外周免疫系統(tǒng)的抗炎功能[9]。迷走神經(jīng)能夠接收來自腸道菌群的信息，將其傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)并引起相應(yīng)的反應(yīng)[9]。還有研究指出機(jī)體中的腸道菌群失調(diào)可以導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的分泌增加，而這些產(chǎn)物能夠經(jīng)過循環(huán)到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)炎性反應(yīng)，包括白細(xì)胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等[10]。同時(shí)，促炎細(xì)胞因子可以增強(qiáng)淀粉樣前體蛋白(APP)的表達(dá)，從而增加大腦海馬中Aβ的沉積，加重病情[10]。這些均提示調(diào)節(jié)AD患者的腸道菌群或?qū)⒂兄诟淖冊(cè)摷膊∵M(jìn)程。Kim等[11]通過將健康小鼠的糞便菌群移植到ADLPAPT轉(zhuǎn)基因小鼠中來探索腸道菌群與AD發(fā)病機(jī)制之間的關(guān)系，其中ADLPAPT小鼠伴有Aβ沉積、神經(jīng)纖維纏結(jié)、反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞增生以及記憶缺陷。研究[11]結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ADLPAPT小鼠與野生型小鼠的腸道菌群結(jié)構(gòu)不同；糞菌移植減少ADLPAPT轉(zhuǎn)基因小鼠腦中的Aβ沉積和神經(jīng)纖維纏結(jié)，抑制膠質(zhì)細(xì)胞增生并且改善其認(rèn)知功能；腸道菌群可以介導(dǎo)腸道和全身免疫異常，促進(jìn)AD的發(fā)生發(fā)展。因此調(diào)節(jié)腸道菌群或?qū)⒊蔀橹委烝D的新策略。

帕金森病(PD)也是一種中老年人常見的神經(jīng)退行性疾病。其主要病理特征是中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元的變性和缺失伴α-突觸核蛋白(α-syn)在神經(jīng)元的累積。一般來說，PD患者常常出現(xiàn)便秘、消化不良等胃腸道癥狀，而這些非運(yùn)動(dòng)癥狀往往早于運(yùn)動(dòng)遲緩癥狀，因此PD假說認(rèn)為其在胃腸道的發(fā)病可能早于中腦黑質(zhì)以及全身其他部位。PD與腸道菌群的關(guān)系引起研究人員的廣泛關(guān)注。

2015年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)PD患者的糞便樣本中布勞特氏菌屬、糞球菌屬和羅氏菌屬等較健康對(duì)照組明顯減少，而這些菌屬均能產(chǎn)生具有抗炎作用的丁酸；另一方面，PD患者的結(jié)腸黏膜樣本中羅爾斯頓菌屬較健康對(duì)照組明顯增加，而增加的這一菌屬被認(rèn)為具有促炎作用[12]。因此PD患者腸道菌群的變化不利于維持腸道的穩(wěn)定，容易出現(xiàn)炎癥。Unger等[13]的研究發(fā)現(xiàn)PD患者腸道糞便樣本中的短鏈脂肪酸(SCFAs)含量明顯減少。SCFAs由未經(jīng)消化的食物經(jīng)腸道細(xì)菌發(fā)酵后產(chǎn)生，主要包括乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽等。作為腸道菌群的代謝產(chǎn)物，SCFAs有助于調(diào)節(jié)腸神經(jīng)系統(tǒng)，增強(qiáng)腸道蠕動(dòng)。而腸道SCFAs的減少或許可以解釋PD患者容易出現(xiàn)便秘等胃腸道動(dòng)力障礙癥狀。

有研究證明α-syn的聚集在PD多巴胺能神經(jīng)元變性中起關(guān)鍵作用。腸道由于受到病原體感染或環(huán)境毒素影響出現(xiàn)內(nèi)部菌群失調(diào)，這將導(dǎo)致腸道屏障的通透性增加并促進(jìn)細(xì)菌內(nèi)毒素進(jìn)入體循環(huán)，并進(jìn)一步促使過量表達(dá)和錯(cuò)誤折疊的α-syn形成路易小體[14]。接著，來自腸神經(jīng)系統(tǒng)的路易小體通過迷走神經(jīng)到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)并最終累及黑質(zhì)，最后出現(xiàn)PD典型的運(yùn)動(dòng)癥狀[14-15]。由于α-syn可以通過迷走神經(jīng)在腸道與大腦之間傳播，因此改善腸道菌群的治療措施為緩解PD患者運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀提供了新的思路。

2.2 腸道菌群與2 型糖尿病 大量研究證據(jù)表明腸道菌群與老年人的代謝性疾病有關(guān)，包括糖尿病、肥胖癥等。2型糖尿病患者的腸道菌群結(jié)構(gòu)與生物多樣性發(fā)生改變。2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制包括β細(xì)胞功能障礙和胰島素抵抗等，而機(jī)體腸道菌群改變可能是糖尿病發(fā)生發(fā)展過程的重要影響因素[16]。現(xiàn)在已經(jīng)有一些研究證明腸道菌群產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物可以影響機(jī)體的葡萄糖代謝。

腸道菌群的代謝產(chǎn)物包括SCFAs、支鏈氨基酸和膽汁酸等。SCFAs是機(jī)體結(jié)腸細(xì)胞的主要能量來源，能夠抑制腸道炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激。Zhao等[17]的研究提出SCFAs的產(chǎn)生不足與2型糖尿病相關(guān)，而高膳食纖維飲食可以增加機(jī)體腸道丁酸鹽和乙酸鹽等SCFAs來改善葡萄糖耐量，降低糖化血紅蛋白，緩解糖尿病患者的病情。伴隨著衰老的過程，老年人群由于腸道菌群結(jié)構(gòu)的改變而引起腸道內(nèi)SCFAs的水平下降，從而影響機(jī)體維持血糖平衡。

支鏈氨基酸(BCAAs)屬于必需氨基酸，但是BCAAs水平升高與胰島素抵抗有關(guān)。Ruiz-Canela等[18]通過試驗(yàn)證明血漿BCAAs升高與較高的2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而地中海飲食可顯著降低血漿BCAAs水平并有助于降低2型糖尿病的發(fā)病率。

膽汁酸由肝細(xì)胞合成并經(jīng)膽道排入腸道，具有增強(qiáng)腸道屏障的作用。機(jī)體腸道菌群可以產(chǎn)生多種酶參與膽汁酸的轉(zhuǎn)化與代謝。腸道菌群失調(diào)將導(dǎo)致結(jié)合型膽汁酸轉(zhuǎn)換為游離型膽汁酸的過程受阻，使機(jī)體內(nèi)的游離膽汁酸水平下降，從而進(jìn)一步加劇腸道菌群紊亂。由于膽汁酸可以結(jié)合和激活腸道和肝臟中的法尼醇X受體(FXR)等核受體來調(diào)節(jié)能量代謝，因此通過改善腸道菌群結(jié)構(gòu)來調(diào)節(jié)膽汁酸的合成有助于控制機(jī)體血糖[19]。

3 腸道菌群與衰弱

衰弱是臨床中常見的老年綜合征之一，表現(xiàn)為機(jī)體多器官系統(tǒng)生理儲(chǔ)備功能的減退[20]。研究發(fā)現(xiàn)老年衰弱患者的腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生了一些改變。一般來說，衰弱可以引起腸道菌群多樣性下降，尤其是產(chǎn)丁酸鹽細(xì)菌明顯減少[21]。2005年，一項(xiàng)荷蘭的研究發(fā)現(xiàn)在衰弱評(píng)分高的志愿者糞便樣本中，乳酸桿菌、擬桿菌/普氏菌和柔嫩梭菌群均明顯減少，而腸桿菌反而增多[22]。其中，乳酸桿菌參與機(jī)體免疫功能，不僅可以促進(jìn)食物和礦物質(zhì)的消化吸收，還有助于抑制有害細(xì)菌生長(zhǎng)；擬桿菌是腸道的優(yōu)勢(shì)菌群，其參與機(jī)體的多糖代謝，但是有些是機(jī)會(huì)致病菌；柔嫩梭菌群通過碳水化合物發(fā)酵可以產(chǎn)生具有抗炎作用的丁酸鹽；而腸桿菌是一種潛在的致病菌，當(dāng)機(jī)體的抵抗力下降時(shí)，可能引起自身感染[22]。2016年的一項(xiàng)研究通過16S rRNA測(cè)序發(fā)現(xiàn)在衰弱患者中，腸道菌群的生物多樣性下降,且細(xì)長(zhǎng)真桿菌和遲緩埃格特菌更為多見，而柔嫩梭菌群更為少見[23]。這提示細(xì)長(zhǎng)真桿菌和遲緩埃格特菌可能是衰弱的危險(xiǎn)因素。因此，調(diào)節(jié)腸道菌群或許可以起到保護(hù)作用。最近，Ghosh等[24]的一項(xiàng)研究納入來自5個(gè)歐洲國(guó)家的612名老年人，結(jié)果發(fā)現(xiàn)為期1年的地中海飲食干預(yù)可以增加老年人腸道有益菌的種類，從而不僅有助于緩解衰弱和改善認(rèn)知功能，同時(shí)也利于降低炎性標(biāo)志物水平，包括C反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞介素17。

目前，很多研究者致力于探索腸道菌群在衰弱中的作用機(jī)制。機(jī)體在衰老的過程中伴隨著腸道通透性的增加，這導(dǎo)致血液循環(huán)中的脂多糖增加，從而進(jìn)一步引起慢性炎性反應(yīng)并且釋放促炎細(xì)胞因子。健康人群的腸道菌群可以通過產(chǎn)生SCFAs和膽汁酸來提高胰島素敏感性和預(yù)防胰島素抵抗[21]。而衰老機(jī)體中腸道菌群的改變使SCFAs產(chǎn)生減少，從而促進(jìn)胰島素抵抗；同時(shí)，SCFAs的減少導(dǎo)致肌肉內(nèi)脂肪酸沉積增加，使肌肉質(zhì)量下降，這進(jìn)一步促進(jìn)胰島素抵抗[21]。以上過程均可導(dǎo)致衰弱發(fā)展。總的來說，關(guān)于腸道菌群與衰弱關(guān)系的研究仍有限，具體機(jī)制仍待進(jìn)一步探索。

4 小結(jié)

腸道菌群是人體內(nèi)最大的微生物群，與機(jī)體的健康息息相關(guān)。隨著人口老齡化程度不斷加深，維護(hù)及促進(jìn)老年人身體健康是全社會(huì)共同面臨的問題，而腸道菌群與衰老的關(guān)系逐漸受到關(guān)注。目前研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群在衰老機(jī)體中的生物多樣性降低并且其種類及數(shù)量均發(fā)生變化，這些菌群結(jié)構(gòu)改變與神經(jīng)退行性疾病、2型糖尿病等衰老相關(guān)疾病存在密切聯(lián)系。同時(shí)通過飲食或者補(bǔ)充腸道益生菌等方法調(diào)節(jié)機(jī)體的腸道菌群有助于預(yù)防和治療衰老相關(guān)疾病?？傊?，腸道菌群與衰老之間的關(guān)系仍是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)方向，這對(duì)于人們研究衰老相關(guān)疾病有重要意義并且有助于提供新的治療方向。