非酒精性脂肪性肝病的流行病學(xué)及防治

丁雪嬌，趙雙清，李雅麗

新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院綜合內(nèi)四科/特需內(nèi)科，烏魯木齊 830054

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指在除外引起肝臟脂肪堆積的繼發(fā)性原因(酗酒、病毒性肝炎、自身免疫性肝病以及藥物等)的基礎(chǔ)上以肝臟脂肪變性為主要特征的臨床病理綜合征，在臨床上通常由肝臟影像學(xué)或活檢來做出診斷。NAFLD 的范圍從單純的肝臟脂肪變性或非酒精性脂肪肝(NAFL)到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。NASH是指在組織學(xué)上明確的肝臟脂肪變性、肝臟炎癥以及伴有或不伴有纖維化的肝細(xì)胞氣球樣變。NASH可進(jìn)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌[1]。NAFLD不僅參與心腦血管疾病及代謝性疾病等的發(fā)病，而且迅速成為終末期肝病和肝移植的主要原因，因此NAFLD已經(jīng)成為影響人類健康的重要公共衛(wèi)生問題。本文就NAFLD的流行病學(xué)、危險(xiǎn)因素及預(yù)防的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 NAFLD的流行病學(xué)

1.1 NAFLD發(fā)病率 關(guān)于NAFLD 的發(fā)病率，需要對(duì)調(diào)查人群在一定時(shí)間范圍內(nèi)進(jìn)行前瞻性研究，目前尚缺乏高質(zhì)量的研究數(shù)據(jù)。日本的一項(xiàng)研究平均隨訪了414 d，在3 147名參與者中觀察到308例非酒精性脂肪肝新發(fā)病例，顯示NAFLD的年發(fā)病率為10%[2]。2016年的一項(xiàng)薈萃分析顯示，以色列和亞洲(僅適用于中國和日本)的匯總區(qū)域發(fā)病率為每1 000人年28.01例(95%CI：19.34～40.57)和每1 000人年52.34例(95%CI：28.31～96.77)[3]。一項(xiàng)薈萃分析顯示，1999 年至2019年期間在亞洲NAFLD的匯總發(fā)病率為每1 000人年50.9 例(95%CI：44.8～57.4)[4]。一項(xiàng)來自美國的社區(qū)隊(duì)列研究報(bào)告稱，1997年NAFLD的發(fā)病率為每10萬人年62例，到2014年較前增加了5倍，為每10萬人年329例。增幅最高的年齡段為18～36歲，從每10萬人年20例到每10萬人年140例[5]。這些研究表明了NAFLD的發(fā)病率呈現(xiàn)明顯的上升趨勢，且趨于年輕化。目前關(guān)于NAFLD發(fā)病率的研究數(shù)據(jù)仍較少，其真實(shí)的發(fā)病率仍然需要進(jìn)一步的研究來確定。

1.2 NAFLD的患病率

1.2.1 中國患病率 中國一般人群中 NAFLD 的患病率從5%到24%不等，但總體來看，由于糖尿病和肥胖癥的流行，NAFLD 的患病率在中國迅速增加[6]。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示我國2000—2006年NAFLD的患病率為18.2%，2007—2009年為20.0%，2010—2013年為20.9%，呈現(xiàn)出逐漸上升的趨勢[7]。我國NAFLD患病率與年齡、性別及地區(qū)、經(jīng)濟(jì)水平有關(guān)。一項(xiàng)流行病學(xué)研究表明，中國NAFLD的成人患病率為6.3%～27.0%，城市高于農(nóng)村，男性高于女性，東部沿海高于內(nèi)陸地區(qū)[8]。吳挺豐等[9]研究發(fā)現(xiàn)，2011年吉林患病率為15.5%；2012年成都患病率為10.3%；2012年香港患病率為28.6%；2013年北京患病率為39.5%；上海的患病率從2003年的12.9%增長到2016年的43.3%。根據(jù)上述地區(qū)患病率的研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD的患病率與該地區(qū)的經(jīng)濟(jì)發(fā)展情況密切相關(guān)。

1.2.2 國外患病率 目前有研究表示全球NAFLD的總體患病率為25.2%，在5年內(nèi)增長了10%，但其中存在顯著的地域差異[3]。

在中東各地區(qū)平均患病率為32%。伊朗報(bào)道NAFLD患病率為4.1%，而以色列報(bào)告NAFLD患病率為30%，沙特阿拉伯的NAFLD患病率為16.6%[10]，最近一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查，土耳其NAFLD的總體患病率為48.3%，其中≥50歲的肥胖男性有更高的患病率[11]。

南美洲NAFLD的患病率平均為31%[12]，該數(shù)據(jù)主要來源于巴西；智利的患病率為23%；哥倫比亞的患病率為26.6%；一項(xiàng)基于南美洲多地區(qū)(秘魯、烏拉圭、阿根廷、厄瓜多爾、巴拉圭)肥胖研究估計(jì)NAFLD的患病率是從秘魯?shù)?3%至烏拉圭的24%間不等[13]。

多數(shù)亞洲地區(qū)城市化進(jìn)程不斷加快，導(dǎo)致人們的不良生活方式(久坐、缺乏運(yùn)動(dòng)、油膩飲食等)，加速了肥胖和NAFLD的發(fā)展進(jìn)程。有研究表明日本NAFLD的平均患病率為29.7%[14]。印度的NAFLD患病率為8.7%～32.6%不等。斯里蘭卡的NAFLD患病率在城市和農(nóng)村分別為32.6%、18.0%[11]。

歐洲NAFLD的患病率為24%[10]，其中，希臘的NAFLD患病率為41%[15]，西班牙男、女患病率分別為33%、20%[16]。

在大洋洲，澳大利亞NAFLD的患病率為20%～30%，新西蘭的NAFLD患病率僅為13%[11]。全球NAFLD的患病率，仍有部分地區(qū)數(shù)據(jù)少，不能體現(xiàn)其真實(shí)患病率，此后仍需要多中心的臨床研究進(jìn)行分析總結(jié)。

2 危險(xiǎn)因素

2.1 不可變的危險(xiǎn)因素

2.1.1 性別與年齡 研究[17]發(fā)現(xiàn)，NAFLD的平均發(fā)病年齡為50～55歲，在南亞地區(qū)，巴基斯坦的平均發(fā)病年齡為45歲，印度為38歲，均較西方國家年輕化。馬來西亞的一項(xiàng)研究報(bào)道稱，男性的患病率(35.3%)較女性(16.3%)更高[18]，在西方及南亞地區(qū)都表現(xiàn)為男性發(fā)病率高于女性。女性NAFLD的患病率在50歲以后逐漸接近男性甚至高于男性，這可能與絕經(jīng)后女性激素分泌減少有關(guān)[19]。

2.1.2 種族與基因 多項(xiàng)西方研究報(bào)道NAFLD的患病率存在種族差異。美國的一項(xiàng)基于多種族人群的研究中，雖然代謝綜合征(MS)的患病率一致，但非洲裔美國人的NAFLD患病率顯著低于西班牙裔美國人。另一研究發(fā)現(xiàn)，即使2個(gè)種族的糖尿病患病率同樣高，但西班牙裔美國人中的隱源性肝硬化(現(xiàn)在被認(rèn)為是由 NASH引起)的患病率最高，而非洲裔美國人的患病率最低。這些研究結(jié)論可歸因于PNPLA3基因多態(tài)性，增加了NAFLD的易感性，這在西班牙裔美國人中更多見[19]。在亞洲，馬來西亞多民族人群的幾項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，印度人(33.5%)的NAFLD患病率最高，依次是馬來人(32.5%)和華人(19.9%)[20]。隱源性肝硬化的比例在印度人和馬來人中更高，為 21%，而華人為12%[21]，這反映了在不同種族中NAFLD患病率存在差異。同時(shí)在一項(xiàng)針對(duì)198例健康對(duì)照者和114例經(jīng)活檢證實(shí)的NAFLD患者的研究中，與華人相比，馬來人和印度人的PNPLA3 基因變異比例似乎更高[20]；這表明不同種族對(duì)基因多態(tài)性的易感性可能存在差異。

2.2 可變的危險(xiǎn)因素

2.2.1 2型糖尿病 2型糖尿病是NAFLD最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。主要是胰島素抵抗刺激外周脂肪細(xì)胞分解和過量的三酰甘油在肝臟蓄積導(dǎo)致脂肪變性。在全球范圍內(nèi)的2型糖尿病患者中，55.5%可通過質(zhì)子磁共振波譜分析(MRS)診斷為NAFLD，59.7%通過超聲或肝酶診斷為NAFLD[22]。有研究[17]發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者2型糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)比健康人群高1.6倍，無論肥胖還是體重指數(shù)(BMI)正常的人，在診斷NAFLD后的3年內(nèi)患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加3～4倍。研究[22]報(bào)告，與健康對(duì)照組相比，NAFLD 患者的糖尿病患病率高出6倍。在美國，37.3%的2型糖尿病患者經(jīng)過肝活檢診斷為NASH，17.0%進(jìn)展為晚期肝纖維化。NAFLD會(huì)增加2型糖尿病與心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，且2型糖尿病易導(dǎo)致更高的肝纖維化、肝硬化、肝細(xì)胞癌及肝臟和心血管相關(guān)的死亡率[23]，從而增加肝病導(dǎo)致的疾病負(fù)擔(dān)。

2.2.2 肥胖和MS 盡管肥胖與2型糖尿病高度相關(guān)，但多變量分析顯示肥胖與NAFLD和NASH獨(dú)立相關(guān)[24]，肥胖易導(dǎo)致胰島素抵抗、脂肪代謝失衡。NAFLD還與高脂血癥(69%)、MS(42%)和高血壓(39%)有關(guān)。肥胖人群中NAFLD的全球患病估計(jì)在30%～37%。同時(shí)，在全球NAFLD患者中，肥胖人數(shù)占51%[3]，特別是腹型肥胖與NAFLD密切相關(guān)[25]。即使體質(zhì)量在正常BMI范圍內(nèi)，腰圍的增加也會(huì)使肝脂肪變性的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[26]。盡管肥胖病例與非肥胖病例的血脂異常、NASH和晚期纖維化的發(fā)生率相似，但非肥胖NAFLD病例的肝臟炎癥活動(dòng)程度和輕至中度纖維化的程度明顯較低[27]。

2.2.3 飲食 高熱量的攝入是肥胖和2型糖尿病的危險(xiǎn)因素，但有研究表示某些食物可能更易導(dǎo)致人們患NAFLD，比如果糖。果糖由于其代謝通路不同，過多攝入會(huì)增加NAFLD的患病風(fēng)險(xiǎn)[26]。美國一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，每天喝兩杯含高果糖的糖漿飲料，持續(xù)6個(gè)月就會(huì)誘發(fā)肝臟脂肪標(biāo)志物的升高，同時(shí)還有體質(zhì)量和心血管疾病標(biāo)志物不同程度的升高[28]。還有研究表示，NAFLD的患病風(fēng)險(xiǎn)可能與經(jīng)常吃快餐(P=0.049)有關(guān)[26]。

2.2.4 睡眠不足 睡眠不足或睡眠質(zhì)量差會(huì)導(dǎo)致激素代謝紊亂，例如糖皮質(zhì)激素、瘦素、生長釋放肽水平等，從而增加肥胖的風(fēng)險(xiǎn)。雖然有研究報(bào)道，睡眠不足及睡眠質(zhì)量差與NAFLD風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)[29]。但最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，睡眠時(shí)間超過8 h也會(huì)增加NAFLD發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)[30]。睡眠與NAFLD之間的關(guān)系是復(fù)雜的，主要認(rèn)為是由白細(xì)胞介素6和腫瘤壞死因子-α等炎癥因子介導(dǎo)的，導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺軸以及胰島素/胰高血糖素代謝調(diào)節(jié)紊亂[29]。

3 防治

目前NAFLD治療的目標(biāo)已經(jīng)從單純清除肝臟中的脂肪轉(zhuǎn)變?yōu)橄到y(tǒng)地治療脂肪肝的代謝危險(xiǎn)因素[31]。治療NAFLD的首要目標(biāo)是通過降低體脂質(zhì)量來改善胰島素抵抗，預(yù)防和治療2型糖尿病等代謝綜合征，從而減輕疾病負(fù)擔(dān)；次要目標(biāo)是減少肝臟脂肪堆積，防止肝臟脂肪變性發(fā)展為脂肪性肝炎，對(duì)于NASH或肝脂肪變性纖維化的患者，治療目標(biāo)還應(yīng)包括預(yù)防肝病進(jìn)展，以及治療肝硬化、肝癌和其他相關(guān)并發(fā)癥[32]。

目前還沒有確定的保肝藥物可用于NAFLD的常規(guī)治療，減少能量攝入和增加運(yùn)動(dòng)鍛煉是治療NAFLD的基石[11]，臨床醫(yī)生的首要工作是通過健康教育提高患者的認(rèn)知水平、指導(dǎo)飲食及增加體育鍛煉，減輕患者體質(zhì)量，從而降低肝內(nèi)脂肪(IHL)的含量，改善肝功能和非酒精性脂肪肝的嚴(yán)重程度[33]。

健康的飲食結(jié)構(gòu)會(huì)減低NAFLD的發(fā)病率、延緩疾病進(jìn)展，同時(shí)對(duì)降低心血管疾病的發(fā)生率和死亡風(fēng)險(xiǎn)有益[31]。研究發(fā)現(xiàn)對(duì)防治NAFLD有益的飲食包括：(1)地中海飲食，其特點(diǎn)是大量攝入未經(jīng)加工的高纖維食物，如水果、蔬菜、全谷類、堅(jiān)果等，減少紅肉和反式脂肪的攝入，這種飲食結(jié)構(gòu)會(huì)減少肝臟脂肪堆積，研究發(fā)現(xiàn)地中海飲食可以使MRS測量的肝內(nèi)脂肪相對(duì)減少40%，從而降低成人脂肪變性的風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度，還可能會(huì)削弱NAFLD的遺傳易患性[34-35]。(2)限制果糖攝入量，避免食用添加果糖的加工食品和飲料；(3)食用富含長鏈ω-3和多不飽和脂肪酸的食物；(4)用未經(jīng)加工的高纖維素食物替代快餐、面包等加工食品；(5)避免過量飲酒?？傊畱?yīng)該限制含糖飲料、面包等精制食物的攝入，增加全谷類食物、多不飽和脂肪酸和膳食纖維的攝入量，鼓勵(lì)低脂肪、低碳水化合物的健康飲食模式[35]。

肥胖是NAFLD的一大危險(xiǎn)因素，NAFLD的患病率與BMI成正比，研究報(bào)道，NAFLD在普通人群中的患病率約為25%，但在肥胖人群中達(dá)90%以上，這一數(shù)據(jù)突出了將體質(zhì)量管理納入NAFLD防治的重要性[12]。NAFLD患者體質(zhì)量減輕3%～5%可改善MS，逆轉(zhuǎn)單純性肝脂肪變性；減輕7%～10%可降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平，改善NASH；體質(zhì)量下降至少10%并維持1年才能逆轉(zhuǎn)肝纖維化[32]。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練作為治療NAFLD的有效方法是通過降低肝內(nèi)脂肪含量，增加脂肪酸的β氧化，減輕肝細(xì)胞凋亡，增加胰島素敏感性，從而改善非酒精性脂肪肝[36]。研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)鍛煉不僅可以降低血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的水平，改善肝臟和內(nèi)臟脂肪堆積，與NAFLD和NASH的發(fā)病呈負(fù)相關(guān)，而且對(duì)NAFLD相關(guān)的心血管危險(xiǎn)因素和預(yù)防疾病進(jìn)展發(fā)揮有益作用[37-38]。

綜上所述，NAFLD防治的根源在于生活方式的調(diào)整，即改變飲食結(jié)構(gòu)和增加鍛煉。然而目前人們對(duì)于NAFLD的認(rèn)知度較低，因此，加強(qiáng)認(rèn)知行為干預(yù)，教育患者保持健康飲食和體育鍛煉，對(duì)改善預(yù)后、提高生活質(zhì)量、延長預(yù)期壽命有重要意義。