倫理再前置提高臨床試驗(yàn)倫理審查效率和質(zhì)量的研究*

李紅英，蔣 輝，賀 苗，辛 軍，周吉銀

(1 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院科技處/倫理辦公室，江蘇 蘇州 215006，hy8811@163.com；2 福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院倫理委員會(huì)，福建 漳州 363900 ；3 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)人文社會(huì)科學(xué)學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150081；4 中共蘇州市委黨校，江蘇 蘇州 215000；5 陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)，重慶 400037)

在藥物和醫(yī)療器械研發(fā)和應(yīng)用全球化趨勢(shì)下，我國(guó)以注冊(cè)上市為目的的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)量迅速增加。根據(jù)國(guó)際《赫爾辛基宣言》[1]《涉及人的健康相關(guān)研究國(guó)際倫理準(zhǔn)則》[2]和我國(guó)《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》[3]《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》[4]等有關(guān)倫理準(zhǔn)則要求，開(kāi)展倫理審查是臨床試驗(yàn)保護(hù)受試者至關(guān)重要的一個(gè)環(huán)節(jié)。臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前的試驗(yàn)方案制定、申辦者與研究者協(xié)調(diào)、倫理審查、合同簽署等系列過(guò)程均需消耗大量時(shí)間和資源。目前我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)的啟動(dòng)前時(shí)長(zhǎng)為14～20個(gè)月，遠(yuǎn)長(zhǎng)于美國(guó)6～9個(gè)月和韓國(guó)4～6個(gè)月；韓國(guó)當(dāng)前主要采用倫理審查前置審批模式，即倫理審查與藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)技術(shù)評(píng)審?fù)秸归_(kāi)[5]。因此，提高倫理審查效率已經(jīng)成為臨床試驗(yàn)迫切需要解決的問(wèn)題。為滿足臨床及公眾健康需求，加快藥物和醫(yī)療器械研發(fā)，中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳于2017年10月8日印發(fā)了《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》(以下簡(jiǎn)稱《意見(jiàn)》)，首次提出提高倫理審查效率的辦法，要求申辦者申請(qǐng)臨床試驗(yàn)前，應(yīng)先將試驗(yàn)方案提交倫理委員會(huì)審查[6]。

倫理審查前置常指在未獲得“國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)藥品評(píng)審中心或醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心臨床試驗(yàn)批文通知書(shū)或默許公示”的前提下，藥物或醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)所在臨床試驗(yàn)中心的倫理委員會(huì)受理并開(kāi)展的倫理審查。倫理審查前置不僅可減少臨床試驗(yàn)啟動(dòng)時(shí)間，而且強(qiáng)化了倫理委員會(huì)審查的獨(dú)立性。目前我國(guó)部分倫理委員會(huì)尚不真正具備能力審評(píng)臨床試驗(yàn)技術(shù)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)在未經(jīng)NMPA藥品評(píng)審中心或醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心備案審評(píng)之前，其倫理委員會(huì)往往無(wú)法準(zhǔn)確判斷并承擔(dān)相關(guān)責(zé)任?？梢?jiàn)，技術(shù)評(píng)審和倫理審查應(yīng)同步開(kāi)展，且最終倫理審查意見(jiàn)要以NMPA藥品或醫(yī)療器械技術(shù)評(píng)審中心意見(jiàn)為重要執(zhí)行依據(jù)。

1 我國(guó)臨床試驗(yàn)倫理審查前置的現(xiàn)狀

采取倫理審查前置后，倫理審查要承擔(dān)臨床試驗(yàn)的首次把關(guān)，是對(duì)我國(guó)倫理委員會(huì)審查質(zhì)量的全新挑戰(zhàn)。當(dāng)前我國(guó)倫理委員會(huì)的審查能力參差不齊，為滿足倫理審查前置需求，倫理委員會(huì)需迫切增強(qiáng)責(zé)任意識(shí)，更要提升審查能力，切實(shí)保護(hù)受試者的安全和權(quán)益。以注冊(cè)上市為目的的臨床試驗(yàn)主要是藥物、疫苗和醫(yī)療器械的臨床試驗(yàn)(包括附帶條件上市產(chǎn)品的臨床試驗(yàn))、上市后再評(píng)價(jià)。非注冊(cè)上市為目的的臨床研究以及醫(yī)療新技術(shù)，問(wèn)題更多更復(fù)雜，基本不屬于《意見(jiàn)》的“倫理審查前置”范疇，可通過(guò)培訓(xùn)研究者和倫理委員會(huì)秘書(shū)嚴(yán)格地形式審查，也可采用本文討論的用于注冊(cè)上市為目的的臨床試驗(yàn)涉及的“倫理再前置”，不斷提高倫理審查遞交資料的質(zhì)量，最終提升倫理審查的效率和質(zhì)量。

1.1 政策法規(guī)出臺(tái)背景

我國(guó)政府將醫(yī)藥研發(fā)及公眾健康作為國(guó)家戰(zhàn)略，隨之自2017年《意見(jiàn)》[6]，2015年《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》[7]，2019年《中華人民共和國(guó)人類遺傳資源管理?xiàng)l例》[8]和2019年新修訂的《中華人民共和國(guó)藥品管理法》[9]等一系列意見(jiàn)、通知以及法律法規(guī)的出臺(tái)，進(jìn)一步對(duì)臨床試驗(yàn)每一個(gè)環(huán)節(jié)的優(yōu)化和加速提出了具體要求。隨著上述利好政策和文件的不斷發(fā)布，我國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新環(huán)境正快速改善，NMPA于2017年加入國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)，并成為ICH成員，為我國(guó)醫(yī)藥企業(yè)、監(jiān)管機(jī)構(gòu)盡快接軌國(guó)際和提高能力創(chuàng)造了環(huán)境。我國(guó)已允許國(guó)外未上市藥物和醫(yī)療器械產(chǎn)品，在符合我國(guó)上市條件下，經(jīng)批準(zhǔn)后在我國(guó)同步實(shí)施臨床試驗(yàn)，包括免疫治療、靶向治療等，都可以在我國(guó)開(kāi)展首次人體臨床試驗(yàn)。

1.2 倫理審查前置的意義

《意見(jiàn)》首次提出了“倫理前置”的指導(dǎo)性意見(jiàn)[6]，還提出在我國(guó)境內(nèi)開(kāi)展多中心臨床試驗(yàn)的，經(jīng)臨床試驗(yàn)組長(zhǎng)單位(即牽頭醫(yī)療機(jī)構(gòu))倫理審查后，其他成員單位應(yīng)認(rèn)可組長(zhǎng)單位的審查結(jié)論，不再重復(fù)審查。即將倫理審查的時(shí)間點(diǎn)建議提前到注冊(cè)申請(qǐng)人向NMPA提出臨床試驗(yàn)申請(qǐng)之前，倫理委員會(huì)可以在未獲得NMPA藥物或醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)批文或默許憑證、涉及中國(guó)人類遺傳資源管理項(xiàng)目行政申請(qǐng)審批或備案前，開(kāi)展相應(yīng)申請(qǐng)項(xiàng)目的倫理審查?？婆R達(dá)康(Clindata)統(tǒng)計(jì)匯總的數(shù)據(jù)顯示，截至2019年9月，我國(guó)已超過(guò)60家醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受倫理審查前置[10]。實(shí)施倫理審查前置后，為保證臨床試驗(yàn)的倫理審查質(zhì)量，需加大力度審查臨床前研究數(shù)據(jù)和相關(guān)臨床信息，試驗(yàn)方案的科學(xué)性、社會(huì)價(jià)值及倫理規(guī)范均成為審查的重點(diǎn)。臨床試驗(yàn)中受試者的風(fēng)險(xiǎn)和受益作為倫理審查的關(guān)鍵點(diǎn)將獲得更多關(guān)注，也將助推我國(guó)倫理委員會(huì)能力建設(shè)。

1.3 倫理審查前置無(wú)法完全把控科學(xué)性問(wèn)題

倫理審查前置有助于縮短臨床試驗(yàn)的倫理審查批準(zhǔn)時(shí)間，其審查效率的提升很重要；但更重要的是確保其審查質(zhì)量，即確保試驗(yàn)方案的科學(xué)性和倫理規(guī)范，特別是受試者的安全和權(quán)益，否則違背了倫理審查前置的初衷。目前我國(guó)臨床試驗(yàn)倫理審查主要依據(jù)《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》[4]和《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》[3]，倫理審查必須嚴(yán)格遵循這些法規(guī)和指南，始終把保護(hù)受試者的安全和權(quán)益放在首位。

申辦者提出藥物或醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，NMPA藥品評(píng)審中心或醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心會(huì)組織多學(xué)科專家對(duì)其科學(xué)性實(shí)施技術(shù)審查。這些多學(xué)科專家通常是當(dāng)前我國(guó)絕大部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)的倫理委員會(huì)未能全部覆蓋的，即使倫理委員會(huì)委員的學(xué)科專業(yè)等同于評(píng)審中心，其專業(yè)程度和經(jīng)驗(yàn)也常達(dá)不到評(píng)審中心評(píng)審專家的專業(yè)度。當(dāng)同步開(kāi)展技術(shù)評(píng)審和倫理審查，評(píng)審中心評(píng)審專家會(huì)發(fā)現(xiàn)和提出的臨床試驗(yàn)相關(guān)科學(xué)性問(wèn)題，其中一些問(wèn)題很可能會(huì)被倫理委員會(huì)委員忽略。這將給受試者帶來(lái)潛在的風(fēng)險(xiǎn)，需要倫理委員會(huì)在接受倫理審查前置時(shí)，采取諸多措施避免此類潛在風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生?？梢?jiàn)，倫理委員會(huì)對(duì)I期藥物臨床試驗(yàn)的倫理審查前置應(yīng)特別慎重。基于我國(guó)倫理委員會(huì)能力建設(shè)現(xiàn)狀，倫理審查和技術(shù)審評(píng)同步進(jìn)行，申辦者充分考慮兩方的審查意見(jiàn)，需要獲得NMPA藥品評(píng)審中心或醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心和倫理委員會(huì)同意后方可啟動(dòng)臨床試驗(yàn)，其中涉及人類遺傳資源的項(xiàng)目，還需獲國(guó)家科技部行政審批或備案批復(fù)才能啟動(dòng)。

實(shí)施倫理審查前置前，倫理委員會(huì)以項(xiàng)目獲得NMPA臨床批件為開(kāi)展審查的前提，有了這些批件作為審查基礎(chǔ)，可從理論上認(rèn)定臨床試驗(yàn)項(xiàng)目立項(xiàng)具有合理性，特別是其科學(xué)性和社會(huì)價(jià)值。因此，倫理審查前置后，倫理委員會(huì)必須充分審查藥物和醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的立題依據(jù)和試驗(yàn)背景，必須充分審查其臨床前研究數(shù)據(jù)和相關(guān)臨床信息對(duì)開(kāi)展臨床試驗(yàn)的支持力度，還需審查試驗(yàn)方案的科學(xué)性和社會(huì)價(jià)值。對(duì)缺乏創(chuàng)新的低水平重復(fù)項(xiàng)目，對(duì)臨床前研究不足和相關(guān)臨床信息支持不充分的項(xiàng)目，倫理委員會(huì)不可批準(zhǔn)其開(kāi)展。申辦者和研究者的資質(zhì)也是審查內(nèi)容之一，因其涉及經(jīng)濟(jì)、法律支持和受試者安全、臨床醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)及處理。試驗(yàn)方案是否符合倫理原則也是倫理審查的重點(diǎn)，試驗(yàn)方案若存在倫理問(wèn)題，必然達(dá)不到臨床試驗(yàn)的預(yù)期目的，卻讓受試者暴露于諸多不必要的不確定風(fēng)險(xiǎn)，違背了倫理基本原則。臨床試驗(yàn)中受試者的風(fēng)險(xiǎn)和可能受益是倫理審查的重點(diǎn)，風(fēng)險(xiǎn)受益比的合理性是判斷難點(diǎn)，需要結(jié)合試驗(yàn)類別、疾病種類、目標(biāo)適應(yīng)證、現(xiàn)有診療方法、風(fēng)險(xiǎn)可預(yù)期性以及補(bǔ)償合理性等作出綜合判斷，這是對(duì)倫理委員會(huì)審查能力的極大挑戰(zhàn)。

1.4 審查能力參差不齊無(wú)法保證質(zhì)量

臨床試驗(yàn)的流程主要有試驗(yàn)方案預(yù)定、申辦者前期調(diào)研、申辦者與研究者的合作協(xié)商、試驗(yàn)方案定稿、倫理審查、合同簽訂、試驗(yàn)方案實(shí)施、試驗(yàn)總結(jié)、試驗(yàn)成果報(bào)告或申請(qǐng)專利或申報(bào)產(chǎn)品注冊(cè)。臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前階段有很多不可預(yù)測(cè)的影響因素，項(xiàng)目設(shè)計(jì)考察、倫理審查到合同簽署的流程長(zhǎng)、耗時(shí)多。

目前有諸多因素影響倫理審查效率和質(zhì)量。我國(guó)許多醫(yī)療機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)缺乏獨(dú)立性，倫理委員會(huì)的人才隊(duì)伍不穩(wěn)定，倫理辦公室工作人員不足，影響會(huì)議審查頻率和審查質(zhì)量。有的臨床試驗(yàn)中心項(xiàng)目多，需要排隊(duì)等待倫理審查；有的倫理委員會(huì)召開(kāi)會(huì)議審查頻率低，2～3個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間召開(kāi)一次會(huì)議審查。由于倫理委員會(huì)審查及管理能力參差不齊，許多倫理委員會(huì)審查能力有限或仍流于形式。申辦者的試驗(yàn)方案脫離臨床實(shí)際，從自身利益出發(fā)的最大化設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案。申辦者的工作人員更換頻繁，不了解其工作流程、內(nèi)容和倫理審查資料遞交要求，也影響了倫理審查效率。

影響臨床試驗(yàn)互認(rèn)的主要原因是牽頭醫(yī)療機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)能力有限，或?qū)彶榱饔谛问剑嬖诔绦蚧驅(qū)嵸|(zhì)問(wèn)題。牽頭醫(yī)療機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)倫理審查批準(zhǔn)后，仍常存在試驗(yàn)方案不完善或損害賠償不合理、知情同意隱瞞或誘導(dǎo)告知等，參與醫(yī)療機(jī)構(gòu)無(wú)法直接認(rèn)可牽頭醫(yī)療機(jī)構(gòu)的倫理審查結(jié)論，還需會(huì)議審查，導(dǎo)致倫理審查結(jié)果互認(rèn)難以實(shí)現(xiàn)。因此，按《意見(jiàn)》將倫理審查環(huán)節(jié)前移一小步仍難以大幅提高審查效率，問(wèn)題需從源頭上解決。不合格的試驗(yàn)方案及其他文件材料得不到倫理委員會(huì)的審查批準(zhǔn)，也導(dǎo)致各醫(yī)療機(jī)構(gòu)重復(fù)審查?？梢?jiàn)，依據(jù)現(xiàn)行指導(dǎo)性法規(guī)文件、指南仍無(wú)法解決當(dāng)前問(wèn)題，提高審查效率依然是倫理委員會(huì)面臨的普遍挑戰(zhàn)。

2 臨床試驗(yàn)倫理審查常見(jiàn)問(wèn)題的分析

倫理審查前置推行近4年，效率提升并不顯著。且無(wú)法解決倫理審查質(zhì)量這一關(guān)鍵問(wèn)題，未從源頭解決實(shí)際問(wèn)題。試驗(yàn)方案、知情同意書(shū)、招募廣告、病例報(bào)告表等重要文件內(nèi)容中因申辦者能力、財(cái)力及其利益最大化等因素影響，常存在一些科學(xué)性、倫理規(guī)范等問(wèn)題，導(dǎo)致許多倫理委員會(huì)提出“修改后批準(zhǔn)”“修改后再審”的不同結(jié)論。在試驗(yàn)方案及相應(yīng)文件中常出現(xiàn)設(shè)計(jì)不合理、不合法、不合臨床實(shí)際、違背倫理原則；知情同意書(shū)不合實(shí)際需求，如有些國(guó)外企業(yè)發(fā)起的藥物臨床試驗(yàn)，知情同意書(shū)長(zhǎng)達(dá)20多頁(yè)，患病的受試者根本無(wú)力閱讀和充分理解。

2.1 申辦者和/或研究者能力有限

受申辦者的醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)能力、相應(yīng)法律法規(guī)認(rèn)識(shí)、研究經(jīng)費(fèi)、申辦者利益最大化及工作人員隊(duì)伍不穩(wěn)定等因素影響，其試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)不科學(xué)、脫離實(shí)際、存在可操作性問(wèn)題，知情同意書(shū)、招募廣告不全或存在隱瞞、誘導(dǎo)、誤導(dǎo)。多方合作項(xiàng)目，一些檢測(cè)項(xiàng)委托第三方，但缺少相應(yīng)資質(zhì)證、委托函件，可能導(dǎo)致嚴(yán)重異常檢測(cè)報(bào)告反饋滯后造成受試者安全和個(gè)人信息披露風(fēng)險(xiǎn)。申辦者撰寫(xiě)試驗(yàn)方案和知情同意書(shū)等資料的團(tuán)隊(duì)能力無(wú)法滿足需求，應(yīng)由多學(xué)科專家把關(guān)其科學(xué)性，由具有臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)背景的倫理委員會(huì)委員或資深倫理辦公室秘書(shū)(以下簡(jiǎn)稱“倫理審查專家”)把關(guān)其倫理問(wèn)題。如果委托牽頭醫(yī)療機(jī)構(gòu)的研究者制定試驗(yàn)方案，由于研究者常缺乏撰寫(xiě)試驗(yàn)方案的經(jīng)驗(yàn)等原因，無(wú)法完善試驗(yàn)方案。

2.2 申辦者與研究者事先討論不充分

初步試驗(yàn)方案確定后，由于申辦者重視程度或經(jīng)驗(yàn)不足等原因，以及研究者投入試驗(yàn)方案的時(shí)間和精力有限，申辦者與研究者之間的討論修改不充分和討論次數(shù)不足以完善試驗(yàn)方案。

2.3 缺乏倫理審查專家把控

試驗(yàn)方案的科學(xué)、倫理問(wèn)題也源于申辦者醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)缺乏倫理審查專家。倫理審查實(shí)踐中常發(fā)現(xiàn)，臨床試驗(yàn)的倫理審查意見(jiàn)中所需修改的很多問(wèn)題本可在試驗(yàn)方案制定時(shí)解決。由于試驗(yàn)方案制定時(shí)，往往只有申辦者醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)、研究者或指派的代表、統(tǒng)計(jì)學(xué)專家，試驗(yàn)方案定稿會(huì)也缺少倫理審查專家，導(dǎo)致試驗(yàn)方案的科學(xué)和倫理問(wèn)題考慮不全面或缺失，造成后續(xù)重復(fù)審查而降低效率。

3 倫理再前置以解決常見(jiàn)問(wèn)題的建議

我國(guó)2020年頒布的《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》第三十一條和第七十條分別對(duì)制定試驗(yàn)方案涉及的受試者保護(hù)和倫理學(xué)問(wèn)題進(jìn)行規(guī)定[11]。為確保臨床試驗(yàn)倫理審查的質(zhì)量和效率，倫理審查前置仍無(wú)法完全解決問(wèn)題?；趯?shí)踐經(jīng)驗(yàn)，本團(tuán)隊(duì)提出可將“倫理審查前置”以解決臨床試驗(yàn)倫理審查常見(jiàn)問(wèn)題。本文提及的“倫理再前置”是指具有一定倫理審查經(jīng)驗(yàn)的倫理審查專家的介入再前移到試驗(yàn)方案制定階段。倫理審查專家早期介入試驗(yàn)方案制定會(huì)、優(yōu)化臨床試驗(yàn)管理流程，將試驗(yàn)方案及實(shí)施中可能出現(xiàn)的科學(xué)和倫理相關(guān)問(wèn)題消除在臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前階段，避免重復(fù)倫理審查的費(fèi)時(shí)費(fèi)力和資源消耗，促進(jìn)臨床試驗(yàn)倫理審查效率提升，也可為未來(lái)新法規(guī)的制定提供借鑒意義。

3.1 推薦牽頭醫(yī)療機(jī)構(gòu)研究者，建議重視試驗(yàn)方案

如果是申辦者負(fù)責(zé)撰寫(xiě)試驗(yàn)方案，申辦者應(yīng)加強(qiáng)負(fù)責(zé)試驗(yàn)方案的醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)力量；如果申辦者委托牽頭醫(yī)療機(jī)構(gòu)的研究者撰寫(xiě)試驗(yàn)方案，需謹(jǐn)慎選擇能完整撰寫(xiě)試驗(yàn)方案的研究者。建議倫理審查專家的介入同試驗(yàn)方案制定離不開(kāi)專業(yè)統(tǒng)計(jì)專家一樣，并參與試驗(yàn)方案定稿會(huì)，與不同專業(yè)背景的專家共同制定試驗(yàn)方案，可從源頭上提高試驗(yàn)方案的質(zhì)量和解決試驗(yàn)方案中存在的不科學(xué)、不合法合規(guī)、不符合倫理基本原則的問(wèn)題。具體內(nèi)容包括試驗(yàn)方案的科學(xué)性、合理性、可行性；風(fēng)險(xiǎn)與受益評(píng)估；知情同意、受試者招募、受試者納排標(biāo)準(zhǔn)的公平選擇、弱勢(shì)群體保護(hù)，人類遺傳資源及信息數(shù)據(jù)保護(hù)，適當(dāng)補(bǔ)償及損害賠償、訴求的處理等措施。

3.2 協(xié)調(diào)申辦者與研究者充分溝通，慎重定稿

試驗(yàn)方案由研究者與申辦者共同制定，定稿前多次高效溝通，且慎重定稿。試驗(yàn)方案定稿會(huì)上，申辦者除邀請(qǐng)研究者參會(huì)外，還應(yīng)邀請(qǐng)統(tǒng)計(jì)學(xué)、倫理審查專家及時(shí)介入，特別是對(duì)國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，從我國(guó)的法律、臨床試驗(yàn)條件等國(guó)情考慮，避免不合理、不符合法律法規(guī)和倫理原則的試驗(yàn)方案。申辦者和研究者這一對(duì)受試者保護(hù)的責(zé)任主體應(yīng)充分溝通，確保試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)和整個(gè)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制，對(duì)受試者保護(hù)尤為關(guān)鍵。

3.3 倫理審查專家全程參與試驗(yàn)方案定稿

試驗(yàn)方案的定稿會(huì)是臨床試驗(yàn)合作啟動(dòng)前較重要的一次合作多方對(duì)試驗(yàn)方案的拍定會(huì)。申辦者和牽頭醫(yī)療機(jī)構(gòu)的研究者除要求合作各方負(fù)責(zé)人參會(huì)外，通常有統(tǒng)計(jì)學(xué)專家參會(huì)，還應(yīng)邀請(qǐng)倫理審查專家提前介入試驗(yàn)方案的定稿環(huán)節(jié)，即由多學(xué)科背景、多專業(yè)領(lǐng)域?qū)＜业脑囼?yàn)方案定稿會(huì)?？蓮淖珜?xiě)試驗(yàn)方案之初就充分考慮研究設(shè)計(jì)、安慰劑使用、風(fēng)險(xiǎn)最小化、獲益最大化、補(bǔ)償、損害賠償?shù)葌惱硪?，減少倫理初始審查后的修改和復(fù)審時(shí)間，從源頭把關(guān)，避免臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前反復(fù)修改。為提高效率和確保質(zhì)量，參與試驗(yàn)方案制定的倫理審查專家，應(yīng)具有較豐富的倫理審查經(jīng)驗(yàn)，尤其是兼具臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)背景和倫理審查經(jīng)驗(yàn)的倫理委員會(huì)委員或資深倫理辦公室秘書(shū)。

3.4 優(yōu)化流程，明確合作共享模式

鑒于試驗(yàn)方案制定不完善和倫理委員會(huì)能力參差不齊等問(wèn)題，牽頭醫(yī)療機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的審查意見(jiàn)仍處于僅供參考階段，尚未被各臨床試驗(yàn)中心互認(rèn)。因此，試驗(yàn)方案定稿會(huì)上，牽頭醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)與申辦者、各臨床試驗(yàn)中心研究者充分審議試驗(yàn)方案，盡可能將相關(guān)問(wèn)題在定稿會(huì)上解決并修改完善。還需達(dá)成協(xié)議，明確各方工作范圍、程序和責(zé)任。優(yōu)化倫理審查流程，提醒申辦者將同版本的試驗(yàn)方案和合作協(xié)議一次性分別遞交給各臨床試驗(yàn)中心的倫理委員會(huì)和國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，避免分次遞交降低效率。加強(qiáng)各中心溝通并形成相對(duì)統(tǒng)一的基本標(biāo)準(zhǔn)和關(guān)鍵環(huán)節(jié)要求，建立多中心的共享機(jī)制，共享立項(xiàng)、人類遺傳資源管理辦理流程、合作協(xié)議的流程、時(shí)限和要求，切實(shí)縮短臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前階段。

3.5 注重利益沖突管理

臨床試驗(yàn)的利益沖突可能會(huì)降低試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)、公正和客觀，損害受試者的健康和權(quán)益。利益沖突也可能存在于倫理委員會(huì)與申辦者之間，利益沖突源于不同利益需求方之間的矛盾。因此，需采取措施防范利益沖突，如組建利益沖突管理程序，設(shè)立回避制度，確保信息公開(kāi)和制定懲處機(jī)制[12]。

倫理審查必須遵守利益沖突聲明和回避政策，因此，倫理委員會(huì)應(yīng)采取措施預(yù)防利益沖突的影響，對(duì)參與試驗(yàn)方案制定的倫理審查專家進(jìn)行登記備案、參與試驗(yàn)方案實(shí)名制標(biāo)注。在某些情況下，倫理委員會(huì)應(yīng)在一定范圍內(nèi)將倫理審查專家參與試驗(yàn)方案制定的情況進(jìn)行公示許可后，才允許倫理審查專家再參與有關(guān)項(xiàng)目的倫理審查；已參與試驗(yàn)方案制定會(huì)的倫理委員會(huì)委員也可在開(kāi)展倫理審查時(shí)向倫理委員會(huì)事先聲明利益沖突情況，再?zèng)Q定是否參與審議，或在討論和投票決定環(huán)節(jié)回避。對(duì)參與倫理審查的勞務(wù)費(fèi)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化監(jiān)管，相關(guān)差旅安排應(yīng)事先由申辦者按標(biāo)準(zhǔn)預(yù)支給擬參與臨床試驗(yàn)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，由該機(jī)構(gòu)按既定程序和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行報(bào)銷。

4 結(jié)語(yǔ)

倫理審查效率應(yīng)建立在保證審查質(zhì)量的基礎(chǔ)上，加快效率而不顧質(zhì)量的倫理審查必定會(huì)失去倫理審查的初衷和意義。項(xiàng)目試驗(yàn)方案及相應(yīng)文件材料應(yīng)在提交倫理審查之前盡可能地符合科學(xué)和倫理原則的要求，才能盡可能減少和避免不必要的人力、財(cái)力、物力、時(shí)間等資源消耗，在保證倫理審查質(zhì)量的前提下提高倫理審查效率。申辦者應(yīng)足夠重視試驗(yàn)方案的科學(xué)性、合理性、可行性及倫理原則、規(guī)范，應(yīng)提前和研究者一起，通過(guò)定稿會(huì)前一次或多次研討會(huì)等形式，邀請(qǐng)研究者，必要時(shí)邀請(qǐng)倫理審查專家一起對(duì)試驗(yàn)方案和知情同意書(shū)等倫理遞交材料進(jìn)行充分地討論和完善，避免倫理初始審查后反復(fù)修改。倫理審查專家的介入最好再前移到試驗(yàn)方案制定環(huán)節(jié)，只有從源頭介入，才能從根本上保證倫理審查質(zhì)量，杜絕或避免許多倫理審查會(huì)議中提出的低級(jí)修改意見(jiàn)，可能節(jié)省申辦者及倫理委員會(huì)至少兩個(gè)月甚至更長(zhǎng)時(shí)間的修改和復(fù)審。倫理審查專家的提前介入可最大限度地保證擬遞交倫理審查的試驗(yàn)方案及未來(lái)臨床試驗(yàn)過(guò)程更規(guī)范、合理，使受試者的安全、權(quán)益獲得更大程度保障，可從源頭消除一些可能降低倫理審查效率的因素，客觀上提高了倫理審查的質(zhì)量和效率。