臨床試驗中電子知情和電子支付倫理審查經(jīng)驗與趨勢探討*

左 旭，李 悅，黃櫻碩，邢荔函，崔 焱**

(1 首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院科技處， 北京 100050，zuoxulyxx@163.com；2 首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院研究型病房， 北京 100050)

知情同意是指受試者被告知可影響其作出參加臨床試驗決定的各方面情況后，確認同意自愿參加臨床試驗的過程。該過程應當以書面的、簽署姓名和日期的知情同意書作為文件證明[1]。受試者保護作為臨床試驗中最基本的要求，倫理審查與知情同意則是保障受試者權益的重要措施。電子知情同意是指采用多元化電子媒體電子系統(tǒng)和程序，包括采用文本、圖形、音頻、視頻、播客、被動或互動網(wǎng)站、生物識別器和讀卡器去傳達與研究有關的信息并獲得知情同意記錄[2]。受試者補助電子支付是利用信息化技術，通過第三方支付系統(tǒng)將臨床試驗中交通補助及其他補助通過電子支付的形式由申辦方直接發(fā)放給受試者。目前我國雖然沒有出臺明確的法律法規(guī)支持臨床試驗中電子知情與電子支付的使用，但是其關鍵環(huán)節(jié)與技術，如電子簽名等都得到了法律的支持與認可。從倫理審查視角來看，目前對于電子知情和電子支付在臨床試驗中的使用還沒有明確的指南與規(guī)定，《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》中明確項目研究者開展研究，應當獲得受試者自愿簽署的知情同意書，受試者不能以書面方式表示同意時，項目研究者應當獲得其口頭知情同意，并提交過程記錄和證明材料，沒有規(guī)定記錄和證明材料的形式[3]，這給電子知情在我國臨床試驗的使用提供了廣闊的空間，同時對于電子知情和電子支付的倫理審查也是一個挑戰(zhàn)，目前這兩個領域的倫理審查指南仍是空白，故此本文基于倫理視角對電子知情和電子支付的應用進行探討，總結其在臨床試驗應用中倫理審查的相關經(jīng)驗。

1 電子知情和電子支付的應用現(xiàn)狀

因電子知情相對于紙版知情來看有著易理解、易儲存、方便受試者隨時查閱等優(yōu)勢而在全球臨床試驗中逐漸被使用。美國分別在2012年和2014年使用電子知情同意平臺簽署電子知情同意書，在2014年將電子知情應用在生物樣本庫的使用中。2016年美國FDA發(fā)布關于使用電子知情同意的指南，其中定義了電子知情同意書的概念，該指南同時解答了關于臨床試驗中電子知情的15個問題，為電子知情同意在臨床試驗中的使用構建了系統(tǒng)藍圖。2013年，印度建議將視頻-音頻記錄納入臨床試驗研究的知情同意過程[4]。在我國，電子知情同意及簽字已應用于疫苗接種、臨床病案系統(tǒng)、預防接種門診，有研究認為[5]電子知情同意書可以實現(xiàn)紙版知情同意需要的要素和過程，達到同樣的效果。在北京友誼醫(yī)院(以下稱“我院”)應用的電子知情同意書，包括通過視頻向受試者介紹什么是藥物臨床試驗，以幫助受試者理解臨床試驗的性質、目的等。除此之外，在針對本臨床試驗的知情同意書中，將相對晦澀專業(yè)的入排標準、研究流程等通過圖片、動畫等可視化的呈現(xiàn)。國內電子支付主要集中在繳納醫(yī)療費用的環(huán)節(jié)，有效地提高效率，實現(xiàn)就診流程優(yōu)化，提高患者滿意度[6]。目前尚未有在臨床試驗中應用電子支付的實踐。在我院臨床試驗中應用的電子支付，是根據(jù)我國的本土需求首創(chuàng)，依托第三方支付系統(tǒng)，通過信息化技術，實現(xiàn)數(shù)據(jù)脫敏，將受試者等其他補助通過電子支付的形式直接發(fā)放給受試者。

2 基于倫理視角電子知情和電子支付在推進臨床試驗進展作用的探討

2.1 電子知情同意書內容可視化，形式豐富，通俗易懂

知情同意原則作為保障受試者權益重要措施之一，通俗易懂的語言能夠使受試者更加清晰地了解臨床試驗的相關信息，從而作出決定。有研究結果顯示[7]，某醫(yī)院2011—2015年的知情同意書中，33.50%的藥物臨床試驗存在告知不夠全面，缺項20%～50%的項目達43.75%。知情同意書問題方面存在譯文或專業(yè)術語較多，內容不清晰，風險告知、相關補償以及承擔費用告知不充分等。同時有調查表明[8]，30%～44%的參與者不理解他們所參與的臨床試驗中的關鍵信息。受試者的年齡、文化程度等方面層次不同，對于知情同意書的理解程度大不相同，對于一些過于繁雜、冗長、枯燥的知情同意書理解與接受程度不同，對于部分受試者冗長枯燥的文字不能夠吸引受試者閱讀并理解，甚至可能會給受試者帶來不耐煩等情緒。電子知情同意通過視頻、音頻、動畫、圖片等多媒體的形式將知情同意書的內容傳達給受試者，知情形式更加直觀生動，便于受試者理解與接受。在知情同意過程中，如果對某一部分不理解，可以通過對多媒體材料反復調節(jié)閱讀理解，如還不理解再與研究者進行咨詢與探討，避免出現(xiàn)簽署知情同意書流于形式的情況。

2.2 電子知情同意書簽署過程真實，更大程度保證數(shù)據(jù)保存真實性和完整性

有研究對2265份藥物臨床試驗知情同意及簽署進行了倫理分析，簽署過程中存在受試者簽署知情同意書未簽署日期或者聯(lián)系方式，并且時間不精確，簽署日期晚于試驗相關檢查；家屬、研究護士代替受試者簽署知情同意書；知情同意簽署后患者沒有保存等現(xiàn)象[9]。首先，電子知情同意書簽署過程能夠盡量保證知情同意書簽署的完整性，在閱讀完知情同意書后由受試者本人或者其監(jiān)護人簽署姓名和日期，電子知情可以通過對于系統(tǒng)的設置保證簽署的完整性，簽署時間可以明確到分秒；其次，電子知情同意在保證簽署真實性方面也有相對的優(yōu)勢，系統(tǒng)關于電子簽名的設定可以避免其他人代簽知情同意書?；陔娮又橥庀到y(tǒng)簽署時間的精確性、時效性，避免了常規(guī)紙版知情簽署過程中，日期在臨床試驗開始之后，或是回簽以及補簽等問題，使臨床試驗開展更加規(guī)范。對于倫理審查中要求受試者應保存簽署的最新版本知情同意書的原件或副本的規(guī)定，電子知情同意保存于手機應用軟件中的方式比紙質版保存更加便捷，操作性更強。并且受試者可以隨時查閱知情同意書，加強對于臨床試驗的理解，進而維護自身權益。

2.3 電子支付提高發(fā)放效率，減少受試者抱怨，改善受試者依從性，提高滿意度

目前，常規(guī)受試者補償發(fā)放過程中，由于受試者補償費用的支付需要遵守醫(yī)院相關制度，導致機構報銷手續(xù)太過繁瑣且兌現(xiàn)補償?shù)臅r間長，研究機構普遍存在補償費發(fā)放超過3周以上的情況，是受試者對補償產(chǎn)生抱怨的主要原因之一[10]。在倫理委員會與研究者溝通關于此類抱怨得到的反饋是相關補貼已經(jīng)提交給相關部門簽字報銷，正在審核中。常規(guī)的受試者補貼發(fā)放形式流程過于繁瑣，研究者不能追蹤補貼發(fā)放進程，不能明確告知受試者。電子支付可以彌補這方面的不足，具有優(yōu)化補償流程，提高發(fā)放效率等優(yōu)勢。電子支付不通過醫(yī)院報銷系統(tǒng)，直接通過支付系統(tǒng)由申辦方將相關補貼費用及時發(fā)放給受試者，發(fā)放頻率、發(fā)放時間可以自己掌控。特別是在突發(fā)公共衛(wèi)生事件下，通過電子支付給受試者發(fā)放費用，避免了受試者來院領取受試者補貼帶來的潛在風險，保障受試者安全。電子支付發(fā)放受試者相關費用的高效率在某種程度上可以減少受試者抱怨以及脫落，提高受試者滿意度，推進臨床試驗高效的開展。

3 電子知情和電子支付倫理審查要點經(jīng)驗總結

在我國現(xiàn)行法律法規(guī)的支持下，電子知情和電子支付逐漸拓寬應用領域，但是在臨床試驗中的使用仍然處在一個不斷探索和嘗試的階段。某醫(yī)藥技術(北京)有限公司在我院開展的兩項臨床試驗中，首次通過搭建平臺進行電子知情和電子支付，這是在我國臨床試驗應用中的初步探索，首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院作為全國首家在臨床試驗中實踐的研究中心，既是提高倫理審查能力的機遇，也是一個挑戰(zhàn)。

3.1 兼顧內容與形式的電子知情倫理審查

對知情同意進行倫理審查是開展人體試驗最為基礎的要求。這一要求適用于所有人體試驗，貫穿于人體試驗的全過程。根據(jù)《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》和2020年頒布的《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》對知情同意文件的倫理審查概括為以下幾點原則，也是電子知情同意倫理審查的基本要求。第一，在項目開始之前，應當獲得受試者自愿簽署的知情同意書。第二，知情同意書應提供給受試者經(jīng)倫理委員會批準的最新版本，知情同意書設計需要完整，應包括臨床試驗相關情況，給受試者帶來的風險和受益以及受試者的權利等，且應為通俗易懂的語言。第三，在整個知情同意獲取過程中，項目研究者應當按照知情同意書向受試者逐項說明，并給予受試者充分時間讓其理解知情同意書內容。第四，對于知情同意書的保存，受試者或者其監(jiān)護人應當?shù)玫揭押炇鹦彰腿掌诘淖钚掳姹局橥鈺蛘吒北荆约捌渌峁┙o受試者的書面資料。

除對內容進行審查外，對電子知情形式的審查也是區(qū)別于傳統(tǒng)形式的特點之一。例如在對電子知情審查時，審查音頻、視頻、動畫的表現(xiàn)形式是否適宜，是否更能夠體現(xiàn)出電子知情同意書與紙版知情的方便、易理解的優(yōu)勢。電子知情另一個需要關注的要點就是系統(tǒng)信息安全性的審查，電子知情過程中系統(tǒng)使用人臉識別技術來識別受試者身份，通過微信服務號注冊，上傳本人身份信息，生成唯一脫敏二維碼。主要研究者或項目授權人員通過系統(tǒng)掃描脫敏二維碼后綁定受試者信息，綁定系統(tǒng)時，驗證受試者身份，簽收知情同意書時再次進行人臉識別后才能簽署。這一過程倫理審查關注于是否會對數(shù)據(jù)進行及時的備份、更新、保存，例如是否能夠滿足最新版本的知情同意書及時在系統(tǒng)上更新，使受試者及時了解有關試驗的最新信息以及自己的風險受益變化的要求。特別是對敏感數(shù)據(jù)能否加密防護以及各種防泄露措施，并且根據(jù)要求銷毀。

3.2 堅持以受試者權益為核心的電子支付倫理審查

《赫爾辛基宣言》要求盡管醫(yī)學研究以產(chǎn)生新知識為首要目標，但是不能凌駕于單個研究對象的權益之上，這是臨床試驗中應遵循的基本倫理原則[11]。在整個臨床試驗中受試者享有的權利包括知情同意權、生命尊嚴和隱私受到尊重的權利、獲得補償?shù)臋嗬?、獲得賠償?shù)臋嗬㈦S時退出且不受歧視的權利[12]。電子支付采用阿里云提供的公共云服務，選擇具有支付拍照的公司作為第三方電子支付通道，根據(jù)財務人員、補貼對象、操作人員以及審核人員的不同操作角色對其功能權限操作進行限定。通過限定不同角色的功能權限減少受試者信息的過多暴露，通過加密技術、人臉識別、第三方支付渠道的選擇等對受試者的隱私進行保護，維護受試者權益。倫理審查過程中關注于電子支付是否充分考慮操作可行性和便捷性，避免過于復雜和專業(yè)的操作流程，使不同年齡與學歷層次的受試者都能夠及時享有獲得補助的權利。如果受試者中途退出試驗，電子支付應能夠準確計算出受試者相關補償費用并且及時支付，提高受試者對于臨床試驗的滿意度。最重要的是電子支付與常規(guī)補助發(fā)放不同，補助發(fā)放依托于第三方系統(tǒng)，需要受試者綁定相關銀行卡、身份證、聯(lián)系方式等個人信息。支付過程中系統(tǒng)對于受試者個人信息隱私以及賬戶安全的保護是否完善很關鍵。

相比傳統(tǒng)的知情和支付方式，電子支付增加了相應的信息安全保護措施，所以要求申辦方在遞交常規(guī)倫理審查文件之余需額外提供系統(tǒng)使用說明、操作流程、加密技術、信息安全管理、電子簽名、人臉識別、第三方支付等相關文檔，以及相關開發(fā)商的資質證明。對電子知情和電子支付上述文件進行審查是必須的，但是遞交系統(tǒng)性相關文件的內容是否全面，目前倫理委員會是否具備相應的審查能力，例如很多安全系統(tǒng)加密的專業(yè)性文件是否應該邀請信息安全專業(yè)的專家作為獨立顧問，隨著電子知情和電子支付的推廣，是否應該規(guī)定倫理委員會中應設置信息安全專業(yè)的委員，這是值得我們思考與探討的。

4 電子知情和電子支付倫理審查未來發(fā)展趨勢

4.1 信息化建設是電子知情和電子支付倫理審查的重要保障

美國FDA 規(guī)定應向倫理委員會提交受試者在知情同意書過程中收到的所有表格和信息材料的副本，包括視頻和網(wǎng)絡演示材料。倫理委員會必須要保留所有審批材料的電子和紙質材料[5]。根據(jù)我國相關法規(guī)，電子知情和電子支付是面向受試者的文件，理應通過倫理審查，但是目前國內沒有相應的實踐經(jīng)驗，沒有指南和規(guī)范明確在臨床試驗倫理審查中應當遞交何種文件。所以我院在倫理材料遞交方面盡量全面，遞交內容包括電子知情同意書的文本、音視頻、動畫等內容，所依托系統(tǒng)不同角色的操作流程以及系統(tǒng)文件，安全信息文件等。從遞交及保存形式來看，目前暫時實行雙軌制，對于電子知情同意書視頻、音頻等多媒體文件，既保存視頻截圖打印紙版文件，同時還保存了音頻錄音、音頻文稿以及完整視頻。完備的倫理審查能夠確保受試者權益得到保障，但是增加了倫理委員審查和文件管理的工作量，倫理委員會委員不僅要審查直接提供給受試者的視頻、音頻等紙版和電子版材料，同時還需要審查相應視頻、音頻、文字講稿之間的一致性。隨著未來電子知情的推廣應用，加強并推廣臨床研究倫理審查中的信息化建設是極其重要的。針對電子知情和電子支付的倫理審查，是否還應該遞交所有文件的電子版和紙質版，是否可以在不違背倫理原則的情況下，為多媒體化呈現(xiàn)的電子知情以及支付尋找單一的、適當?shù)奈募f交及保存方式。

4.2 倫理委員會需提升審查能力來應對電子知情和電子支付帶來的機遇與挑戰(zhàn)

在很多關于倫理審查現(xiàn)狀的研究中都提到了倫理委員會委員的審查能力有待提高，需要通過參加培訓等方式提升委員的審查能力。委員的審查能力決定了倫理審查的質量與效率，在日常倫理審查中，委員不僅需要不斷學習相關的政策文件、法規(guī)指南，掌握對倫理審查提出的新要求，還需要去了解一些新的臨床試驗設計方法，某些專業(yè)方案和知情的設計思路。電子知情與支付，以及電子招募等的推廣，是對倫理委員審查能力的又一個考驗。因為委員除了要審查常規(guī)知情同意內容外，必要的就是去了解電子知情和電子支付推進背后相關支撐的法律法規(guī)，除此之外還要審查所依托系統(tǒng)的相關資質，以及依托系統(tǒng)的信息安全性問題。是否能夠做到脫敏受試者的信息，對受試者安全隱私進行保護，這無疑增加了委員的工作量，但是更為重要的是信息安全等專業(yè)領域的審查需要更專業(yè)的人士。所以隨著電子知情和電子支付的推廣，亟待完善倫理委員會組織架構，吸納相關專業(yè)人員作為倫理委員會委員，同時加強所有委員相關領域的培訓，多維度完善倫理委員會建設，提升審查能力。

4.3 基于倫理角度探討電子知情和電子支付推廣應用

電子知情和電子支付目前僅應用在兩項臨床試驗項目中，由申辦方出資第三方介入搭建系統(tǒng)實現(xiàn)這兩項功能。從目前應用情況來看，電子知情通過視頻的方式向受試者闡明了臨床試驗的概念，在知情同意書中增加了動畫圖片等形式，對于電子知情的滿意度目前筆者團隊也正在設計調研問卷進行調查。電子支付使受試者收到報銷補貼的速度得到了大幅度提升，目前受試者收到補貼的時間為1～3天。電子支付可以提高補助發(fā)放的效率，推動臨床試驗的進展。隨著國家不斷出臺相關政策和指南支持臨床研究的發(fā)展，可以逐漸擴大電子知情和電子支付使用范圍，應用在更多申辦方發(fā)起的臨床試驗，甚至是研究者發(fā)起的臨床研究中。但是電子知情和電子支付所依托的系統(tǒng)的建立、更新與維護需要耗材及相當大的成本，尤其是廣泛應用后，會涉及更多的倫理問題，例如大數(shù)據(jù)倫理、隱私保護等。安全的信息系統(tǒng)需要申辦方投入更多的精力與成本，這也會影響各個利益相關者之間的利益關系以及職責劃分。如果拓展到臨床研究中，沒有資助方的研究者發(fā)起的臨床研究在短時間可能無法應用。所以雖然有多優(yōu)勢，但是其推廣應用還有問題需要明晰，這可能也是日后倫理需要關注的部分。

4.4 電子知情和電子支付亟須相應法律法規(guī)支持

電子知情和電子支付中的很多關鍵技術都有法律的支持，例如整個過程中非常重要的電子簽名的效力問題。2005年正式實施的《中華人民共和國電子簽名法》中規(guī)定，可靠的電子簽名與手寫簽名或者蓋章具有同等的法律效力。電子知情同意書上采用可靠的電子簽名，將具有與紙質知情同意書上的手寫簽名具有同等法律效力[13]。但是目前沒有明確的法規(guī)對電子知情和電子支付進行相應支持，同時也沒有倫理審查的指南指引倫理審查中各個部門的職責，倫理審查遞交的材料清單，倫理委員會的人員構成，針對電子知情和電子支付的倫理審查要點，以及倫理審查文件遞交和歸檔的形式。隨著電子知情與電子支付應用的推廣，對于整個流程如何進行監(jiān)管，在監(jiān)管時倫理委員會的角色是什么？在必要時是否需要在系統(tǒng)中增加倫理委員會模塊對整個過程進行監(jiān)督管理，保證受試者的隱私不被泄露等諸多問題均需要政策法規(guī)的大力支持與推動。

本研究通過對兩項臨床試驗中電子知情和電子支付倫理審查經(jīng)驗進行總結與討論，隨著電子知情和電子支付應用的推廣，應該不斷完善倫理審查手段，制定相應的審查標準與指南，來保證倫理審查的質量，提高審查效率，切實推進臨床試驗開展。筆者會在未來設計更科學的研究去探討電子知情和電子支付倫理審查的相關問題。