單核細(xì)胞與高密度脂蛋白膽固醇比值在心肌病發(fā)生和發(fā)展過程中的機(jī)制及研究進(jìn)展

余嘉清，韓敏，朱兵，馬依彤

新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心，烏魯木齊 830054

心肌病是一系列因素導(dǎo)致的心肌細(xì)胞損傷、心肌組織局限性或彌漫性浸潤(rùn)的疾病，心肌病患者往往表現(xiàn)有心臟擴(kuò)大、心律失常，最終會(huì)發(fā)生心力衰竭。心肌病同時(shí)根據(jù)心臟結(jié)構(gòu)或功能變化分為擴(kuò)張型、肥厚型、圍生期心肌病、心房顫動(dòng)所致的心動(dòng)過速性心肌病等多種類型[1]。目前心肌病的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，且發(fā)病機(jī)制異質(zhì)性大，學(xué)術(shù)界考慮與多種復(fù)雜因素如脂肪浸潤(rùn)、遺傳基因突變、心肌細(xì)胞凋亡、病毒感染、各種感染造成的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等[2-5]有關(guān)。近年來，部分心肌病患者病理活檢顯示存在有心肌炎[6]，多項(xiàng)研究顯示循環(huán)系統(tǒng)疾病中炎癥的生物標(biāo)志物(如白細(xì)胞介素6和生長(zhǎng)分化因子15)[7]升高，部分專家認(rèn)為心肌病的發(fā)病與病毒直接侵犯心肌和誘發(fā)的機(jī)體免疫反應(yīng)損傷有一定關(guān)聯(lián)，并著手研究炎癥和氧化應(yīng)激標(biāo)志物在心肌病機(jī)制和預(yù)后中所扮演的角色，并取得了一定的進(jìn)展[2,5-7]。近年來，有研究報(bào)告顯示單核細(xì)胞計(jì)數(shù)與高密度脂蛋白膽固醇比值(MHR)可考慮作為一種新興的成本較低、簡(jiǎn)便易行、廣泛應(yīng)用的炎癥和氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物[8]。它被大幅報(bào)道與多種心血管疾病的不良結(jié)局包括心肌梗死[9]、冠心病[10-11]、心房顫動(dòng)[12]、PCI術(shù)后冠脈病變[13]、頸動(dòng)脈斑塊形成[14]、代謝綜合征[15]、風(fēng)濕性左房室瓣狹窄[16]和慢性腎病[17]有關(guān)，故有學(xué)者認(rèn)為可以把MHR作為部分心肌病炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物，從而可以一定程度上預(yù)測(cè)患者的臨床發(fā)生發(fā)展，并進(jìn)行了相應(yīng)的研究調(diào)查。因此本文將從MHR作為心肌病的炎癥和氧化應(yīng)激標(biāo)志物的可行性、在心肌病進(jìn)展過程中可能起到的作用以及近期相關(guān)方面的臨床研究進(jìn)展等方面進(jìn)行系統(tǒng)闡述，為臨床醫(yī)師制定心肌病患者人群的合理的治療方案提供參考。

1 MHR與心肌病相關(guān)機(jī)制

心肌病的心臟肌層在多種危險(xiǎn)因素作用下會(huì)直接受累，炎癥和氧化應(yīng)激對(duì)于心肌損傷有著一定的作用，是心肌病的病理生理學(xué)機(jī)制之一[18-19]，而單核細(xì)胞和高密度脂蛋白膽固醇可以一定程度上反映炎癥和氧化應(yīng)激的變化情況，因此它們對(duì)于心肌病的發(fā)生發(fā)展有著一定的重要性。

1.1 單核細(xì)胞與心肌病 有研究指出單核細(xì)胞可以調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子和組織重塑[20]，提示了單核細(xì)胞的激活與機(jī)體的慢性炎癥緊密相關(guān)。該細(xì)胞活化后會(huì)分泌促炎、促氧化以及黏附因子，催化心肌細(xì)胞的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致心肌損傷。當(dāng)心肌血管發(fā)生內(nèi)皮功能障礙時(shí)，單核細(xì)胞會(huì)遷移至血管壁，再黏附、聚集到血管內(nèi)膜，轉(zhuǎn)化成巨噬細(xì)胞，通過清道夫受體SR-A和CD-36吞噬氧化修飾后的低密度脂蛋白(OX-LDL)以及其他類型的脂質(zhì)后異化成泡沫細(xì)胞，并分泌組織因子、促炎因子及基質(zhì)蛋白酶等，增強(qiáng)心肌部分的炎癥反應(yīng)，加快心肌細(xì)胞受損[21]。同時(shí)這個(gè)過程還會(huì)刺激造血，使單核細(xì)胞代償性增生[22]。因此考慮單核細(xì)胞計(jì)數(shù)也可以作為心肌病進(jìn)展的依據(jù)。

1.2 高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)與心肌病 吳陽[23]所做的對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)心肌炎人群中高密度脂蛋白顯著降低，炎癥因子明顯升高，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步將HDL與肌鈣蛋白T(cTnT)行線性回歸分析發(fā)現(xiàn)呈負(fù)相關(guān)，給予升HDL藥物非諾丹特后可以減輕心肌炎癥程度，考慮其機(jī)制可能與抑制炎癥因子表達(dá)有關(guān)。HDL-C可以逆向轉(zhuǎn)運(yùn)組織中的膽固醇(TC)，同時(shí)阻礙低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的氧化[24]；還能夠阻止單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞的分化，抑制炎癥反應(yīng)過程的循環(huán)[25]；另一方面，HDL-C分子也可通過控制引起單核細(xì)胞產(chǎn)生的祖細(xì)胞的增殖來抵消單核細(xì)胞的這些促炎和促氧化作用[22]，這些表明HDL-C不僅可以改善血脂情況，還具有抗炎、抗氧化應(yīng)激的作用，所以HDL-C被認(rèn)為是保護(hù)心肌的因素之一[22]。有研究[22]表明，HDL-C水平的降低會(huì)刺激造血干細(xì)胞特別是單核細(xì)胞的增長(zhǎng)，加快心肌受損的進(jìn)展。因此，可將HDL作為心肌病進(jìn)展的依據(jù)。

1.3 MHR與心肌病 雖然單核細(xì)胞可以促炎和促氧化，但HDL卻有著相反的效果[26]，因此可以將這兩個(gè)參數(shù)統(tǒng)合成一個(gè)數(shù)據(jù)即MHR來進(jìn)行研究，這樣比單獨(dú)使用單核細(xì)胞數(shù)量或者HDL-C預(yù)測(cè)心肌受損及心肌病的進(jìn)展及預(yù)后更有效果，近期已經(jīng)有報(bào)告[27]指出MHR和血單核細(xì)胞數(shù)可以作為新的炎癥標(biāo)志物來反映體內(nèi)的炎癥反應(yīng)程度。Canpolat等[18]研究顯示升高的MHR水平提示機(jī)體的炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激水平也在增強(qiáng)； Ekizler等[20]對(duì)411例患者納入的回顧性研究顯示MHR與血清C反應(yīng)蛋白(CRP)水平呈正相關(guān)，也有報(bào)告[22]稱MHR與CRP呈正相關(guān)水平，說明MHR與全身炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，其作為一個(gè)促炎癥反應(yīng)的指標(biāo)是可行的。單核細(xì)胞計(jì)數(shù)與高密度脂蛋白膽固醇比值可以通過抽血化驗(yàn)得到該數(shù)據(jù)，單核細(xì)胞和高密度脂蛋白膽固醇又是常用的臨床檢驗(yàn)指標(biāo)，故可以節(jié)省大量的人力物力、觀察時(shí)間及經(jīng)濟(jì)成本。

2 MHR對(duì)心肌病的影響

2.1 MHR的優(yōu)勢(shì)與不足 單核細(xì)胞的炎癥和氧化應(yīng)激是動(dòng)脈粥樣硬化(AS)、斑塊破裂和心血管疾病(CVD)的病理進(jìn)展基礎(chǔ)。而高密度脂蛋白膽固醇可通過抑制巨噬細(xì)胞的遷移、低密度脂蛋白氧化以及促進(jìn)血管中的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞等途徑[24]中和單核細(xì)胞的相關(guān)作用，從而達(dá)到抗動(dòng)脈粥樣硬化的效果。國(guó)外已有多項(xiàng)研究[28]表明單核細(xì)胞與高密度脂蛋白膽固醇比值可作為CVD反映炎癥發(fā)生發(fā)展的標(biāo)志物。MHR作為一種新興的反映炎癥的臨床指標(biāo)，其與全身性炎癥和內(nèi)皮功能障礙有關(guān)，被認(rèn)為是可以預(yù)測(cè)心血管病進(jìn)展的標(biāo)志物。它非常實(shí)用(單核細(xì)胞和高密度脂蛋白膽固醇均為常見的醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)指標(biāo))，易于預(yù)測(cè)多種CVD的預(yù)后[9-16]，對(duì)于患者來說可以采用非侵入方式獲取(門診或者住院期間的抽血化驗(yàn)即可得到)以及有很多生物標(biāo)志物無法比擬的一定經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢(shì)。MHR水平升高不僅與不良心臟事件有關(guān)，并且預(yù)示著疾病可能的進(jìn)展。這對(duì)于不同CVD人群的早期預(yù)防，降低各種心血管病的患病率及死亡率均有益處。但該指標(biāo)缺乏臨床特異性，且尚無研究說明其在各類CVD中需要早期臨床干預(yù)的具體閾值，因此僅可作為篩查指標(biāo)在臨床中使用[25]。就現(xiàn)在的研究環(huán)境來說，目前關(guān)于MHR與心肌病的研究剛剛起步，正式發(fā)表的報(bào)告還不多，目前有代表性的研究是肥厚型心肌病(HCM)與圍生期心肌病(PPCM)方面。以下將重點(diǎn)介紹兩者。

2.2 MHR與HCM HCM是最常見的遺傳性心肌病之一[29]。肥厚性心肌病的主要病理特征是心肌細(xì)胞肥大和紊亂、間質(zhì)纖維化和小血管病變[30]。這種病對(duì)各年齡段人群均有影響，有著明顯的臨床異質(zhì)性，往往有著從無癥狀到有明顯癥狀(如心力衰竭、猝死)，臨床結(jié)局與預(yù)后情況差異較大[31]，對(duì)疑似HCM，應(yīng)盡早發(fā)現(xiàn)與識(shí)別臨床前與亞臨床表現(xiàn)的患者，在其癥狀出現(xiàn)甚至組織學(xué)改變之前加以干預(yù)，目前依據(jù)臨床表現(xiàn)、心電圖、超聲心動(dòng)圖等可做出初步評(píng)估，但仍有不小的漏診可能，且時(shí)間、經(jīng)濟(jì)成本較高[32]。所以醫(yī)學(xué)界需要一種簡(jiǎn)便易行的因子進(jìn)行預(yù)測(cè)。炎癥是被科學(xué)界公認(rèn)的心血管疾病發(fā)生和發(fā)展的危險(xiǎn)因素[18]，部分組織學(xué)試驗(yàn)報(bào)告顯示HCM患者的心肌有輕度的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，結(jié)合Huang等[33]的生物學(xué)信息分析研究表明其存在局部炎癥，其中炎癥標(biāo)志物在肥厚型心肌病患者中被發(fā)現(xiàn)升高[34]；Zhu等[35]的研究顯示血漿中的超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)升高與HCM患者發(fā)生心源性猝死(SCD)、部分心血管原因死亡和全因死亡事件風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。心肌在實(shí)質(zhì)性的纖維性心肌病發(fā)生之前會(huì)增加膠原蛋白的合成，使心肌形成一種纖維化的狀態(tài)，長(zhǎng)期和低度的心肌炎癥會(huì)激活炎癥細(xì)胞侵襲和成纖維細(xì)胞，促使其纖維化，這是HCM的標(biāo)志性病理性改變[36-38]。心肌纖維化也是室速性心律失常，左室重構(gòu)不良，左室功能障礙和心力衰竭的主要決定因素[20，38-39]。因此可以認(rèn)為炎癥和氧化應(yīng)激對(duì)于HCM病理生理學(xué)起著比較重要的作用，而反映炎癥和引起的纖維化的參數(shù)對(duì)HCM的病理生理和預(yù)后有著重要的參考價(jià)值。雖然現(xiàn)有醫(yī)療領(lǐng)域還沒有制訂針對(duì)心肌病患者的心肌纖維化的常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)，但已有文獻(xiàn)指出心肌纖維化的存在會(huì)使患者的臨床轉(zhuǎn)歸惡化[40]。雖然可以通過很多炎癥參數(shù)，例如心臟磁共振成像(CMR)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素6(IL-6)和單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)來進(jìn)行預(yù)測(cè)，但臨床成本高，操作復(fù)雜，很難廣泛獲得。因此檢測(cè)MHR就成了一種簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)的評(píng)估炎癥和心肌纖維化的方法。室性心律失常事件(其中比較常見的是心肌纖維化區(qū)域的不規(guī)則引起的非持續(xù)性室速)是HCM患者比較常見的心源性猝死病因，Ekizler等對(duì)411例患者納入的回顧性研究[20]表明了MHR與HCM引起的心源性猝死(SCD)風(fēng)險(xiǎn)值呈顯著正相關(guān)(根據(jù)ESC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分)、高M(jìn)HR水平患者的非持續(xù)性室性心動(dòng)過速(NSVT)發(fā)生概率明顯高于低MHR水平患者；另外患者的MHR水平變化與血清CRP變化呈正相關(guān)，它們的變量關(guān)系佐證了MHR在全身性炎癥中的作用。盡管尚未確定MHR與HCM結(jié)局之間的因果關(guān)系，但這些研究發(fā)現(xiàn)提示其與HCM的炎癥狀態(tài)和臨床嚴(yán)重程度有關(guān)。我們還需要更多的研究以進(jìn)一步證實(shí)MHR在評(píng)估HCM患者的SCD和不良心血管事件發(fā)生概率中的地位。

2.3 MHR與圍生期心肌病(PPCM) PPCM是一種以心功能障礙為特征的潛在威脅生命的罕見妊娠并發(fā)癥[41]。患病人群往往為既往健康的婦女，她們?cè)谌焉锬┢诨虍a(chǎn)后初期可能會(huì)發(fā)生不明原因的心力衰竭[42]。目前PPCM的病理生理機(jī)制還不確切，但病毒感染、氧化應(yīng)激增加、炎癥、遺傳基礎(chǔ)、對(duì)妊娠的異常免疫、血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)和營(yíng)養(yǎng)缺乏被認(rèn)為與之有關(guān)[43-45]。圍生期增強(qiáng)的氧化應(yīng)激會(huì)促進(jìn)催乳素蛋白水解成催乳素片段，它們可以促進(jìn)心肌凋亡、產(chǎn)生炎癥，在降低心肌細(xì)胞新陳代謝方面有影響[46]。PPCM作為一種特殊的擴(kuò)張型心肌病，可能會(huì)導(dǎo)致血栓栓塞、惡性心律失常，甚至患者的死亡[47]，但其早期的心肌恢復(fù)概率大，部分PPCM患者的左心室功能可以在一段時(shí)間后部分或完全恢復(fù)，但也存在未能恢復(fù)的情況，有人認(rèn)為這可能與嚴(yán)重的不良事件和死亡相關(guān)[41]，因此早期檢測(cè)該病的預(yù)測(cè)因子對(duì)PPCM的危險(xiǎn)分層、改善預(yù)后有著參考價(jià)值。Ekizler等[43]對(duì)64例患者納入的logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)左心室未恢復(fù)患者組的血漿單核細(xì)胞水平、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、HDL-C、CRP和MHR水平顯著高于對(duì)照組，提示這些因子與該病導(dǎo)致的持續(xù)性左心室收縮功能不全有著重要關(guān)系，進(jìn)而認(rèn)為較高的CRP基線、白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平、較低的左室射血分?jǐn)?shù)基線以及較高的MHR基線是左室恢復(fù)的重要預(yù)測(cè)因素，其中持續(xù)性左室收縮功能不全組的平均MHR值顯著高于左室恢復(fù)組，這是現(xiàn)有的文獻(xiàn)中第一次詳細(xì)探究了MHR與PPCM之間潛在的聯(lián)系。當(dāng)前的很多研究[9-17]都顯示了MHR在許多心血管事件中炎癥進(jìn)展中起到一定的作用。Ekizler等[43]研究結(jié)果也揭示了炎癥和氧化應(yīng)激在PPCM病理生理中的影響，檢測(cè)炎癥參數(shù)在PPCM的機(jī)制研究和預(yù)后治療中就顯得比較重要了。其中MHR就可以作為預(yù)測(cè)患有PPCM的婦女的左室功能恢復(fù)可能性以及評(píng)估不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)程度的參數(shù)之一，而其檢測(cè)的易行性和低成本也意味著醫(yī)生可以更容易根據(jù)患者的MHR水平制定合適的治療方案，雖然相關(guān)研究還需深入完善，但MHR的未來是值得期待的。

2.4 MHR與擴(kuò)張型心肌病(DCM) 擴(kuò)張型心肌病是一種以心腔擴(kuò)大及心肌收縮功能減退，伴或不伴充血性心力衰竭的心肌病[48]，對(duì)心臟功能影響大,多數(shù)病患終末期表現(xiàn)為失代償性充血性心力衰竭,且病程中易并發(fā)惡性心律失常及猝死事件[3]。其發(fā)病機(jī)制一直不清,不過隨著研究的深入,近年來研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)的炎癥反應(yīng)是DCM發(fā)病的主要病理機(jī)制之一,急性和(或)慢性炎癥免疫反應(yīng)被認(rèn)為是導(dǎo)致DCM發(fā)病的重要因素[49-50]，同時(shí)亦有研究開始發(fā)現(xiàn)與氧化應(yīng)激反應(yīng)有著重要關(guān)系[6，51]。有研究[52]檢測(cè)轉(zhuǎn)基因小鼠心臟內(nèi)NADPH氧化酶的活性及其NOX2，pro.AKT和pro-ERKl/2蛋白的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)多巴胺D5受體可能通過PKG途徑調(diào)節(jié)ERK1/2和(或)AKT的表達(dá)量，從而引起的活性氧(ROS)產(chǎn)量改變，進(jìn)而影響擴(kuò)張型心肌病的發(fā)生發(fā)展。其中外周血單核細(xì)胞(MNCs)中GDF-15 mRNA水平則更能預(yù)測(cè)DCM心功能Ⅱ級(jí)的心力衰竭患者[53]，而LDL-C也被指出與DCM心力衰竭有關(guān)[54]。近年來,越來越多的證據(jù)表明炎癥、氧化反應(yīng)貫穿DCM患者發(fā)生、發(fā)展的始終[50]，而通過實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)血清炎癥與氧化應(yīng)激標(biāo)志物的水平,是一種快捷、簡(jiǎn)便、便宜、實(shí)用的檢查方法。因此可以考慮把MHR作為擴(kuò)張型心肌病的預(yù)后指標(biāo)之一評(píng)估其發(fā)生發(fā)展過程，以此為切入點(diǎn)進(jìn)行更進(jìn)一步的研究。

3 小結(jié)與展望

多個(gè)研究顯示MHR是多種心血管疾病[1,14-17,20]的重要預(yù)后指標(biāo)，證明了MHR在心血管事件的發(fā)展中的作用。它作為一種實(shí)用、經(jīng)濟(jì)、高預(yù)測(cè)性、反映動(dòng)態(tài)炎癥趨勢(shì)的炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，與心肌受損、心肌受損所致的心肌炎以及心肌病的進(jìn)展等都有著一定的聯(lián)系。雖然醫(yī)學(xué)界已經(jīng)在一些潛在危險(xiǎn)因素、影像和其他參數(shù)對(duì)評(píng)估心肌病患者預(yù)后方面有了一定的進(jìn)展[55-57]，但仍有局限性，未考慮到臨床成本、技術(shù)難度、檢測(cè)時(shí)間等對(duì)早期評(píng)估的影響。將MHR用于評(píng)估擴(kuò)張型心肌病可以在一定程度改善上述問題。我們應(yīng)該多加關(guān)注其在臨床上的實(shí)際應(yīng)用，對(duì)心肌病患者病情發(fā)展做到早發(fā)現(xiàn)、早治療、早預(yù)防，改善預(yù)后，提升生活質(zhì)量。但就現(xiàn)在的情況而言，MHR與心肌病的研究仍不夠多，目前關(guān)于MHR和擴(kuò)張型心肌病、缺血性心肌病等的相關(guān)研究較少，說明以MHR評(píng)估多種心肌病發(fā)生和發(fā)展為研究對(duì)象的道路還很長(zhǎng)，因此我們需要更多新研究來探討MHR與擴(kuò)張型心肌病、缺血性心肌病等不同心肌病患病人群的進(jìn)展的關(guān)系，為研究在MHR基礎(chǔ)上管理多種心肌病人群的診療方式以及改善預(yù)后等方面提供更多有益的信息，為心肌病領(lǐng)域的治療與預(yù)后措施提供更多的可能性。