不良因素對(duì)妊娠期哮喘孕婦及子代的影響及管理進(jìn)展

韓國(guó)敬,胡紅

中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,北京 100853

全球大約10%的孕婦罹患哮喘[1]。妊娠期哮喘不僅影響孕婦,還可影響胎兒。目前妊娠期哮喘的全程化管理尚不理想。輕度哮喘的孕婦中,導(dǎo)致病情急性加重的風(fēng)險(xiǎn)為8%,而中度或重度哮喘的孕婦中,導(dǎo)致病情急性加重的風(fēng)險(xiǎn)分別為47%和65%[1]。2020年GINA及我國(guó)支氣管哮喘防治指南等均提出未控制的哮喘與許多母親和胎兒并發(fā)癥有關(guān),包括妊娠高血壓綜合征、子癇前期、陰道出血、復(fù)雜分娩、圍生期病死率增加、早產(chǎn)、低體質(zhì)量胎兒和新生兒缺氧等[2-4]。近年文獻(xiàn)[5-9]報(bào)告因疾病因素、環(huán)境因素等對(duì)哮喘期孕婦及其子代的終生健康產(chǎn)生影響。如果妊娠期哮喘能夠得到優(yōu)化管理,同時(shí)規(guī)避不良因素,將對(duì)哮喘孕婦的長(zhǎng)期健康及預(yù)防子代學(xué)齡前期哮喘的發(fā)生至關(guān)重要。

1 哮喘疾病因素

1.1 哮喘急性加重 哮喘合并妊娠除增加孕婦發(fā)生子癇及妊娠高血壓綜合征風(fēng)險(xiǎn)外,還會(huì)增加新生兒呼吸道疾病患病率、圍生期不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn),包括早產(chǎn)、出生低體質(zhì)量和子癇前期,以及子代患過敏性疾病風(fēng)險(xiǎn)[1,10]。哮喘孕婦導(dǎo)致新生兒先天性畸形、新生兒死亡和住院的不良結(jié)局及一系列產(chǎn)婦和胎盤并發(fā)癥,包括妊娠糖尿病(GDm)、胎盤前置和剖宮產(chǎn)(CS)[11]。有急性加重史的哮喘孕婦其新生兒出生低體質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)增加了3倍[11]。Kim等[12]報(bào)道一項(xiàng)包括9 765例無急性加重史和546例有急性加重史的哮喘孕婦大樣本研究發(fā)現(xiàn),妊娠哮喘急性加重孕婦的剖宮產(chǎn)、子癇前期更多見,該結(jié)果可能與加重期使用OCS治療有關(guān),該研究認(rèn)為哮喘控制良好,尤其是對(duì)哮喘加重期的控制,有利于新生兒健康,提示哮喘急性加重增加圍生期孕婦及胎兒不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 中重度哮喘或未控制哮喘 重度哮喘孕婦會(huì)增加子代患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)基于人群的隊(duì)列研究中,發(fā)現(xiàn)中度至重度哮喘孕婦或未控制的哮喘孕婦與子代早發(fā)持續(xù)性哮喘的患病率增加有關(guān)[13]。Ali等[14]在妊娠期間孕婦哮喘加重與圍生期不良結(jié)局的研究亞組分析中發(fā)現(xiàn),與輕度哮喘相比,中-重度哮喘組發(fā)生SGA的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。未控制性哮喘可能會(huì)增加母體哮喘致胎兒缺氧,通過胎盤功能的改變導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)減少和胎兒肺發(fā)育受損。目前對(duì)母親哮喘嚴(yán)重程度、是否控制以及后代哮喘表型的潛在機(jī)制知之甚少。一項(xiàng)集中在妊娠期間哮喘的嚴(yán)重程度和控制以及后代哮喘風(fēng)險(xiǎn)的研究,表明患有中度至重度未控制哮喘的母親其兒童患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)高于患有輕度控制哮喘的母親[5]。

1.3 過敏性哮喘 在美國(guó)每5個(gè)孕婦中就有1個(gè)患過敏性疾病,尤其是過敏性鼻炎或哮喘[15]。妊娠期過敏性哮喘的診斷應(yīng)優(yōu)先選擇詢問病史和過敏史,結(jié)合其既往史、過敏史及體外檢驗(yàn)輔助診斷。動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)過敏性哮喘改變了胎盤的表型,抑制了胎兒的生長(zhǎng)和肺發(fā)育。與非過敏性哮喘母羊相比,過敏性哮喘的妊娠母羊胎兒體質(zhì)量降低了12%,且胎兒中肺表面活性蛋白SP-B和表面活性蛋白D胎兒明顯降低[16]。母鼠在妊娠期間過敏性氣道炎癥的IgG糖基化可影響子代免疫系統(tǒng)發(fā)育及與子代哮喘易感性相關(guān)[17]。

2 環(huán)境因素

2.1 過敏原暴露 室內(nèi)塵螨污染和寵物飼養(yǎng)是哮喘發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素。對(duì)于有明確過敏原的哮喘孕婦,在孕期接觸致敏原后有發(fā)生哮喘急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)[18]。在胚胎時(shí)期接觸高水平的室內(nèi)塵螨過敏原會(huì)增加兒童期哮喘風(fēng)險(xiǎn)[4]。目前沒有證據(jù)證明減少宮內(nèi)或早期接觸單一過敏原(不論是空氣過敏原還是食物過敏原)能有效地降低哮喘發(fā)病,不推薦單方面的干預(yù)措施,建議對(duì)哮喘有效控制可減少不良結(jié)果[4]。在英國(guó)的一項(xiàng)研究提出,早期接觸屋塵螨和貓毛等過敏原,與兒童呼吸道過敏無線性關(guān)系，反而降低了兒童5歲時(shí)發(fā)生IgE過敏和哮喘的風(fēng)險(xiǎn)[6]。來自英國(guó)的另一項(xiàng)研究,妊娠早期人工干預(yù)避免接觸屋塵螨,結(jié)果顯示在患兒1歲時(shí)呼吸道疾病減少,但后續(xù)結(jié)果中發(fā)現(xiàn)干預(yù)組的過敏表現(xiàn)增多,而肺功能較好[19]。大量的出生隊(duì)列研究、縱向研究以及橫斷面研究對(duì)家庭早期接觸寵物是否會(huì)引發(fā)后續(xù)哮喘或其他過敏性疾病進(jìn)行了討論,但目前尚無統(tǒng)一結(jié)論[4]。建議哮喘孕婦應(yīng)避免接觸任何潛在的誘發(fā)哮喘的吸入性過敏原,如動(dòng)物皮屑,房屋灰塵,煙草煙霧和刺激性氣體。

2.2 接觸空氣污染及臭氧 大氣污染物可能增加了新生兒呼吸系統(tǒng)轉(zhuǎn)歸的風(fēng)險(xiǎn)。Seeni等[20]對(duì)2002年至2008年醫(yī)療記錄有呼吸道癥狀的223 375例新生兒與大氣污染物的相關(guān)性進(jìn)行統(tǒng)計(jì),在妊娠前和妊娠前3個(gè)月暴露于≤10 μm的顆粒物(PM),孕期接觸≤2.5 μm的顆粒物(PM2.5)和一氧化碳(CO),新生兒短暫呼吸急促風(fēng)險(xiǎn)分別增加了9%～10%、17%、10%。在妊娠前3個(gè)月和整個(gè)孕期接觸PM2.5,妊娠第4、5、6月接觸CO和整個(gè)孕期持續(xù)暴露于臭氧,胎兒窒息風(fēng)險(xiǎn)分別增加了48%～84%、28%～32%、34%～73%。而氮氧化物(33%～42%)和臭氧(9%～21%)濃度升高會(huì)使整個(gè)妊娠期孕婦呼吸窘的風(fēng)險(xiǎn)增加。但該研究未發(fā)現(xiàn)這些污染物與母親哮喘的關(guān)系。2016年Mendola等[21]證實(shí)患有哮喘并暴露于空氣污染的孕婦早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增高,且妊娠29周時(shí)接觸直徑<2.5 μm(PM2.5)的顆粒,妊娠35周時(shí)接觸交通相關(guān)污染物,如氮氧化物(NOX)與早產(chǎn)有顯著相互作用。

2.3 煙霧暴露 吸煙是哮喘孕婦中常見的問題。澳大利亞和英國(guó)最近的兩項(xiàng)研究報(bào)告說,哮喘婦女的吸煙率高達(dá)>20%[22-23]。吸煙被認(rèn)為是妊娠期間哮喘加重的危險(xiǎn)因素,吸煙導(dǎo)致伴有更頻繁的急性加重和更嚴(yán)重的喘息癥狀[24]。正在吸煙及既往吸煙的哮喘孕婦發(fā)生哮喘控制不佳的概率是從未吸煙的哮喘孕婦的4.5倍[25]。哮喘孕婦被動(dòng)吸煙會(huì)導(dǎo)致妊娠并發(fā)癥升高,且對(duì)肺功能和呼出氣一氧化氮(FENO)有顯著降低[25]。此外,與從未吸煙且無被動(dòng)吸煙的哮喘孕婦相比,從未吸煙被動(dòng)吸煙哮喘婦女在妊娠期間哮喘控制不佳的可能性增加2.9倍[25]。非吸煙孕婦接觸環(huán)境煙草煙霧(ETS)與一些不良圍生期結(jié)局有關(guān),包括出生體質(zhì)量下降、頭圍較小和死產(chǎn)[26]。文獻(xiàn)報(bào)道胎兒和出生后暴露于父母吸煙出現(xiàn)早產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限、低出生體質(zhì)量、嬰兒猝死綜合征、神經(jīng)發(fā)育和行為問題、肥胖、高血壓、2型糖尿病、肺功能受損、哮喘和喘息等負(fù)面影響[24]。有研究[27]表明,妊娠期間吸煙會(huì)增加血清甲狀腺激素T3和T4水平,這可能解釋胎兒體質(zhì)量減輕和隨后低出生體質(zhì)量。孕期吸煙的哮喘女性,嬰兒因呼吸道疾病住院概率增加,1 min及5 min Apgar II 分?jǐn)?shù)較低[28]。產(chǎn)前在子宮內(nèi)暴露ETS可能導(dǎo)致表觀遺傳程序改變,導(dǎo)致子代哮喘易感性增加[29]。

3 其他因素

3.1 病毒性呼吸道感染 呼吸道病毒感染是哮喘孕婦觸發(fā)哮喘發(fā)作的一個(gè)重要因素,40%～85%的哮喘加重與上呼吸道(URT)病毒感染有關(guān),其中60%是由鼻病毒引起的[30]。90%鼻病毒的受體ICAM-1在哮喘患者的下氣道上皮內(nèi)上調(diào),哮喘患者可能比健康人更容易感染鼻病毒[30]。Murphy等[31]報(bào)道,感冒的嚴(yán)重程度可以預(yù)測(cè)繼發(fā)哮喘的惡化程度。呼吸道病毒感染可能與出生時(shí)低體質(zhì)量、先兆子癇等不良結(jié)局有關(guān)。哮喘孕婦則更容易受到病毒感染,可能是由于感染激活了炎癥途徑,使妊娠相關(guān)的抗病毒干擾素反應(yīng)受損、或內(nèi)皮細(xì)胞功能缺陷、黏液過度產(chǎn)生或肺泡巨噬細(xì)胞功能障礙[31]。哮喘孕婦在流感季節(jié)呼吸道相關(guān)住院的風(fēng)險(xiǎn)比無哮喘孕婦高10倍,且癥狀更重。感冒的哮喘孕婦呼吸道病毒PCR陽性比PCR陰性更易發(fā)生先兆子癇[31]。

3.2 哮喘用藥依從性降低 未堅(jiān)持哮喘用藥和吸入劑濫用是阻礙妊娠期哮喘控制的2個(gè)最常見的原因。2020 GINA建議,妊娠期哮喘治療原則為遵循指南以維持哮喘最佳控制、減少風(fēng)險(xiǎn),防止惡化,同時(shí)兼顧藥物安全性[2]。要保持哮喘控制,妊娠期哮喘的治療應(yīng)與非妊娠婦女相同。然而,盡管已有大量的妊娠期間吸入糖皮質(zhì)激素和β2激動(dòng)劑的安全證據(jù),但調(diào)查顯示因擔(dān)心對(duì)胎兒產(chǎn)生副作用,24%～29%的哮喘婦女在妊娠期間停止哮喘藥物治療[32]。大約三分之一孕婦在妊娠期間出現(xiàn)哮喘控制不佳。

3.3 焦慮抑郁及精神緊張 研究發(fā)現(xiàn),來自社會(huì)弱勢(shì)地區(qū)的哮喘孕婦,自我報(bào)告焦慮和抑郁的患病率達(dá)到了45%,其中21%的孕婦使用抗抑郁藥物；與沒有焦慮/抑郁的孕婦相比,患有焦慮和抑郁的哮喘孕婦更容易發(fā)生哮喘控制不佳,但未發(fā)生急性加重[33]。另一項(xiàng)研究表明,哮喘孕婦焦慮增加顯著，增加了后期哮喘加重的概率。

3.4 血清維生素D水平 多數(shù)妊娠期哮喘孕婦的血清維生素D水平偏低,孕婦低25(OH)D水平會(huì)增加孕婦和新生兒不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn),包括妊娠期糖尿病、先兆子癇、早產(chǎn)和出生低體質(zhì)量?jī)阂约白哟?。澳大利亞一?xiàng)關(guān)于有無哮喘孕婦血清維生素D的研究中提出高維生素D水平(≥75 nmol/L)的哮喘孕婦發(fā)生先兆子癇的風(fēng)險(xiǎn)低,同時(shí)哮喘控制更佳[34]。在Mirzakhani等[35]的研究結(jié)果表明,哮喘婦女在妊娠期間的低維生素D水平是導(dǎo)致孕期哮喘加重的一個(gè)危險(xiǎn)因素。低維生素D水平與嬰兒喘息、需急癥治療和口服皮質(zhì)類固醇(OCS)的發(fā)病率有關(guān)[36]。因此,妊娠早期補(bǔ)充適量維生素D可減少哮喘和子代的兒童期哮喘。

3.5 肥胖與哮喘 患有哮喘的孕婦肥胖率更高。一項(xiàng)澳大利亞研究表明,哮喘孕婦的BMI值明顯高于來自同一產(chǎn)前診所的一組沒有哮喘的婦女[37]。瑞典數(shù)據(jù)表明,哮喘孕婦比沒有哮喘的孕婦更容易肥胖(15.9%∶10.3%)。在巴西的一項(xiàng)研究中,14.6%的哮喘孕婦肥胖,48.5%超重[38]。妊娠期間體質(zhì)量超重對(duì)將來子代患哮喘或其他特應(yīng)性疾病的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[12-13]。肥胖相關(guān)的氣道炎癥會(huì)使哮喘癥狀惡化。肥胖的哮喘孕婦更易出現(xiàn)早產(chǎn)、新生兒低體質(zhì)量,且易合并中重度哮喘。

3.6 腸道細(xì)菌 哮喘孕婦與胎兒生長(zhǎng)遲緩有關(guān),腸道微生物影響胎兒生長(zhǎng),諸多證據(jù)表明,產(chǎn)前哮喘可能會(huì)影響嬰兒腸道菌群[39]。乳酸桿菌對(duì)經(jīng)陰分娩及母乳喂養(yǎng)有益,且對(duì)抗感染藥物敏感。有證據(jù)表明,早期腸道微生物暴露在兒童哮喘的發(fā)展中起著重要的作用[4]。妊娠期間的母親哮喘、孕前BMI、分娩方式(陰道、剖宮產(chǎn))、有特應(yīng)性病史的母乳喂養(yǎng)母親、母親應(yīng)激和抗生素暴露被認(rèn)為是導(dǎo)致哮喘發(fā)展的嬰兒腸道微生物群的主要關(guān)聯(lián)因素[40-42]。

4 不良因素的預(yù)防和管理

建議對(duì)妊娠期哮喘孕婦進(jìn)行孕期全程化管理：建議開展以哮喘孕婦為中心的多學(xué)科協(xié)作管理方案,包括呼吸科及產(chǎn)科醫(yī)師、臨床藥師及護(hù)士等參與管理。(1)評(píng)估哮喘病情：建議每月1次評(píng)估哮喘癥狀及肺功能,包括哮喘癥狀控制、ACT及ACQ評(píng)分。建議中重度哮喘每月使用流速儀測(cè)定PEF,保證PEF或FEV1>70%預(yù)計(jì)值。建議每月1次呼出氣一氧化氮(FeNO)檢測(cè),根據(jù)FeNO指導(dǎo)哮喘用藥。(2)控制哮喘急性加重的不良因素：避免接觸過敏原及污染的空氣,避免接觸煙草、避免焦慮抑郁及精神緊張,避免呼吸道感染。(3)加強(qiáng)妊娠期哮喘患者教育：建議妊娠期哮喘孕婦在妊娠期間繼續(xù)服用哮喘藥物,以確?？刂葡?。正確使用吸入裝置、管理體質(zhì)量、避免使用對(duì)胎兒和孕婦有損害或不安全的藥物。(4)管理及治療妊娠期哮喘并發(fā)癥：如過敏性鼻炎、胃食管反流癥及肥胖等。(5)定期檢查胎兒監(jiān)測(cè)：對(duì)妊娠期中重度哮喘或哮喘控制不佳的孕婦,建議孕32周開始進(jìn)行超聲檢查及產(chǎn)前胎兒檢查。(6)妊娠哮喘急性發(fā)作管理：當(dāng)患者有胸悶、氣短、喘息癥狀或呼氣流量峰值(PEF)下降20%或胎動(dòng)減少時(shí),應(yīng)立即在第1小時(shí)每20分鐘吸入2～4吸硫酸沙丁胺醇?xì)忪F劑,在使用SABA時(shí)應(yīng)同時(shí)增加ICS劑量,當(dāng)血氧飽和度(SaO2)<90%[可使用指夾式血氧儀測(cè)量指脈氧飽和度(SpO2)],立即吸氧,保持氧飽和度94%～98%以保證孕婦及胎兒有足夠的氧供。中重度哮喘急性發(fā)作患者應(yīng)立即到醫(yī)院就診,重度哮喘急性發(fā)作應(yīng)及早轉(zhuǎn)診至重癥監(jiān)護(hù)室治療。

哮喘急性發(fā)作、中重度哮喘或未控制哮喘對(duì)妊娠期哮喘孕婦及子代均會(huì)產(chǎn)生疾病風(fēng)險(xiǎn),而接觸過敏原、煙草及污染的空氣、呼吸道感染及肥胖等不良因素也會(huì)對(duì)哮喘孕婦及胎兒的健康構(gòu)成威脅。對(duì)孕婦哮喘的已知不良因素應(yīng)早期規(guī)避或干預(yù),進(jìn)行妊娠哮喘患者全程管理可保護(hù)孕婦哮喘身心健康及改善胎兒預(yù)后。