國內(nèi)外醫(yī)療器械登記研究現(xiàn)狀與分析

于一 翟偉 林衛(wèi) 趙燕 ＊

1 國家藥品監(jiān)督管理局藥品評價(jià)中心 （北京 100022）

2 北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心 （北京 100035）

3 貴州省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心 （貴州 貴陽 550004）

內(nèi)容提要： 醫(yī)療器械登記作為一種真實(shí)世界的數(shù)據(jù)來源，越來越受到各個(gè)國家的重視，并逐漸被各國醫(yī)療器械監(jiān)管部門所接受，為制定醫(yī)療器械監(jiān)管決策提供支持。文章對國際醫(yī)療器械監(jiān)管機(jī)構(gòu)論壇（International Medical Device Regulators Forum，IMDRF）開展醫(yī)療器械登記研究情況和我國開展相關(guān)研究情況予以簡要介紹和分析，并討論我國現(xiàn)階段開展醫(yī)療器械登記研究面臨的機(jī)遇與挑戰(zhàn)，以期對我國醫(yī)療器械登記的發(fā)展有所啟示。

登記，又稱患者登記，是一個(gè)有組織的系統(tǒng)，使用觀察性研究方法收集統(tǒng)一的數(shù)據(jù)，評估根據(jù)特定疾病、病癥或者暴露定義的人群的特定結(jié)果，該系統(tǒng)服務(wù)于一個(gè)或多個(gè)預(yù)定的科學(xué)、臨床或政策的目的[1]。2007年，美國衛(wèi)生健康研究與質(zhì)量管理署（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）發(fā)布了用于設(shè)計(jì)、實(shí)施和評估登記研究的指南文件[2]。2016年，國際醫(yī)療器械監(jiān)管機(jī)構(gòu)論壇（International Medical Device Regulators Forum，IMDRF）在其指南文件中提出了醫(yī)療器械登記的概念。醫(yī)療器械登記持續(xù)收集相關(guān)數(shù)據(jù)、評價(jià)有意義的結(jié)局，全面涵蓋了在合理普及規(guī)模條件下（如國際、國家、區(qū)域和衛(wèi)生系統(tǒng)）暴露于特定器械的人群[3]。醫(yī)療器械登記屬于登記的一種，可用于評價(jià)醫(yī)療器械的安全性和有效性，并以支持監(jiān)管決策為主要目的。

1.IMDRF醫(yī)療器械登記研究情況

IMDRF于2015年正式成立了患者登記工作組。工作組致力于提出全球協(xié)調(diào)的支持醫(yī)療器械監(jiān)管的登記的指南文件，以規(guī)范醫(yī)療器械登記研究相關(guān)工作，共發(fā)布了3篇指南文件。2018年工作組正式關(guān)閉。下面簡要介紹3篇指南文件的主要內(nèi)容，并分析其反映出的IMDRF對醫(yī)療器械登記發(fā)展方向的考慮。

1.1 國際登記系統(tǒng)與其他數(shù)據(jù)源和工具鏈接的原則

《國際登記系統(tǒng)與其他數(shù)據(jù)源和工具鏈接的原則》正式稿發(fā)布于2016年，是IMDRF患者登記工作組發(fā)布的第一個(gè)指南文件。文件提出了登記系統(tǒng)之間進(jìn)行鏈接，以及與其他數(shù)據(jù)源和工具進(jìn)行鏈接的基本原則。其他數(shù)據(jù)源包括常規(guī)醫(yī)療過程中采集到的臨床和計(jì)費(fèi)數(shù)據(jù)（如：電子病歷、醫(yī)療保險(xiǎn)理賠數(shù)據(jù)）以及用藥處方數(shù)據(jù)庫等；工具包括醫(yī)療器械唯一識別（Unique Device Identification，UDI）數(shù)據(jù)庫等[3]。IMDRF患者登記工作組希望建立國際協(xié)調(diào)的登記網(wǎng)絡(luò)（Coordinated Registry Networks，CRNs），并通過與其他相關(guān)數(shù)據(jù)源和工具的鏈接，獲得全球范圍的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，用于醫(yī)療器械的評價(jià)。

文件介紹了國際上已存在的一些醫(yī)療器械登記系統(tǒng)，對這些系統(tǒng)進(jìn)行了分析，并在此基礎(chǔ)上提出了，為實(shí)現(xiàn)與其他數(shù)據(jù)源和工具進(jìn)行鏈接的目的，登記系統(tǒng)應(yīng)具備的五個(gè)關(guān)鍵要素，如需要使用標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)詞典、使用通用數(shù)據(jù)模型、包含器械相關(guān)性能和器械結(jié)局信息、執(zhí)行評估和保證數(shù)據(jù)質(zhì)量的計(jì)劃、針對不同分析框架的分析管理。具備這些要素的登記系統(tǒng)可通過患者和/或器械標(biāo)識進(jìn)行有效鏈接。雖然并非所有國家都將為每項(xiàng)器械評價(jià)提供數(shù)據(jù)，但全球合作會使所有國家獲益。

1.2 使用國際醫(yī)療器械登記數(shù)據(jù)的方法學(xué)原則

《使用國際醫(yī)療器械登記數(shù)據(jù)的方法學(xué)原則》正式稿發(fā)布于2017年。文件提出了使用國際醫(yī)療器械登記數(shù)據(jù)的方法學(xué)原則，包括使用CRNs開展醫(yī)療器械全生命周期的安全性和有效性的臨床評價(jià)、信號檢測的最佳分析方法的基本原則[4]。不同國家的登記數(shù)據(jù)在醫(yī)療器械的使用及其相關(guān)結(jié)局方面可能存在較大差異，這可能是由于多個(gè)因素所致，包括醫(yī)療器械市場環(huán)境、種族因素等，但可以基于同樣的分析方法從登記中提取性能與安全性參數(shù)。例如，使用結(jié)果累積和的方法可以確定植入物的過高失效率或不良事件發(fā)生率。該方法是一種圖形化的順序統(tǒng)計(jì)分析方法，可以在線識別器械失效或手術(shù)并發(fā)癥。

該指南文件重點(diǎn)關(guān)注植入類醫(yī)療器械，因?yàn)榇祟惼餍凳亲畛Ｒ姷拈_展登記的高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械，最可能在國際上達(dá)成共識。國際骨科登記聯(lián)盟即是采用數(shù)據(jù)定義一致的多國登記

系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取和合并的范例。出于安全性、數(shù)據(jù)所有權(quán)、可操作性、法規(guī)要求和患者隱私等方面的考量，該聯(lián)盟的研究項(xiàng)目采用分布式分析的方式。聯(lián)盟的協(xié)調(diào)中心負(fù)責(zé)建立分析方法和程序，各地的登記系統(tǒng)在本地運(yùn)行分析程序，并把分析結(jié)果返回到協(xié)調(diào)中心。通過使用多國數(shù)據(jù)，可以加強(qiáng)醫(yī)療器械評價(jià)，提高風(fēng)險(xiǎn)信號檢測的靈敏度。

1.3 登記對于制定監(jiān)管決策的可用性評價(jià)工具

《登記對于制定監(jiān)管決策的可用性評價(jià)工具》正式稿發(fā)布于2018年。文件提出了評價(jià)一個(gè)登記系統(tǒng)是否適用于為制定醫(yī)療器械監(jiān)管決策提供數(shù)據(jù)支持的方法[5]。文件就首次審評、擴(kuò)展適應(yīng)癥、上市后研究、上市后監(jiān)督等7個(gè)監(jiān)管決策領(lǐng)域提供了評價(jià)的要素。評價(jià)要素包括6個(gè)方面：管理架構(gòu)和過程、質(zhì)量管理體系、數(shù)據(jù)收集方法、數(shù)據(jù)分析方法、數(shù)據(jù)結(jié)果利用、數(shù)據(jù)透明度。每個(gè)方面還包括若干子要素。這些要素構(gòu)成了系統(tǒng)性評價(jià)工具，為評價(jià)登記系統(tǒng)提供了具有可操作性的評價(jià)方法。

2017年8月，美國FDA發(fā)布了指南文件《使用真實(shí)世界證據(jù)支持醫(yī)療器械的監(jiān)管決策制定》[6]。指南提出，登記是真實(shí)世界數(shù)據(jù)的來源之一，可用于支持多種類型的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，包括但不限于隨機(jī)臨床試驗(yàn)和觀察性研究。IMDRF的評價(jià)工具指南文件可看作是對美國FDA真實(shí)世界指南文件中關(guān)于登記數(shù)據(jù)可用性的進(jìn)一步闡釋。

2.登記在我國醫(yī)療器械重點(diǎn)監(jiān)測中的應(yīng)用

醫(yī)療器械重點(diǎn)監(jiān)測是指為研究某一品種或者產(chǎn)品上市后風(fēng)險(xiǎn)情況、特征、嚴(yán)重程度、發(fā)生率等，主動開展的階段性監(jiān)測活動[7]。重點(diǎn)監(jiān)測通常會設(shè)立具備一定條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)作為監(jiān)測哨點(diǎn)，主動收集重點(diǎn)監(jiān)測品種或者產(chǎn)品的使用情況及發(fā)生不良事件情況?！笆濉眹宜幤钒踩?guī)劃提出“十三五”期間要對100個(gè)醫(yī)療器械產(chǎn)品開展重點(diǎn)監(jiān)測[8]。為落實(shí)該要求，部分承擔(dān)重點(diǎn)監(jiān)測工作任務(wù)的監(jiān)測機(jī)構(gòu)開展了登記研究。

2.1 骨科植入物登記研究

北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心在開展骨科植入物的重點(diǎn)監(jiān)測中，對積水潭醫(yī)院等5家醫(yī)療機(jī)構(gòu)為期4個(gè)月內(nèi)全部植入接骨板的患者在門診進(jìn)行為期半年～15個(gè)月的隨訪、跟蹤記錄以計(jì)算接骨板的不良事件發(fā)生率。共收入3470條記錄，納入患者852例，相應(yīng)共有2618條隨訪記錄[9]。通過這些登記數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)了骨科植入物可疑不良事件發(fā)生率，分析了可疑不良事件表現(xiàn)及其發(fā)生原因等。

2.2 心內(nèi)科植入物登記研究

貴州省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心在對球囊擴(kuò)張導(dǎo)管、冠狀動脈支架的重點(diǎn)監(jiān)測中，建立了“貴州省醫(yī)療器械不良事件重點(diǎn)監(jiān)測管理平臺”，收集和管理監(jiān)測哨點(diǎn)的器械的臨床使用信息及發(fā)生不良事件情況，開展登記研究。該平臺與原國家衛(wèi)生計(jì)生委牽頭建立的“冠心病介入治療信息網(wǎng)絡(luò)直報(bào)系統(tǒng)”部分功能結(jié)合，填報(bào)內(nèi)容專業(yè)性更強(qiáng)，包括術(shù)前的基礎(chǔ)檢查項(xiàng)目、血管病變情況、術(shù)中器械故障及并發(fā)癥、術(shù)后一月隨訪和一年隨訪等信息。

2.3 重點(diǎn)監(jiān)測登記研究存在的問題

醫(yī)療器械重點(diǎn)監(jiān)測中開展的登記研究，為國家醫(yī)療器械上市后監(jiān)管提供了數(shù)據(jù)支持，但也存在著一些問題。一方面，由于該項(xiàng)工作為藥監(jiān)部門牽頭推動，僅利用重點(diǎn)監(jiān)測期間提供的資金支持少數(shù)哨點(diǎn)醫(yī)院（原則上每個(gè)品種10家左右）開展工作，并未與衛(wèi)生主管部門形成聯(lián)動，無法得到具體植入物產(chǎn)品的全國使用數(shù)據(jù)，獲得的數(shù)據(jù)覆蓋面不夠，受到較明顯的地域限制。另一方面，由于重點(diǎn)監(jiān)測是階段性工作，多以專項(xiàng)方式開展，對于醫(yī)療機(jī)構(gòu)而言是醫(yī)療流程之外的附加工作。專項(xiàng)結(jié)束后，醫(yī)療機(jī)構(gòu)往往不會繼續(xù)收集數(shù)據(jù)，無法開展持續(xù)性的深入研究。

3.利用我國已有的登記系統(tǒng)開展醫(yī)療器械評價(jià)的可行性

近年來，在我國的醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域，登記研究如雨后春筍般蓬勃開展。這些登記系統(tǒng)多由醫(yī)療機(jī)構(gòu)牽頭，為評價(jià)和改進(jìn)醫(yī)療技術(shù)和醫(yī)療質(zhì)量而建立。但從登記的定義來看，一個(gè)登記系統(tǒng)可以服務(wù)于一個(gè)或多個(gè)預(yù)定的科學(xué)、臨床或政策的目的。根據(jù)研究目的的不同，登記包括使用藥物、醫(yī)療器械、疾病與病情、治療方案及過程、醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)等，因此可將登記分為醫(yī)療產(chǎn)品（包括藥品及醫(yī)療器械等）登記、健康服務(wù)登記、疾病或健康狀況登記，也可以根據(jù)研究目的結(jié)合以上分類，作為綜合性登記出現(xiàn)[2]。在我國已有的登記系統(tǒng)中，如果包含了可識別的器械信息，則該登記系統(tǒng)也有可能作為綜合性登記用于開展醫(yī)療器械評價(jià)。

3.1 冠心病介入治療信息網(wǎng)絡(luò)直報(bào)系統(tǒng)分析

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ê喎Q，冠心?。┙槿胫委熜畔⒕W(wǎng)絡(luò)直報(bào)系統(tǒng)由冠心病介入治療全國質(zhì)控中心牽頭建立。自2009年起，國家衛(wèi)生計(jì)生委牽頭全面開展冠心病介入治療質(zhì)控工作，31個(gè)省設(shè)立了質(zhì)控中心，并在北京大學(xué)第一醫(yī)院設(shè)立了全國質(zhì)控中心。該直報(bào)系統(tǒng)依托于全國31個(gè)質(zhì)控中心，全面收集全國的冠心病介入治療病例數(shù)據(jù)，包括患者臨床表現(xiàn)、術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥等信息。2016年，該系統(tǒng)收到全國冠心病介入治療病例541058例[10]。系統(tǒng)要求填寫手術(shù)中使用的植入類醫(yī)療器械（如導(dǎo)絲、球囊）的使用信息，這些信息為開展此類器械的安全性和有效性評價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)信號檢測提供了機(jī)會。

3.2 中國心血管手術(shù)登記數(shù)據(jù)庫分析

中國心血管手術(shù)注冊登記（Chinese Cardiac Surgery Registry，CCSR）數(shù)據(jù)庫是國家心血管病中心（National Center for Cardiovascular Diseases，NCCD）和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院在心外科多中心登記數(shù)據(jù)庫的基礎(chǔ)上創(chuàng)建的國家級登記數(shù)據(jù)庫，其目的是實(shí)現(xiàn)成人心血管外科手術(shù)質(zhì)量持續(xù)監(jiān)控并進(jìn)行相應(yīng)的質(zhì)量改善工作，以及構(gòu)建國家級多中心心血管外科臨床科研協(xié)作網(wǎng)絡(luò)[11]。對于在協(xié)作網(wǎng)絡(luò)醫(yī)院開展心血管外科手術(shù)治療的患者，一方面通過連續(xù)性登記收集病歷信息，反映臨床實(shí)踐的現(xiàn)實(shí)模式和近期結(jié)果；另一方面通過對患者進(jìn)行長期隨訪，收集臨床事件、危險(xiǎn)因素、用藥依從性等信息。對于使用了植入類醫(yī)療器械（如人工心臟瓣膜）的患者，其登記信息中包括器械相關(guān)信息，如取出物和植入物類型、主動脈瓣膜植入物代碼和尺寸等，這些數(shù)據(jù)為開展醫(yī)療器械評價(jià)提供了機(jī)會。

3.3 利用已有登記系統(tǒng)的前景展望

合理的利用現(xiàn)有登記系統(tǒng)進(jìn)行二次開發(fā)利用，可以為醫(yī)療器械安全性監(jiān)測與評價(jià)工作開辟新的途徑。例如，通過建立制度，明確系統(tǒng)應(yīng)收集的器械相關(guān)信息，并把相關(guān)數(shù)據(jù)與器械評價(jià)利益相關(guān)方共享。如何評價(jià)一個(gè)登記系統(tǒng)是否可用于醫(yī)療器械評價(jià)，前文提到的IMDRF的指南文件《登記對于制定監(jiān)管決策的可用性評價(jià)工具》已經(jīng)提供了方法。如何建立機(jī)制，充分利用現(xiàn)有登記系統(tǒng)，在不同利益相關(guān)方之間共享數(shù)據(jù)，讓數(shù)據(jù)發(fā)揮更大的作用，是值得進(jìn)一步思考的問題。

4.對我國開展醫(yī)療器械登記研究的思考

4.1 不良事件監(jiān)測手段的有力補(bǔ)充

我國醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測工作走過了近二十多年的發(fā)展歷程，目前在法規(guī)規(guī)范、組織機(jī)構(gòu)、人才隊(duì)伍、技術(shù)方法、信息化建設(shè)等方面有了長足發(fā)展，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處置了多起醫(yī)療器械安全性事件，但目前仍主要采取自發(fā)報(bào)告的被動監(jiān)測模式。這種被動監(jiān)測的工作模式發(fā)揮了重要作用但存在固有的局限性，主要表現(xiàn)在：報(bào)告質(zhì)量較差，瞞報(bào)、漏報(bào)現(xiàn)象普遍，無法計(jì)算不良事件發(fā)生率等。與之相比，醫(yī)療器械登記系統(tǒng)持續(xù)收集一定人群范圍內(nèi)的全部臨床結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)及不良事件信息，反映的是日常實(shí)時(shí)形成的真實(shí)情況，對風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生概率和嚴(yán)重程度的評價(jià)更具科學(xué)性，因此可成為被動監(jiān)測手段的有力補(bǔ)充。

4.2 相關(guān)技術(shù)和方法學(xué)研究已具備一定基礎(chǔ)

當(dāng)前，信息化已成為醫(yī)療衛(wèi)生管理與服務(wù)的重要組成部分，以互聯(lián)網(wǎng)為載體的信息技術(shù)不斷發(fā)展，為醫(yī)療器械登記數(shù)據(jù)的收集與應(yīng)用提供了基礎(chǔ)。同時(shí)，隨著循證醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，醫(yī)療器械真實(shí)世界數(shù)據(jù)的應(yīng)用被日益廣泛討論。登記數(shù)據(jù)通過良好的質(zhì)量保證體系保證數(shù)據(jù)質(zhì)量，是高質(zhì)量的真實(shí)世界數(shù)據(jù)來源。目前醫(yī)療器械登記研究已經(jīng)成為國際上開展醫(yī)療器械真實(shí)世界證據(jù)評價(jià)的重要手段之一，IMDRF也已通過相關(guān)指南文件加以規(guī)范和指導(dǎo)，說明醫(yī)療器械登記研究的相關(guān)理論和方法已具備一定基礎(chǔ)，我國可以充分借鑒。

4.3 多個(gè)利益相關(guān)方的關(guān)注與支持

醫(yī)療器械登記研究可使醫(yī)療器械監(jiān)管部門、監(jiān)測技術(shù)機(jī)構(gòu)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、上市許可持有人、患者等多個(gè)利益相關(guān)方共同受益。通過開展登記研究，監(jiān)管部門和監(jiān)測技術(shù)機(jī)構(gòu)可以及時(shí)掌握部分高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械的上市后安全性信息，提高監(jiān)管能力和監(jiān)測技術(shù)水平。同時(shí)，我國人口基數(shù)大，病例豐富，具備加入國際醫(yī)療器械登記網(wǎng)絡(luò)的人群優(yōu)勢。建立我國的醫(yī)療器械登記系統(tǒng)，有助于促進(jìn)監(jiān)管領(lǐng)域的國際合作，提升我國在國際醫(yī)療器械監(jiān)管機(jī)構(gòu)中的話語權(quán)。醫(yī)療機(jī)構(gòu)可以通過醫(yī)療器械登記的研究成果獲得器械適應(yīng)癥、臨床操作方法等方面的指導(dǎo)信息。上市許可持有人可以使用登記數(shù)據(jù)，為上市后研究、監(jiān)測等多個(gè)監(jiān)管要求提供證據(jù)。最終，登記的研究成果將惠及患者，保證患者用械的安全性和有效性。多個(gè)利益相關(guān)方的關(guān)注和支持成為我國醫(yī)療器械登記發(fā)展的內(nèi)在動力。

4.4 我國開展醫(yī)療器械登記研究面臨的挑戰(zhàn)

我國目前還沒有建立開展醫(yī)療器械登記的工作機(jī)制。雖然登記工作可使多個(gè)利益相關(guān)方從中受益，但誰牽頭、誰組織的問題尚不明確。從國內(nèi)目前已有的登記系統(tǒng)來看，醫(yī)療機(jī)構(gòu)牽頭建立的登記系統(tǒng)是以評估和改善醫(yī)療技術(shù)和醫(yī)療質(zhì)量為主要目的，對醫(yī)療器械相關(guān)信息的關(guān)注不足，尚未用于開展醫(yī)療器械評價(jià)。如果由醫(yī)療器械監(jiān)管部門牽頭建立登記系統(tǒng)，則需要醫(yī)療機(jī)構(gòu)配合，在常規(guī)工作外額外增加流程。由于醫(yī)療機(jī)構(gòu)與醫(yī)療器械監(jiān)管部門沒有行政管理關(guān)系，協(xié)調(diào)難度較大，并且難以保證工作的持續(xù)性。如果企業(yè)牽頭建立，協(xié)調(diào)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的難度更大，并且只能局限于一個(gè)企業(yè)的登記數(shù)據(jù)，覆蓋面不足，無法開展針對一個(gè)品種的系統(tǒng)性評價(jià)。

5.小結(jié)

醫(yī)療器械登記是開展醫(yī)療器械上市后評價(jià)的重要技術(shù)手段，對提升醫(yī)療器械上市后監(jiān)管水平具有重要意義。目前，國外的醫(yī)療器械登記研究已具備一定的理論和方法，我國也已具備一定的研究基礎(chǔ)，迫切需要相關(guān)各方積極溝通協(xié)調(diào)，探討在我國開展醫(yī)療器械登記研究的機(jī)制和職責(zé)定位，并在IMDRF相關(guān)指南文件的基礎(chǔ)上，研究建立適合我國國情的醫(yī)療器械登記工作指南。