成人起病的線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作1例報(bào)道

張 艷 林慧婷 曾文雙

香港大學(xué)深圳醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 (廣東 深圳 518000)

線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidemia and stroke-like episodes, MELAS)是一種線粒體結(jié)構(gòu)和功能異常導(dǎo)致多系統(tǒng)受累的遺傳性疾病，通常以腦和肌肉系統(tǒng)受累為突出特點(diǎn)。該病具有母系遺傳的特點(diǎn)，發(fā)病年齡多在40歲之前，青年起病的患者可表現(xiàn)為反復(fù)卒中樣發(fā)作[1-2]。首次卒中樣發(fā)作的MELAS患者容易誤診為急性腦梗死等其他腦部疾病。為探討MELAS有別于其他腦部疾病的影像學(xué)特點(diǎn)，為早期診斷和治療提供可靠依據(jù)，現(xiàn)回顧性分析1例MELAS患者的診治經(jīng)過，具體報(bào)告如下。

1 臨床資料

女性，37歲，以“頭痛8d，言語不利3d”于2019年3月就診我院。患者8d前無明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)顳部、后枕部持續(xù)性疼痛，脹痛為主，VAS 8分，疼痛持續(xù)3d后自行緩解。3d前無明顯誘因突然出現(xiàn)言語不利，表現(xiàn)為找詞困難、不能完整表達(dá)，理解力保留，無發(fā)熱、畏寒等感染癥狀。上述癥狀持續(xù)不緩解，遂至我院住院。入院第2天患者開始出現(xiàn)理解力下降。既往有妊娠期高血壓、糖尿病病史，3次異常妊娠史(1次流產(chǎn)+1次死胎+1次足月兒出生后因“酸中毒”夭折)。家族中母親有血糖升高病史。入院查體：T 37.1℃，P 96次/min，R 18次/min，BP 142/89mmHg。身高148cm，體重35kg，BMI 16 kg/m2。神志清楚，混合性失語，高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)檢查不能配合，四肢肌力V級(jí)，肌張力適中，無明顯肌肉萎縮，腱反射對(duì)稱引出，頸軟無抵抗，雙下肢病理征陰性。入院后完善腰椎穿刺，壓力130mmH20，腦脊液常規(guī)檢查：有核細(xì)胞1×106個(gè)/L(正常范圍0～6×106個(gè)/L)；腦脊液生化檢查：蛋白339mg/L(正常范圍150～450mg/L)，葡萄糖 6.43mmol/L(同期血糖14.21mmol/L)，氯化物 129.90mmol/L；血乳酸 4.2mmol/L(正常范圍0.5～2.2mmol/L)；糖化血紅蛋白 8.5%；血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、D-二聚體、抗凝血酶Ⅲ、蛋白S、蛋白C、抗核抗體均正常。頭顱MRI可見左側(cè)顳、頂葉斑片狀長T1、長T2信號(hào)病灶，T2-FLAIR、DWI信號(hào)增高，ADC信號(hào)減低不明顯，增強(qiáng)未見明顯強(qiáng)化；CTP可見部分病灶區(qū)域內(nèi)CBF、CBV增高；MRS可見病灶處出現(xiàn)倒置乳酸峰(圖1-7)。結(jié)合患者臨床特點(diǎn)及輔助檢查結(jié)果，考慮MELAS可能性大，患者家屬不同意行肌肉活檢，送外周血線粒體基因篩查，同時(shí)啟動(dòng)L-精氨酸靜脈輸注治療(負(fù)荷劑量0.5g/kg，維持劑量0.5g/kg，每天)，5d后治療調(diào)整為L-精氨酸口服治療[0.3g/(kg·d)]，同時(shí)予輔酶Q10、艾地苯醌、維生素B1、B2協(xié)同改善線粒體功能，患者癥狀好轉(zhuǎn)出院。外周血線粒體基因結(jié)果回復(fù)MT-TL1基因m.3243A＞G突變(圖8)，突變來源于母親，MELAS診斷確立?；颊叱鲈?個(gè)月后復(fù)診隨訪，頭痛、失語癥狀完全緩解(mRS 3分恢復(fù)至0分)，復(fù)查顱腦MRI提示左側(cè)顳頂葉病灶較前明顯縮小(圖9)。

2 討 論

MELAS最早是由Pavlakis等[3]于1984年首次發(fā)現(xiàn)及命名的一組母系遺傳性疾病。其主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)出現(xiàn)的卒中樣發(fā)作、偏頭痛、癲癇、肌陣攣等，同時(shí)伴有身材矮小、智能減退、神經(jīng)性耳聾、血糖異?；蛞葝u素抵抗、血乳酸增高、心臟傳導(dǎo)阻滯等多系統(tǒng)受累表現(xiàn)[2]。該病為線粒體DNA(mtDNA)突變所致，目前已報(bào)道20余種mtDNA突變與其相關(guān)，其中MT-TL1 3243A＞G為最常見的突變位點(diǎn)[4]。目前研究發(fā)現(xiàn)，由于線粒體DNA突變所致線粒體酶復(fù)合體功能異常，導(dǎo)致腦小血管功能障礙、血腦屏障異常、代謝產(chǎn)物乳酸堆積所致毛細(xì)血管通透性增加、離子轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙等因素引起神經(jīng)細(xì)胞血管源性水腫改變，從而產(chǎn)生卒中樣發(fā)作的臨床表現(xiàn)[5]。

圖1 2019-3-7顱腦MRI彌散加權(quán)成像(diffusion-weighted MRI，DWI)。圖2 2019-3-7顱腦MRI表觀彌散系數(shù)成像(apparent diffusion coefficient，ADC)。圖3 2019-3-7顱腦MRI波普成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)。圖4 2019-3-7顱腦CT灌注腦血流流量(cerebral blood flow，CBF)。圖5 2019-3-7顱腦CT腦血容量(cerebral blood volume，CBV)；圖6 2019-3-7顱腦CT灌注平均通過時(shí)間(mean transit time，MTT)。圖7 2019-3-7顱腦CT灌注峰值時(shí)間(time to peak，TTP)。

圖8 外周血線粒體基因二代測(cè)序示MT-TL1基因m.3243A＞G突變。圖9 2019-4-28(Diffusion-weighted MRI，DWI)。

針對(duì)首次卒中樣起病的患者，是否存在家族史、合并多系統(tǒng)受累可作為指向MELAS診斷的重要特點(diǎn)。此外，影像學(xué)檢查也可作為協(xié)助診斷MELAS的有用工具?？偨Y(jié)文獻(xiàn)病例及該例患者資料，發(fā)現(xiàn)MELAS患者的顱腦影像學(xué)具有以下特征[6-7]：(1)病灶處呈現(xiàn)T2-FLAIR、DWI高信號(hào)，與腦梗死信號(hào)相似，但受累部位在ADC上多表現(xiàn)為高信號(hào)，提示病灶處多為血管源性水腫，有助于區(qū)分急性腦梗死的細(xì)胞毒性水腫(受累部位ADC呈低信號(hào))；(2)病灶多分布于顳、頂、枕葉皮層及皮層下白質(zhì)，其范圍往往不符合解剖血管分布，而急性腦梗死則累及血管分布區(qū)內(nèi)的灰質(zhì)和白質(zhì)；(3)在急性期到亞急性期的轉(zhuǎn)化過程中，病灶可出現(xiàn)明顯的波動(dòng)、遷移甚至完全消失；(4)MRS可檢測(cè)到病灶區(qū)域甚至其他未受累區(qū)域乳酸水平的顯著升高，呈現(xiàn)出明顯的正向或倒置的乳酸峰。

越來越多關(guān)于MELAS的影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，卒中樣發(fā)病的MELAS患者也可出現(xiàn)病灶內(nèi)ADC信號(hào)減低，提示可以同時(shí)合并細(xì)胞毒性水腫。因此，當(dāng)同時(shí)存在ADC高信號(hào)和低信號(hào)時(shí)，區(qū)別MELAS與急性腦梗死存在一定難度。在近年的研究及本例患者中，發(fā)現(xiàn)灌注顯像可協(xié)助區(qū)別MELAS和急性腦梗死，MELAS患者多出現(xiàn)病灶處高灌注，而急性腦梗死患者則表現(xiàn)為低灌注?？赡苁且?yàn)樵贛ELAS卒中樣發(fā)作期，線粒體功能障礙引起局部乳酸堆積，進(jìn)而導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性增加及病變部位高灌注。對(duì)于慢性期患者，由于持續(xù)性ATP生成障礙，可導(dǎo)致持續(xù)性細(xì)胞損傷，最終導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡，引起病灶處慢性階段出現(xiàn)CBF、CBV減低[6-9]。此外，在以往的研究中，對(duì)MELAS患者行動(dòng)態(tài)灌注顯像可發(fā)現(xiàn)，在患者出現(xiàn)臨床卒中樣發(fā)作前期，即可出現(xiàn)局部高灌注的潛在病灶，這是常規(guī)MRI檢查無法檢測(cè)到的病變，對(duì)于MELAS的早期診斷和治療具有重要預(yù)測(cè)價(jià)值[10]。

3 結(jié) 論

對(duì)于首次卒中樣發(fā)作的MELAS患者，臨床特點(diǎn)結(jié)合顱腦影像學(xué)檢查有助于區(qū)別MELAS和急性腦梗死，進(jìn)而更好地引導(dǎo)肌肉病理、基因檢查及急性期靜脈L-精氨酸治療，為患者爭(zhēng)取更好的臨床預(yù)后創(chuàng)造條件。