肺細支氣管腺瘤1例

崔 娜，祝 峙

患者男性，67歲，于3個月前體檢發(fā)現(xiàn)右肺結(jié)節(jié)，近期復查胸部CT平掃+增強示右肺下葉見1枚小結(jié)節(jié)影，邊界清，長徑約0.7 cm，建議隨訪?；颊邿o咳嗽、咳痰及發(fā)熱等明顯臨床癥狀，體溫正常。既往史：患者1年前曾行胸腔鏡下右肺上葉切除術(shù)，病理結(jié)果為腺泡型浸潤性肺腺癌，術(shù)后未行放、化療。本次因發(fā)現(xiàn)右肺下葉結(jié)節(jié)入院尋求手術(shù)治療。入院后患者一般情況可，完善各項術(shù)前檢查后行右肺下葉楔形切除，術(shù)中冷凍切片病理報告：(右肺下葉肺段)黏液上皮腫瘤，黏液腺癌待排除。

病理檢查眼觀：楔形切除肺組織，大小8.0 cm×3.5 cm×2.0 cm，距臟層胸膜約0.2 cm見一灰褐色病灶，大小0.7 cm×0.5 cm×0.4 cm，質(zhì)中，界限尚清，切面灰白色，實性，距最近手術(shù)切緣約1.5 cm。鏡檢：低倍鏡下腫瘤與周圍肺組織界限尚清，呈腺管狀及少量乳頭狀結(jié)構(gòu)，未見胸膜侵犯。腫瘤間質(zhì)富于黏液，瘤細胞散在分布于黏液湖中，黏液湖中還可見一些厚壁血管及淋巴漿細胞等慢性炎細胞浸潤(圖1)；高倍鏡下腫瘤由兩種細胞構(gòu)成，腔面細胞為含有纖毛的柱狀細胞和黏液細胞，其下層細胞為單層或多層的基底樣細胞(圖2)，圓形、卵圓形，細胞大小較一致，未見核分裂象。肺手術(shù)切緣未見腫瘤累犯。免疫表型：腫瘤腔面細胞TTF-1陽性(圖3)，Napsin A陰性，黏液細胞表達MUC-1；基底樣細胞p63(圖4)、p40呈核陽性，CK5/6胞質(zhì)陽性，TTF-1核陽性，Ki-67增殖指數(shù)低(<1%)。分子檢測：腫瘤組織BRAF基因V600E點突變；EGFR、KRAS基因呈野生型；FISH檢測ALK基因未發(fā)現(xiàn)斷裂現(xiàn)象。

病理診斷：(右下葉肺段)細支氣管腺瘤(近端型)。

討論細支氣管腺瘤是新近認識的發(fā)生于肺周圍的良性腫瘤[1]，位于細支氣管外的肺實質(zhì)中，界限清楚，缺乏明確纖維性包膜。腫瘤細胞呈乳頭狀或沿肺泡壁平坦型生長，由腔面支氣管型良性上皮及基底層細胞構(gòu)成。2002年由Ishikawa[2]首先報道該腫瘤并命名為“纖毛黏液結(jié)節(jié)乳頭狀腫瘤”，發(fā)現(xiàn)該腫瘤的形態(tài)學變化及免疫表型，與近端細支氣管到遠端細支氣管的黏膜上皮細胞變化一致，故建議將該腫瘤命名為細支氣管腺瘤。該命名擴展了對纖毛黏液結(jié)節(jié)乳頭狀腫瘤的認識，也減少對細支氣管腺瘤的誤診及過度治療。

圖1 細支氣管腺瘤呈腺管狀結(jié)構(gòu)，間質(zhì)富于黏液，瘤細胞分布于黏液之間 圖2 高倍鏡下腫瘤腺樣結(jié)構(gòu)由兩種細胞構(gòu)成，腔面細胞為含有纖毛的柱狀細胞和黏液細胞，其下層細胞為單層或多層的基底樣細胞 圖3 腫瘤腔面細胞及基底細胞的TTF-1呈核陽性，EnVision法 圖4 基底樣細胞p63呈核陽性，EnVision法

細支氣管腺瘤無明顯臨床癥狀，在影像學中表現(xiàn)為實性結(jié)節(jié)，邊界清楚，可見小支氣管影，增強掃描實性成分有輕度強化。細支氣管腺瘤發(fā)病在患者性別上無明顯差異，以中老年人居多，腫瘤直徑2～15 mm不等，常見于肺遠端部位，無肺葉選擇性。組織學根據(jù)細支氣管腺瘤腔面細胞中纖毛細胞和黏液細胞所占的比例，將細支氣管腺瘤分為近端型及遠端型，近端型有豐富的黏液細胞及纖毛細胞，而遠端型黏液和纖毛細胞成分少甚至缺如[3]。本例屬于近端型細支氣管腺瘤，組織學形態(tài)為腫瘤呈乳頭狀在支氣管外生長，形成豐富的黏液及纖毛細胞性微乳頭，部分沿肺泡壁平坦生長，其下見單層或多層基底細胞增生，細胞無明顯異型性。免疫組化顯示腫瘤腔面細胞TTF-1陽性，Napsin A陰性，黏液細胞表達MUC-1；基底樣細胞p63、p40呈核陽性，CK5/6胞質(zhì)陽性，TTF-1陽性，Ki-67增殖指數(shù)低(<1%)。TTF-1可以顯示分化成熟的Ⅱ型肺泡上皮細胞和Clara細胞，也可顯示具有多向分化潛能的基底細胞，因此細支氣管腺瘤基底細胞層p63(或p40、CK5/6)和TTF-1呈雙陽性。本例分化成熟的纖毛細胞和黏液細胞TTF-1陰性或局灶弱陽性，Napsin A呈陰性，黏液細胞MUC-1陽性，與Chang等[1]報道一致。

分子遺傳學檢測顯示細支氣管腺瘤最常見的遺傳學改變是發(fā)生在第15號外顯子V600E內(nèi)的BRAF突變[4]，文獻報道比例約為38%，也可發(fā)生于EGFR的19號外顯子缺失(10%)、EGFR的20號外顯子插入突變(10%)、ALK重排[5]、KRAS基因突變、AKT1突變[6]等。本例分子檢測結(jié)果與文獻報道類似，未發(fā)現(xiàn)新的基因改變位點。

鑒別診斷：(1)肺浸潤性黏液腺癌：在冷凍切片上，由于兩者均可見大量的黏液細胞及細胞外黏液，且細胞異型性均不明顯時，易誤診。腫瘤具有連續(xù)的基底樣細胞層和纖毛柱狀細胞，可資鑒別[7]。(2)腺泡型肺腺癌：細支氣管腺瘤有時在冷凍切片上可見肺間質(zhì)增寬，肺泡壁閉合出現(xiàn)腺樣結(jié)構(gòu)而過度診斷為浸潤性腺癌；在常規(guī)HE切片中腺泡型肺腺癌細胞異型性明顯，缺乏p63陽性的基底細胞，間質(zhì)為膠原纖維性間隔，可資鑒別。(3)含有微乳頭成分的肺黏液腺癌：觀察微乳頭是否具有纖毛細胞特征，以往有診斷為“纖毛細胞性高分化腺癌”，免疫組化檢測p63和TTF-1呈陽性，均證實存在基底細胞層，糾正診斷為細支氣管腺瘤。(4)細支氣管周圍化生：是各種肺內(nèi)炎癥性病變的反應(yīng)性化生性改變，其組織學特征與細支氣管腺瘤類似，具有基底細胞層的雙層結(jié)構(gòu)，腔面細胞均可見纖毛和黏液細胞等特點。前者以小(常在1 mm以內(nèi))且多的病灶分布在基礎(chǔ)性肺炎中，極少形成相對獨立的結(jié)節(jié)性病灶。與細支氣管腺瘤鑒別的疾病還包括不典型肺泡細胞增生、肺原位腺癌、微浸潤肺腺癌等，可采用細胞的異型性、細胞增殖活性和免疫組化抗體進行鑒別。

細支氣管腺瘤屬于惰性進展的肺腫瘤，其在術(shù)中冷凍切片中易與癌等病變混淆，需引起重視。目前，治療細支氣管腺瘤通常采用手術(shù)局部切除或隨訪，尚無術(shù)后復發(fā)的文獻報道。