肝先天性血管瘤3例臨床病理分析

何毅輝，黃海建，陳志忠，江淑萍，陳小巖

肝血管瘤是血管源性良性腫瘤，占胎兒和新生兒肝腫瘤的60%，兒童肝腫瘤的15%[1]。傳統(tǒng)上發(fā)生于兒童的肝血管瘤被稱(chēng)為嬰兒型血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤(infantile hepatic hemangioendothelioma, IHHE)。近年隨著人們對(duì)血管病變認(rèn)識(shí)不斷深入，WHO(2010)消化系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)根據(jù)兒童肝血管瘤對(duì)GLUT1的免疫反應(yīng)，將其分為肝嬰兒型血管瘤(hepatic infantile haemangioma, HIH)和伴毛細(xì)血管增生的肝血管畸形[2]。后者被國(guó)際脈管病變研究學(xué)會(huì)(the International Society for the Study of Vascular Anomalies, ISSVA)[3]認(rèn)定為肝先天性血管瘤(hepatic congenital hemangioma, HCH)。其臨床罕見(jiàn)，目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)相關(guān)病例報(bào)道。本文現(xiàn)報(bào)道3例HCH并結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)其臨床特點(diǎn)、病理特征、診斷和鑒別診斷等進(jìn)行分析，旨在提高臨床和病理醫(yī)師對(duì)其的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2015年1月～2019年12月福建省立醫(yī)院存檔的3例HCH臨床和病理資料。3例HCH患兒中男嬰1例，女?huà)?例，年齡27～226天，平均142天；均于妊娠晚期產(chǎn)前超聲檢查發(fā)現(xiàn)肝占位；產(chǎn)后均表現(xiàn)為腹部包塊、肝腫大，無(wú)黃疸、貧血、血小板減少、呼吸困難、心力衰竭和皮膚血管瘤。實(shí)驗(yàn)室檢查均未見(jiàn)明顯異常。超聲示肝臟低回聲團(tuán)塊，例2、3伴鈣化。例1、2影像學(xué)示肝母細(xì)胞瘤，例3 CT檢查示肝母細(xì)胞瘤，MRI示為IHHE。例2、3手術(shù)完整切除病變。例1行肝活檢，病理證實(shí)為HCH，術(shù)后2個(gè)月給予普萘洛爾治療，初始劑量為每天0.5 mg/kg，逐漸增加劑量至每天1 mg/kg維持(表1)。

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片，HE染色，光鏡觀察。免疫組化染色采用EliVision法，抗體包括CD31、CD34、FⅧRAg、Fli-1、ERG、GLUT1、D2-40、Ki-67、CKpan，均購(gòu)自福州邁新公司。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn)例1為活檢標(biāo)本，最大徑1.2 cm，切面灰褐色，質(zhì)中。例2、3為手術(shù)切除標(biāo)本，均為單發(fā)病變，腫瘤最大徑分別為13.1 cm和5.4 cm，無(wú)包膜，與肝組織分界尚清，切面呈灰白、灰褐色，海綿狀外觀，擠壓見(jiàn)暗褐色液體流出。例2伴囊性變，最大徑約4 cm。

2.2 病理檢查腫瘤由大量增生的血管內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成，管腔大小不一，以薄壁小血管為主(圖1)。例1腫瘤細(xì)胞密集，呈實(shí)性排列伴裂隙狀血管形成(圖2)。例2、3局部腫瘤性血管呈海綿狀(圖3)。例2部分區(qū)域腫瘤形成乳頭狀結(jié)構(gòu)突向血管腔(圖4)。腫瘤細(xì)胞無(wú)非典型性，細(xì)胞較肥胖，胞質(zhì)弱嗜酸，核呈類(lèi)圓形或胖梭形，核染色質(zhì)細(xì)膩，偶可見(jiàn)小圓形核仁，核分裂象罕見(jiàn)。腫瘤中可見(jiàn)殘存的膽管和髓外造血。例1腫瘤細(xì)胞密度明顯高于例2、3，例2、3間質(zhì)纖維組織不同程度增生伴黏液變性，并可見(jiàn)出血、機(jī)化和鈣化。

2.3 免疫表型瘤細(xì)胞CD31(圖5)、CD34、FⅧRAg、Fli-1、ERG均呈陽(yáng)性，GLUT1(圖6)、D2-40均呈陰性，Ki-67增殖指數(shù)1%～5%。膽管上皮CKpan呈陽(yáng)性。

2.4 隨訪3例患兒隨訪23～33個(gè)月，平均29個(gè)月。例2、3均無(wú)瘤生存，無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)。例1患兒經(jīng)藥物治療13個(gè)月后腫瘤體積縮小近90%。

3 討論

長(zhǎng)期以來(lái)，發(fā)生于兒童(尤其是嬰幼兒)的肝血管瘤被稱(chēng)為IHHE。2007年Christison-Lagay等[4]為進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層和管理，將嬰幼兒肝血管瘤分為局灶性、多灶性和彌漫性，并建立國(guó)際肝血管瘤登記處。2012年Kulungowski等[5]總結(jié)國(guó)際肝血管瘤登記的經(jīng)驗(yàn)，證實(shí)局灶性肝血管瘤在自然病史、臨床特征、影像學(xué)和病理學(xué)特征等方面均不同于多灶性和彌漫性肝血管瘤。多灶性和彌漫性肝血管瘤被認(rèn)為是皮膚嬰兒型血管瘤的肝臟形式，被命名為HIH。局灶性肝血管瘤被發(fā)現(xiàn)是一組異質(zhì)性病變，多表現(xiàn)為加速的退化，少數(shù)表現(xiàn)為病變持續(xù)存在，無(wú)進(jìn)展或退化，作者認(rèn)為前者為皮膚快速消退性先天性血管瘤(rapidaly involuting congenital hemangiomas, RICH)的肝臟形式，并推測(cè)后者可能是皮膚非消退性先天性血管瘤(non-involuting congenital hemangiomas, NICH)的肝臟形式。隨后ISSVA將局灶性肝血管瘤定義為HCH，并根據(jù)其自然病史分為RICH和NICH[3]。2018年美國(guó)兒童血液腫瘤學(xué)會(huì)(ASPHO)發(fā)布了《肝血管瘤(嬰兒性和先天性)評(píng)估和監(jiān)測(cè)指導(dǎo)文件》[6]。

表1 3例肝先天性血管瘤的臨床資料

圖1 腫瘤性血管腔大小不一，以薄壁小血管為主 圖2 腫瘤細(xì)胞密集，呈實(shí)性排列伴裂隙狀血管形成 圖3 腫瘤性血管呈海綿狀，并可見(jiàn)殘存的膽管上皮 圖4 腫瘤形成乳頭狀結(jié)構(gòu)突向血管腔，腔內(nèi)可見(jiàn)髓外造血 圖5 瘤細(xì)胞CD31呈陽(yáng)性，EliVision法 圖6 瘤細(xì)胞GLUT1呈陰性，EliVision法

HCH在子宮內(nèi)增殖，多數(shù)于妊娠晚期行超聲檢查時(shí)被發(fā)現(xiàn)，部分見(jiàn)于妊娠中期，目前文獻(xiàn)報(bào)道最早于孕16周被發(fā)現(xiàn)[7]。RICH通常在出生前或出生時(shí)達(dá)到峰值，隨后進(jìn)入消退期，常在13個(gè)月時(shí)體積縮小80%[6]，而NICH則不消退并與嬰兒發(fā)育等比例增長(zhǎng)[8]。本組例1在出生后第17個(gè)月腫瘤體積縮小近90%，符合RICH。例2、3因臨床懷疑肝母細(xì)胞瘤而行腫物切除，故無(wú)法通過(guò)觀察腫瘤消退進(jìn)一步分型。

HCH占嬰兒肝血管瘤的40%～50%，具有平衡的性別分布。在臨床上常表現(xiàn)為腹部包塊、肝腫大或者無(wú)癥狀，15.3%的患兒伴皮膚血管瘤[5]。可出現(xiàn)血清AFP輕度增高，研究認(rèn)為是由于腫瘤附近或內(nèi)陷于腫瘤的肝細(xì)胞分泌AFP導(dǎo)致的[9]。嬰兒血清AFP存在生理性增高，如例1血清AFP達(dá)1 575 ng/mL，比成人明顯增高，但與該年齡段血清AFP水平相比，其仍在正常范圍內(nèi)。

HCH超聲常表現(xiàn)為單發(fā)的低回聲團(tuán)塊，因?yàn)槌鲅?、纖維化、鈣化和囊性變導(dǎo)致腫瘤內(nèi)部回聲不均。超聲的異質(zhì)性表現(xiàn)與鈣化聲像被認(rèn)為是HCH的特征。當(dāng)超聲無(wú)法明確診斷時(shí)建議進(jìn)一步行MRI檢查。HCH在T1WI上與周邊正常肝組織相比，呈低信號(hào)，在T2WI上呈高信號(hào)，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期病灶邊緣呈結(jié)節(jié)狀明顯強(qiáng)化，隨后逐漸向中心填充對(duì)比，中央總是存在斑片狀的低信號(hào)。

腫瘤直徑0.5～14 cm不等，剖面呈灰白、灰褐色。形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為腫瘤性血管內(nèi)皮增殖。增殖期腫瘤細(xì)胞密度高，以實(shí)性為主，消退期腫瘤細(xì)胞密度降低伴間質(zhì)纖維組織增生和黏液變性，并且隨著病程的延長(zhǎng)病灶中可見(jiàn)鈣化、囊性變、出血、血栓形成等繼發(fā)性改變，在本組中觀察到腫瘤細(xì)胞密度和增殖指數(shù)隨患兒年齡增大而降低。腫瘤性血管腔大小不一，以小血管為主，管腔不規(guī)則，管壁薄。血管內(nèi)皮細(xì)胞肥胖，無(wú)非典型性。腫瘤中可見(jiàn)殘存的膽管，并可見(jiàn)髓外造血。免疫組化標(biāo)記腫瘤細(xì)胞表達(dá)血管源性標(biāo)志物，不表達(dá)GLUT1。

HCH需與發(fā)生于嬰兒尤其是新生兒的肝臟腫瘤鑒別：(1)HIH：好發(fā)于女性，病變?yōu)槎嘣钚曰驈浡?，常伴皮膚多發(fā)血管瘤，還可伴發(fā)消耗性甲狀腺功能減退。腫瘤自然病史分為增殖和消退兩個(gè)階段，通常在出生后數(shù)周至6個(gè)月才進(jìn)入增殖階段，并且腫瘤消退比RICH緩慢，可長(zhǎng)達(dá)數(shù)年。組織學(xué)形態(tài)與HCH有重疊，免疫組化標(biāo)記腫瘤細(xì)胞表達(dá)GLUT1。(2)肝間葉性錯(cuò)構(gòu)瘤：是胎兒和新生兒常見(jiàn)腫瘤，男性略占優(yōu)勢(shì)，多位于肝右葉，病變以囊性為主。腫瘤由扭曲的膽管和疏松、黏液變的間質(zhì)成分構(gòu)成，遺傳學(xué)上存在t(11；19)(q13；q13.4)易位。(3)肝母細(xì)胞瘤：是胎兒和新生兒最常見(jiàn)的肝臟原發(fā)性惡性腫瘤，以男性好發(fā)，血清AFP比同齡期嬰兒正常值顯著增高。診斷主要依賴(lài)于腫瘤性上皮成分，即類(lèi)似于胚胎或胎兒肝細(xì)胞的上皮細(xì)胞。(4)肝轉(zhuǎn)移性神經(jīng)母細(xì)胞瘤：神經(jīng)母細(xì)胞瘤4S期患者主要轉(zhuǎn)移至肝臟，在出生后的2個(gè)月內(nèi)發(fā)生時(shí)，易被誤診為HCH?；純耗騼翰璺影反x產(chǎn)物香草扁桃酸增高，經(jīng)仔細(xì)查找原發(fā)部位，并結(jié)合組織形態(tài)學(xué)特征，可資鑒別。(5)嬰兒絨毛膜癌：臨床罕見(jiàn)，腫瘤起源于胎盤(pán)，經(jīng)血道轉(zhuǎn)移至嬰兒。肝臟為最常受累器官，易被誤診為肝血管瘤[10]。但患兒血清和尿液β-HCG顯著增高。鏡下見(jiàn)病變出血、壞死顯著，腫瘤細(xì)胞異型明顯，核分裂象易見(jiàn)，可見(jiàn)合體滋養(yǎng)細(xì)胞分化的多核腫瘤細(xì)胞。

目前，HCH的發(fā)病機(jī)制仍未闡明，腫瘤遺傳學(xué)研究較少，Miliaras等[11]在1例患有絨毛膜血管瘤和HCH的死嬰中發(fā)現(xiàn)染色體2q13和7p21.1缺失。Picard等[12]的研究表明，在RICH和NICH中胰島素樣生長(zhǎng)因子-2(insulin-like growth factor-2, IGF-2)低表達(dá)，而血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-1(vascular epidemal growth factor receptor-1, VEGF-R1)高表達(dá)。這些研究?jī)H限于個(gè)案報(bào)道，有待于積累更多的資料進(jìn)行深入探討。

目前，尚無(wú)證據(jù)證明藥物治療可促進(jìn)HCH消退[3]。RICH在患兒出生后不久就自行消退；NICH不會(huì)自發(fā)消退，并可與患兒生長(zhǎng)呈等比例增長(zhǎng)，因此病變大者或有動(dòng)靜脈分流癥狀者需行外科手術(shù)切除。HCH總體預(yù)后良好，建議超聲監(jiān)測(cè)HCH至少1年，初始間隔為2周，每次穩(wěn)定評(píng)估后間隔增加2周，直到超聲連續(xù)2次顯示穩(wěn)定的大小[6]。