原發(fā)心臟彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤5例臨床病理分析

徐玫芳，趙 紅，康德勇，馮昌銀，邱小文，楊煥星，鄭宇輝，楊映紅

原發(fā)心臟淋巴瘤(primary cardiac lymphoma, PCL)是一種罕見(jiàn)的惡性腫瘤，在原發(fā)心臟腫瘤中不足2%，在結(jié)外淋巴瘤中不足0.5%[1-2]。PCL包括B細(xì)胞淋巴瘤和T細(xì)胞淋巴瘤，其中非霍奇金彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)是最常見(jiàn)的組織學(xué)類(lèi)型。由于其發(fā)病率低，國(guó)內(nèi)外多為個(gè)案報(bào)道[3-5]。本文回顧性分析5例原發(fā)心臟DLBCL，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，探討該腫瘤的臨床病理特征、診斷、治療及預(yù)后，旨在提高臨床與病理醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2013～2019年福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院病理科收治的5例原發(fā)心臟DLBCL，包括3例腫物切除標(biāo)本及2例活檢標(biāo)本，均有完整的臨床病理資料。

1.2 方法標(biāo)本均采用10%中性福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋，3 μm厚切片，分別行HE染色、免疫組化EnVision兩步法染色、原位雜交及熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization, FISH)檢測(cè)。免疫組化試劑盒和抗體均購(gòu)自福州邁新公司；EBER原位雜交試劑盒購(gòu)自北京中杉金橋公司；BCL-2、BCL-6、MYC基因斷裂分離檢測(cè)試劑盒購(gòu)自上海雅培貿(mào)易公司。所有病理切片均由兩位高年資病理醫(yī)師重新閱片，根據(jù)WHO(2017)淋巴造血系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)關(guān)于DLBCL的診斷標(biāo)準(zhǔn)，明確診斷為心臟DLBCL，并除外任何淋巴結(jié)或結(jié)外淋巴瘤累及心臟[6]。臨床分期參照淋巴瘤Ann Arbor分期標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 結(jié)果判斷免疫組化判斷標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性定位于細(xì)胞核、細(xì)胞膜或細(xì)胞質(zhì)呈棕黃色，其中CD10、BCL-6、MUM1陽(yáng)性細(xì)胞≥30%為陽(yáng)性，C-MYC陽(yáng)性細(xì)胞≥40%為陽(yáng)性，BCL-2陽(yáng)性細(xì)胞≥50%為陽(yáng)性。FISH檢測(cè)判讀標(biāo)準(zhǔn)：正常狀態(tài)時(shí)細(xì)胞內(nèi)呈兩個(gè)黃色融合信號(hào)，當(dāng)有橙綠信號(hào)分離或單色信號(hào)缺失，且比率>15%時(shí)，判讀為MYC、BCL-2或BCL-6基因斷裂分離。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征本組5例原發(fā)性心臟DLBCL中，男性4例，女性1例，中位年齡53歲(46～70歲)。以活動(dòng)后胸悶、氣促、顏面部、雙下肢浮腫等心臟癥狀就診。腫瘤發(fā)生于心包2例，右心房2例，右心室1例。4例患者血清乳酸脫氫酶(LDH)升高，范圍155～630 IU/L，中位值385 IU/L(正常值參考范圍109～245 IU/L)；4例患者血β2-MG升高，范圍2.27～3.22 mg/L，中位值2.85 mg/L(正常值參考范圍1.09～2.53 mg/L)。超聲心動(dòng)圖或心臟MRI平掃+增強(qiáng)提示心臟占位性病變。PET/CT示心臟高代謝病灶；其余部位無(wú)明顯異常(圖1)。2例行腫物切除/活檢，未行化療，分別于術(shù)后2、3個(gè)月死亡；3例行腫物切除/活檢及R-CHOP方案化療，分別隨訪2、10、38個(gè)月，預(yù)后良好?；颊呔窗l(fā)現(xiàn)其他部位淋巴瘤和骨髓原發(fā)惡性腫瘤的證據(jù)，淋巴瘤Ann Arbor分期均為ⅠE期(表1)。

圖1 PET/CT示心臟右心房三尖瓣區(qū)及心包高代謝病灶；其余部位未見(jiàn)明顯異常

2.2 病理檢查

2.2.1眼觀 本組3例腫物切除標(biāo)本：腫瘤呈結(jié)節(jié)狀，大小3.0 cm×2.8 cm×2.1 cm～9.5 cm×5.3 cm×4.6 cm，均無(wú)包膜，切面呈灰黃、暗褐色，濕潤(rùn)、魚(yú)肉樣，質(zhì)軟。

2.2.2鏡檢 5例患者組織學(xué)形態(tài)類(lèi)似，鏡下見(jiàn)大淋巴細(xì)胞樣的腫瘤細(xì)胞彌漫性生長(zhǎng)，浸潤(rùn)心肌組織(圖2)，或侵犯心包纖維脂肪組織。多數(shù)瘤細(xì)胞形態(tài)較單一，胞質(zhì)嗜堿性或雙嗜性，胞核圓形、橢圓形，空泡狀，有單個(gè)居中的核仁或2～4個(gè)靠近核膜的小核仁，呈免疫母細(xì)胞樣或中心母細(xì)胞樣(圖3)，核分裂象及凋亡易見(jiàn)。個(gè)別病例瘤細(xì)胞形態(tài)多樣，除呈中心母細(xì)胞樣或免疫母細(xì)胞樣外，還可見(jiàn)有大紅核仁的R-S細(xì)胞樣腫瘤細(xì)胞，伴大片壞死。

2.3 免疫表型腫瘤細(xì)胞CD20(圖4)、PAX5均彌漫陽(yáng)性，Ki-67增殖指數(shù)60%～95%；例1、3、5中CD10、BCL-6均陽(yáng)性，呈生發(fā)中心樣(germinal center B-cell like, GCB)，例2、4中BCL-6、MUM1均陽(yáng)性，呈非生發(fā)中心樣(non-germinal center B-cell like, non-GCB)；4例BCL-2陽(yáng)性(圖5)，其中1例C-MYC(圖6)、CD5(圖7)共同陽(yáng)性；其余CD30、CD3、Cyclin D1、SOX11、CD23、ALKp80、TdT均陰性。

2.4 原位雜交本組行原位雜交檢測(cè)，結(jié)果顯示EBER均陰性。

2.5 FISH檢測(cè)本組5例行MYC、BCL-2、BCL-6基因FISH檢測(cè)，結(jié)果顯示均未見(jiàn)MYC、BCL-2、BCL-6基因斷裂分離。

表1 5例原發(fā)心臟彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的臨床特點(diǎn)、治療及預(yù)后

2.6 治療及預(yù)后例1患者行心包剝脫，術(shù)后3個(gè)月死亡。例2行右心房腫物切除及R-CHOP(美羅華+環(huán)磷酰胺+表柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松)方案化療5周期，隨訪38個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)。例3行右心室腫物活檢，術(shù)后2個(gè)月死亡。例4行右心房腫物切除及R-CHOP方案化療6周期，隨訪10個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)。例5行心包腫物活檢，目前正接受R-CHOP方案第2周期化療。

3 討論

PCL通常指只侵犯心臟和(或)心包的結(jié)外淋巴瘤，更廣泛的定義則包括淋巴瘤原發(fā)于心臟或是以心臟癥狀為主要表現(xiàn)，而心外其他部位僅為繼發(fā)性小病灶[6]。故診斷PCL需除外任何淋巴結(jié)或結(jié)外淋巴瘤累及心臟、原發(fā)心臟的其他惡性腫瘤(包括血管肉瘤、未分化肉瘤等)及心臟轉(zhuǎn)移性腫瘤。PCL發(fā)病率較低，原發(fā)心臟DLBCL更為罕見(jiàn)，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道較少。

PCL多發(fā)于老年男性，可侵犯心臟多個(gè)部位，以右心腔尤其是右心房最常受累，其次是心包、左心腔。臨床表現(xiàn)不具有特異性，因病變部位、腫瘤大小有差異，可出現(xiàn)氣促、心悸、胸痛、充血性心衰、肺動(dòng)脈栓塞、心律失常等。超聲心動(dòng)圖是早期發(fā)現(xiàn)PCL最便捷的檢測(cè)方法，PCL常提示為浸潤(rùn)心肌或心包的低回聲病變。心臟CT或MRI對(duì)于觀察腫瘤的位置、移動(dòng)性及與周?chē)M織的關(guān)系有一定幫助。PET/CT除可發(fā)現(xiàn)心臟病變外，還能對(duì)全身其他部位是否存在病灶進(jìn)行綜合評(píng)估，以進(jìn)一步證明病變只原發(fā)于心臟。PCL確診需依據(jù)病理診斷，常采用心內(nèi)膜心肌活檢。本組患者中位年齡53歲(46～70歲)，男女比為4 ∶1，2例發(fā)生于右心房，1例侵犯右心室，2例累及心包，因活動(dòng)后胸悶、氣促，顏面部、雙下肢浮腫等就診，超聲心動(dòng)圖或心臟MRI示心臟占位性病變，PET/CT示病變僅限于心臟，最終通過(guò)腫物切除或活檢確診為心臟DLBCL。

原發(fā)心臟DLBCL與PCL相似，腫瘤大體見(jiàn)呈單發(fā)或多發(fā)心腔內(nèi)結(jié)節(jié)狀腫物，浸潤(rùn)心肌或心包，多數(shù)呈灰白色，可因出血而呈暗褐色，濕潤(rùn)、魚(yú)肉樣，質(zhì)軟，小部分腫瘤僅單獨(dú)累及心包。鏡下形態(tài)與發(fā)生于結(jié)內(nèi)或結(jié)外其他部位的DLBCL相似，可見(jiàn)大淋巴樣細(xì)胞彌漫性浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，細(xì)胞形態(tài)多樣，最常見(jiàn)中心母細(xì)胞樣或免疫母細(xì)胞樣，也可呈R-S細(xì)胞樣以及梭形、印戒細(xì)胞樣等少見(jiàn)形態(tài)。

DLBCL表達(dá)CD20、CD79a和PAX5等多種B細(xì)胞標(biāo)志物，但也可丟失其中一種或多種抗原。少數(shù)DLBCL可表達(dá)CD30，尤其見(jiàn)于間變亞型病例。5%～10%的DLBCL可表達(dá)CD5，多表現(xiàn)為較差的預(yù)后[7]，原發(fā)心臟DLBCL的CD5陽(yáng)性病例少見(jiàn)，既往文獻(xiàn)報(bào)道5例[3,5]，故其是否與發(fā)生于其他部位的病例預(yù)后相似，有待更多資料的積累以明確。CD5陽(yáng)性DLBCL的診斷還需除外套細(xì)胞淋巴瘤母細(xì)胞變型或多形性變型，后兩者除表達(dá)CD5外還表達(dá)Cyclin D1和(或)SOX11。DLBCL不同程度表達(dá)CD10、BCL-6、MUM1，根據(jù)三者的表達(dá)，在免疫表型上可分為GCB和non-GCB；既往文獻(xiàn)報(bào)道原發(fā)心臟DLBCL多數(shù)呈non-GCB[8]。C-MYC和BCL-2表達(dá)不一，雙表達(dá)C-MYC和BCL-2的DLBCL被稱(chēng)為雙表達(dá)淋巴瘤(double-expressor lymphoma, DEL)，約占20%，常呈non-GCB，對(duì)進(jìn)行R-CHOP治療的患者總生存率比不表達(dá)或僅表達(dá)兩者之一的DLBCL患者更低[9]。Soon等[8]報(bào)道3例原發(fā)心臟DEL，其中2例于治療后10、24個(gè)月出現(xiàn)其他結(jié)外部位復(fù)發(fā)。DLBCL的Ki-67增殖指數(shù)通常>40%，少數(shù)病例>90%。本組5例CD20、PAX5均彌漫表達(dá)，Ki-67增殖指數(shù)60%～95%，CD30、Cyclin D1、SOX11均陰性，3例為GCB，2例為non-GCB。例4的CD5陽(yáng)性且雙表達(dá)BCL-2、C-MYC，為non-GCB，該例患者行右心房腫物切除后行R-CHOP方案化療6周期，隨訪10個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)，有待于進(jìn)一步隨訪、觀察。

DLBCL顯示免疫球蛋白重鏈和輕鏈基因的克隆性重排。30%的病例可出現(xiàn)包括BCL-6基因在內(nèi)的3q27區(qū)域異常，20%～30%的病例出現(xiàn)BCL-2基因異位，如濾泡性淋巴瘤的標(biāo)志性異位t(14; 18)(q32; q21.3)，8%～14%的病例可出現(xiàn)MYC基因重排。伴MYC基因異位的病例約半數(shù)可出現(xiàn)BCL-2和(或)BCL-6基因異位，Ki-67增殖指數(shù)均較高，提示預(yù)后不良[10]，歸入新分類(lèi)：高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤伴MYC和BCL-2和(或)BCL-6重排，即所謂的“雙打擊或三打擊淋巴瘤”，目前文獻(xiàn)僅報(bào)道1例原發(fā)心臟DLBCL伴MYC和BCL-2重排[11]。本組5例行MYC、BCL-2、BCL-6基因FISH檢測(cè)，結(jié)果顯示均未見(jiàn)MYC、BCL-2、BCL-6基因斷裂分離。

原發(fā)心臟DLBCL是PCL最常見(jiàn)的組織學(xué)類(lèi)型，目前PCL采用手術(shù)、放療、化療治療，手術(shù)治療獲取病理組織以明確診斷，同時(shí)可以解除梗阻癥狀，減少并發(fā)癥。PCL總體預(yù)后較差，未治療患者的中位生存期低于1個(gè)月，接受治療患者的中位生存期約18個(gè)月[12]。原發(fā)心臟DLBCL除手術(shù)治療外，多采用CHOP/R-CHOP方案化療。加入抗CD20單克隆抗體-美羅華的R-CHOP方案使用，使患者生存率有顯著提高，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道其完全緩解(complete response, CR)率可達(dá)71%[13]。因此，原發(fā)心臟DLBCL一旦確診，應(yīng)盡早化療。本組5例患者有2例行腫物切除/活檢，未行化療，分別于術(shù)后2、3個(gè)月死亡；2例行腫物切除及R-CHOP方案化療，隨訪10、38個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)；1例行腫物活檢術(shù)，目前正接受R-CHOP方案化療，一般情況良好。

總之，原發(fā)心臟DLBCL具有高度侵襲性，可因腫瘤生長(zhǎng)迅速、浸潤(rùn)心肌或阻礙心臟血流而致死。因此，早期準(zhǔn)確診斷DLBCL并進(jìn)行及時(shí)規(guī)范的治療，能顯著改善患者的預(yù)后。原發(fā)心臟DLBCL除特征性的病理形態(tài)學(xué)改變，需結(jié)合臨床癥狀、免疫表型及分子遺傳學(xué)檢測(cè)以提高診斷的準(zhǔn)確性。