促乳素研究進(jìn)展

王 楠，李純錦，陳 璐，張博琦，陳 通，周 虛

(吉林大學(xué)動物科學(xué)學(xué)院，吉林省長春市 130062)

垂體促乳素(prolactin,PRL)和胎盤促乳素(placental lactogen，PL)形成多肽激素家族的一部分，這些多肽激素在結(jié)構(gòu)和生物學(xué)作用上均具有相似性。垂體促乳素是一種垂體前葉激素，具有作為循環(huán)激素和細(xì)胞因子的雙重功能，也是繁殖必不可缺的一種多肽類激素。PRL是由單基因編碼的,屬于造血因子家族,其化學(xué)結(jié)構(gòu)與生長激素相似,在各種動物中PRL的化學(xué)結(jié)構(gòu)和分子質(zhì)量略有不同。胎盤促乳素是一種結(jié)構(gòu)和功能都與垂體促乳素相似的糖蛋白激素，PL由滋養(yǎng)層雙細(xì)胞分泌，其mRNA轉(zhuǎn)錄合成PL后儲存在膜結(jié)合受體中，不同種類的PL可表現(xiàn)出不同的特性。PRL和PL都具有廣泛的生理功能，可以促進(jìn)乳腺發(fā)育，控制性腺功能，促進(jìn)代謝穩(wěn)態(tài)，并且在人類疾病研究中也發(fā)揮中重要作用。

1 垂體促乳素

垂體促乳素(PRL)由垂體前葉促乳素細(xì)胞表達(dá)，受下丘腦中兒茶酚胺神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的調(diào)節(jié)，以調(diào)節(jié)生殖功能并促進(jìn)泌乳。PRL的作用不僅限制于生殖，還有多種非生殖作用，因具有多種生物學(xué)功能的高度通用性，也有人稱之為萬能激素或多能素。PRL翻譯后以多種分子形式出現(xiàn)，這也是其功能多樣性的原因。

1.1 分子結(jié)構(gòu)

PRL是由單基因編碼的多肽類激素，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與生長激素(growth hormone,GH)十分相似，屬于生長激素家族,其化學(xué)結(jié)構(gòu)和分子質(zhì)量在各種動物有所不同。

綿羊PRL有199個氨基酸(aa)。禽類促乳素前體含有 229 aa，成熟的PRL蛋白包含30 aa的信號肽序列和199 aa，分子質(zhì)量約為23 ku。人PRL的cDNA由914個核苷酸組成，并包含一個681個核苷酸的開放閱讀框，編碼一個227 aa的前激素，包括一個28 aa的信號肽。有研究發(fā)現(xiàn)，比目魚成熟的PRL包含187個氨基酸，預(yù)計分子質(zhì)量為23.157 ku。整個序列包含5個半胱氨酸殘基，在末端的4個半胱氨酸殘基之間形成2個二硫鍵[1]。目前所有鑒定出的PRL均為197 aa～199 aa，并包含形成3個分子內(nèi)二硫鍵的半胱氨酸，但魚類例外。

PRL采用了造血細(xì)胞因子家族的基本結(jié)構(gòu)，即上下上下的四螺旋束拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)[2]。不同動物的PRL成熟蛋白均存在2個氨基酸數(shù)目一致并且比較保守的活性區(qū)域。PRL的保守區(qū)是其主要功能結(jié)構(gòu)域，如PRL與受體結(jié)合的胞外域高度保守。

1.2 受體

PRL通過與位于質(zhì)膜和一些組織中的特異性受體結(jié)合而實現(xiàn)其生物學(xué)功能。最早是在乳腺組織中發(fā)現(xiàn)了促乳素受體(prolactin receptor,PRLR)。PRLR被鑒定為一種特異的、高親和力的、可飽和的膜結(jié)合蛋白。PRLR屬于Ⅰ類細(xì)胞因子受體超家族，該家族包括血小板生成素，促紅細(xì)胞生成素，瘦素和白介素的受體。

PRLR分為兩類，一類指存在于細(xì)胞膜表面的促乳素受體，即膜結(jié)合型PRLR;另一類指存在于血液及乳汁等呈溶解狀態(tài)的可溶型促乳素結(jié)合蛋白。PRL 受體含有一個跨膜區(qū)域的跨膜蛋白，由膜外域、跨膜域和胞內(nèi)域組成[3]。家禽PRLR具有2個重復(fù)單位的配體結(jié)合區(qū)，哺乳動物有1個胞外配體結(jié)合區(qū)。絨山羊皮膚組織中PRLR的分子質(zhì)量為87 ku。

若干物種產(chǎn)生了多種亞型的膜結(jié)合PRLR。這些不同的同種型PRLR在其胞質(zhì)尾區(qū)的長度和組成不同，并且被稱為短型受體，中型受體或長型受體。各種同種型的表達(dá)隨發(fā)情周期，懷孕和泌乳階段的變化而變化。在大鼠乳腺中短型PRLR是主要的存在形式，但只有長型受體能夠刺激乳蛋白基因轉(zhuǎn)錄。

PRLR被PRL誘導(dǎo)二聚化激活，膜內(nèi)區(qū)旋轉(zhuǎn)并觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)系統(tǒng)。配體以兩步過程結(jié)合細(xì)胞表面受體，其中PRL上的位點1與1個受體分子結(jié)合，此后第2個受體分子與激素上的位點2結(jié)合，形成由一個PRL分子和2個受體分子組成的同型二聚體。

Jak2-Stat5途徑是誘導(dǎo)PRL的重要途徑。受體二聚化誘導(dǎo)酪氨酸磷酸化并激活Jak2激酶，隨后使受體和Stat5磷酸化。磷酸化的Stat5二聚化,然后進(jìn)入細(xì)胞核,與靶基因的調(diào)控區(qū)結(jié)合從而最終調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。此外，還有MAP激酶(MAPK)途徑,還有許多其他潛在的介體，包括IRS-1，PI-3激酶，SHP-2，PLCγ，PKC和細(xì)胞內(nèi)Ca2+[3]。

1.3 基因結(jié)構(gòu)特點

編碼PRL的基因是獨特的，并且存在于所有脊椎動物中。PRL基因在乳腺、子宮、垂體、下丘腦、淋巴、腎臟等組織中均有表達(dá)。在人類中，它位于6號染色體上，以每個單倍體基因組的單拷貝形式存在，包含5個外顯子和4個內(nèi)含子，總長度為10 kb。牛促乳素基因定位于第23號染色體,估計長約10 kb左右。黃牛PRL基因序列全長為9 388 bp，包含5個外顯子和4個內(nèi)含子，854 bp的5′端UTR以及69bp 3′端UTR。

PRL基因轉(zhuǎn)錄由2個不同的啟動子調(diào)控，分為近端啟動子和超遠(yuǎn)端啟動子。垂體PRL由近端啟動子控制，其需要Pit-1轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)行反式激活。垂體外PRL的合成由超遠(yuǎn)端啟動子驅(qū)動[4]。該啟動子在垂體中沉默，不結(jié)合Pit-1，不受多巴胺或雌激素的影響，產(chǎn)生5′UTR外的與垂體轉(zhuǎn)錄物相同的編碼區(qū)。根據(jù)啟動子的使用，PRL mRNA的長度相差134 bp，但它們編碼相同的成熟蛋白。

1.4 垂體促乳素的分泌

1.4.1 促乳素的合成與分泌 PRL是在垂體和多個垂體外部位(包括前列腺，胎盤，蛻膜，乳房，子宮及相關(guān)的受孕組織，腦和免疫系統(tǒng))合成的。

由垂體前葉的促乳素細(xì)胞表達(dá)的促乳素，新合成的蛋白質(zhì)集中在高爾基體中，形成大的促乳素聚集體，這些促乳素隨后成為囊泡的致密核心。主要受下丘腦分泌因子的調(diào)節(jié)，通過Ca2+依賴的胞吐作用釋放。

1.4.2 促乳素分泌的調(diào)節(jié) PRL分泌受正向/負(fù)向調(diào)節(jié)，但主要由下丘腦起源的抑制因子控制，其中最重要的是多巴胺。

垂體促乳素分泌的“短循環(huán)”負(fù)反饋調(diào)節(jié)機制為促乳素本身直接作用于促乳素反應(yīng)性神經(jīng)內(nèi)分泌多巴胺神經(jīng)元，導(dǎo)致其放電速度提高和多巴胺的釋放。同時誘導(dǎo)神經(jīng)末梢中酪氨酸羥化酶(TH，系限速酶)的磷酸化增加，來增加酶的活性并補充多巴胺的儲存。與此同時，促乳素誘導(dǎo)的神經(jīng)元信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和STAT5的磷酸化增加，導(dǎo)致基因的轉(zhuǎn)錄發(fā)生變化，來長期維持多巴胺的持續(xù)產(chǎn)生[5]。

血漿促乳素濃度在發(fā)情周期中發(fā)生明顯變化，其產(chǎn)生和分泌受到非常復(fù)雜的調(diào)節(jié)。最近有研究發(fā)現(xiàn)，除了多巴胺和促甲狀腺激素釋放激素外，神經(jīng)激肽A(NKA)也參與發(fā)情周期中促乳素分泌的調(diào)節(jié)[6]。

1.4.3 影響PRL分泌的因素 PRL的分泌受到多種條件的的影響。有研究發(fā)現(xiàn)PRL分泌受整個生殖周期中雌二醇水平的影響，雌二醇對PRL基因的表達(dá)具有直接的刺激作用。哺乳使體感信息從乳頭傳遞到下丘腦，通過神經(jīng)反射直接在母親體內(nèi)誘導(dǎo)PRL的產(chǎn)生。在某些情況下，促乳激素分泌也發(fā)生改變，有研究發(fā)現(xiàn)男性和女性在性高潮后促乳素水平急劇上升。

在季節(jié)性哺乳動物中，光周期調(diào)節(jié)PRL的分泌。光周期通過其對松果體褪黑激素分泌的作用從而成為影響催乳素分泌的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。研究發(fā)現(xiàn)，在短光照轉(zhuǎn)至長光照過程中蘇尼特羊PRL分泌量逐漸升高[7]。垂體促乳素的分泌還受其促進(jìn)因子血管活性腸多肽 (vasoactive intestinal polypeptide，VIP)的調(diào)節(jié)。PRL的濃度與VIP濃度呈正相關(guān)，VIP通過cAMP第二信使的作用誘導(dǎo)分泌PRL。

1.5 垂體促乳素的功能

PRL是一種用途極為廣泛的分子，可影響整個脊椎動物的100多種不同功能。PRL的功能包括乳腺的發(fā)育，泌乳的開始和維持，免疫調(diào)節(jié)，滲透調(diào)節(jié)和行為改變等。在細(xì)胞水平上，PRL影響有絲分裂，形態(tài)發(fā)生或分泌活動。

1.5.1 PRL促進(jìn)乳腺發(fā)育和泌乳 PRL具有刺激乳腺發(fā)育、促進(jìn)泌乳、改變?nèi)槌煞值裙δ?。PRL與乳腺上受體特異性結(jié)合，與雌激素和孕酮協(xié)同作用于腺管和腺泡系統(tǒng)，刺激乳腺內(nèi)的導(dǎo)管分支。PRL增加影響乳汁生成和乳腺緊密連接的通透性[8]。PRL可以刺激青春期后備母豬的乳房發(fā)育。給泌乳奶牛注射PRL抑制劑會降低產(chǎn)乳高峰期的產(chǎn)乳量。給泌乳早期奶牛注射較低劑量的PRL可以增加其乳產(chǎn)量。PRL還影響奶牛的乳脂代謝。泌乳期PRL可促進(jìn)乳蛋白、乳糖和乳脂的產(chǎn)生[9]。

1.5.2 PRL對生殖的調(diào)節(jié) RRL對控制性腺活動和性行為有重要作用。PRL對生殖功能的調(diào)節(jié)主要通過影響黃體發(fā)揮作用。PRL對黃體的形成、黃體活動狀態(tài)的維持和類固醇激素分泌的增加有重要作用。有研究表明，PRL對分泌停止的老黃體的分解發(fā)揮必須性作用。PRL也能作用于睪丸間質(zhì)細(xì)胞，從而促進(jìn)睪酮的分泌，抑制附睪、前列腺等性腺組織的功能。馬富龍等研究發(fā)現(xiàn)在牦牛睪丸組織中PRLR基因從幼年期到性成熟期表達(dá)量極顯著增加[10]。

PRL對精子細(xì)胞代謝、運動性和受精能力起直接作用。在小型反芻動物的研究中，發(fā)現(xiàn)PRL增加了公羊精子的解凍后側(cè)向頭部移位幅度，從而降低了精子解凍后的頂體完整性，當(dāng)體內(nèi)PRL水平較高時可能會降低精子的可凍結(jié)性[11]。PRL還能使子宮頸松弛來促進(jìn)陰道分泌物排除。

1.5.3 PLR在人類病理生理中的作用 PRL還參與人類病理生理，先前有研究說PRL及其受體在乳腺腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移中起作用。PRL的表達(dá)與乳腺癌和乳腺腫瘤形成的比率增加有關(guān)[12]。PRL在內(nèi)分泌和自分泌/旁分泌水平上起作用，可刺激乳腺癌細(xì)胞的生長和運動。PRL會增加自發(fā)性和病毒性乳腺腫瘤的發(fā)生率，大小和數(shù)量，并維持致癌物誘導(dǎo)的腫瘤生長。此外，過度表達(dá)編碼PRL的基因的轉(zhuǎn)基因小鼠會發(fā)生乳腺腫瘤。

但是，最近的研究質(zhì)疑PRL的這種作用，還強調(diào)了PRL可以抑制乳腺腫瘤的發(fā)生。PRLR是一種在不同癌癥(尤其是乳腺癌)中新興的預(yù)后生物標(biāo)志物，PRLR作為乳腺癌預(yù)后較好的獨立指標(biāo)，可以在癌癥的治療方面發(fā)揮作用。PRLR在人類乳腺癌和前列腺癌中高度表達(dá)，成為潛在的癌癥治療靶標(biāo)[13]。PRL和血管內(nèi)皮生長因子水平與乳腺癌的分期、病理類型及分子分型存在聯(lián)系,這為臨床工作中乳腺癌的診斷提供了思路[14]。

1.5.4 其他作用 PRL還有類生長激素的作用，在早期發(fā)育中發(fā)揮作用。有研究發(fā)現(xiàn)PRL作用于胰腺、肝臟、脂肪組織和下丘腦，來維持和促進(jìn)代謝穩(wěn)態(tài)。PRL可以直接改變脂肪細(xì)胞的分化，從而促進(jìn)在現(xiàn)有和新的脂肪細(xì)胞中積累過多的營養(yǎng)，并防止脂肪細(xì)胞肥大。在嚙齒動物中，PRL可通過維持脂肪組織的健康狀況來提高胰島素敏感性。

在魚類中，PRL通過防止離子損失和水吸收，在淡水滲透調(diào)節(jié)中起著重要作用。PRL還影響調(diào)節(jié)食欲的下丘腦的食源性和厭食性系統(tǒng)。PRL是一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，并且是衰老過程中維持雌性和雄性小鼠視網(wǎng)膜功能所必需的，在對抗年齡相關(guān)性視網(wǎng)膜疾病中具有潛在治療價值[15]。PRL對免疫細(xì)胞的增殖與分化有影響，并參與淋巴細(xì)胞的免疫應(yīng)答，從而促進(jìn)體液免疫。促乳素與自身免疫性疾病有關(guān)，有可能用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床治療[16]。在脊椎動物中，促乳素和皮質(zhì)酮有刺激父母照顧和動員能量儲備的作用，是面對應(yīng)激源保持父母照料行為的重要激素[17]。

2 胎盤促乳素

胎盤促乳素(PL)也稱為絨毛膜生長激素，是妊娠期間由動物和人類專門的內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的一種肽激素。PL是由胎盤產(chǎn)生的妊娠特異性生長激素，主要由滋養(yǎng)層細(xì)胞表達(dá)。最初是在研究PRL家族時，發(fā)現(xiàn)了一種胎盤蛋白mRNA在細(xì)胞增殖初期顯著上調(diào)，并且該mRNA與PRL具有明顯的序列相似性。最早在胎盤中發(fā)現(xiàn)了促乳素樣生長因子，具有促進(jìn)胎盤和乳腺組織發(fā)育的作用，稱為胎盤促乳素。

2.1 分子結(jié)構(gòu)

PL是生長激素家族的多肽激素成員，在分子結(jié)構(gòu)上與PRL和GH相似。它們被認(rèn)為具有類似的上上下下的4個螺旋束的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。成熟的牛胎盤促乳素(bPL)有236個aa，其中36個是氨基酸信號肽。bPL的氨基酸序列與牛促乳素的同源性為51%,與人的PRL和牛的生長激素的同源性為22%。

bPL存在亞型，伴隨原型主要區(qū)別在于分子大小和負(fù)載電荷。對天然的bPL進(jìn)行雙重凝膠電泳，結(jié)果表明其存在兩種不同的分子質(zhì)量，分別為29 ku和32 ku。綿羊胎盤促乳素(oPL)是一種非糖基化的單鏈，由198個aa組成，含有3個二硫鍵，蛋白質(zhì)分子質(zhì)量為23 ku。人胎盤促乳素(hPL)是22 ku的單一多肽激素，無碳水化合物殘基，由191個aa組成。PL分子顯示出經(jīng)典的長鏈細(xì)胞因子折疊，該折疊由四螺旋束組成，α-螺旋排列成上上下下的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，并具有兩個長的交叉環(huán)[18]。

2.2 受體

胎盤促乳素受體也和GH、PRL同屬于一個細(xì)胞因子受體超家族。PL可與GH/PRL/PL 基因家族的不同受體結(jié)合。在人類中，PL主要與促乳素受體結(jié)合，對生長激素受體的親和力低得多。反芻動物中PL除了與PL受體結(jié)合外，還與細(xì)胞因子受體家族成員有潛在的結(jié)合途徑，如PL結(jié)合生長激素受體(GH-R)的假想變異體，其細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域(ECD)發(fā)生突變；PL結(jié)合促乳素受體(PRL-R)，形成同型二聚體；PL結(jié)合PRL-R/GH-R形成異二聚體[18]。PL使反芻動物GHR和PRLR的ECD異二聚化，這種異源二聚化增加了PL誘導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。oPL與大鼠促乳素受體1和2(rPRLR1和rPRLR2)的胞外域之間的結(jié)合產(chǎn)生了三元復(fù)合物[19]。

PL與PRR結(jié)合形成的同形二聚體復(fù)合物，能觸發(fā)許多信號蛋白的激活，激活一系列細(xì)胞內(nèi)途徑(包括Jak-Stat途徑磷酸化)向細(xì)胞核傳遞信號，其機制與PRL相似。有研究表明，小鼠PL在原代大鼠肝細(xì)胞中激活Stat5a和Stat5b。

2.3 基因結(jié)構(gòu)

PL被認(rèn)為源自于通過兩個連續(xù)的串聯(lián)重復(fù)復(fù)制的PRL、GH的共同祖先基因。反芻動物和嚙齒動物物種的滋養(yǎng)外胚層產(chǎn)生的PL源自PRL譜系，而hPL和靈長類PL起源于GH譜系。hPL基因家族位于一個五基因簇上的長臂17號染色體上，位于q22-24帶的大約50 kb的DNA片段中[20]?；虼氐?個成員(PL-1，PL-2，PL-3，GH-V，GH-N)在其核苷酸序列(包括啟動子的前500 bp)中具有90%～95%的同源性，并在胎盤(PL-2，PL-3，GH-V)或垂體(GH-N)中選擇性表達(dá)。大鼠PL基因組位于17號染色體上，其cDNA由687個開放閱讀框組成，編碼229個aa，其中含有2個可能的糖基化位點。

2.4 胎盤促乳素的分泌

2.4.1 PL的分泌 PL的表達(dá)與滋養(yǎng)層分化緊密相關(guān)。bPLmRNA在妊娠30 d后在滋養(yǎng)層細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄，而在圍植入期25 d之前不轉(zhuǎn)錄。大部分的雙核酸鹽細(xì)胞(BNC)在妊娠的60 d表達(dá)bPL蛋白，而在單核細(xì)胞中沒有檢測到表達(dá)。妊娠60 d后，某些懷孕母牛的血漿中可檢測到bPL 。妊娠母畜的bPL濃度會隨胎齡逐漸增加，到妊娠200 d達(dá)到最高，并一直維持，直到分娩時降低。

2.4.2 影響PL分泌的因素 影響牛外周血PL濃度的主要因素包括妊娠期，胎盤重量，胎兒體重，產(chǎn)仔數(shù)，胎兒的繁殖以及母親的營養(yǎng)狀況。營養(yǎng)素攝入和身體狀況評分(BCS)也可能影響bPL的濃度。在妊娠200 d～256 d表現(xiàn)出較低BCS的母牛比具有中等BCS的母牛具有更高的血漿bPL濃度。小牛的出生體重和產(chǎn)后泌乳都與單胎牛外周血bPL濃度相關(guān)，但是這種關(guān)系隨著胎兒數(shù)量的增加而降低。相反，母體血液中bPL的濃度不受攜帶胎兒數(shù)量的影響。

2.5 胎盤促乳素的功能

PL的主要生物學(xué)功能是調(diào)節(jié)營養(yǎng)代謝，PL分子被認(rèn)為具有營養(yǎng)活性，在許多靶組織上也顯示出廣泛的活性，與乳房發(fā)育、泌乳作用和胎兒生長等多種生物學(xué)效應(yīng)有關(guān)。

2.5.1 PL對黃體功能的影響 妊娠中期時，PL會抑制PRL的促黃體功能,使分娩前PRL一直維持在最低水平。當(dāng)給假孕大鼠服用oPL時，它會起到維持黃體化激素受體的作用。重組bPL結(jié)合到小母牛的黃體微粒體部分，增加了黃體(CL)的大小和血漿孕酮的濃度。

2.5.2 PL對胎兒發(fā)育的影響 分娩新生兒的婦女的PL水平明顯高于體重正常的新生兒，這可能暗示著PL參與了胎兒的生長調(diào)節(jié)。PL對胎兒發(fā)育的調(diào)節(jié)很重要，并且是母體和胎兒代謝狀態(tài)的臨床生物標(biāo)志物，hPL可能在孕早期篩查中起作用[21]。PL刺激胰島素樣生長因子(IGF)產(chǎn)生，來影響中間代謝，胎兒對葡萄糖和氨基酸的利用率增加，以調(diào)節(jié)胎兒生長[22]。PL與胎兒出生體重和身長之間呈正相關(guān)。

長期以來，人們一直認(rèn)為PL是營養(yǎng)成分分配中的一個因素，以維持胎兒發(fā)育所需的營養(yǎng)。PL通過不同的PL受體來調(diào)節(jié)和協(xié)調(diào)母親和胎兒的生長和代謝，從而確保向胎兒提供最佳養(yǎng)分以及胎兒組織對養(yǎng)分的利用，發(fā)揮促進(jìn)胎兒生長的作用。較高的PL濃度可能與胎兒單位營養(yǎng)物質(zhì)利用率增加的機制有關(guān)。在不同物種中研究了PL參與胎兒生長的調(diào)節(jié)。在人類中，胎兒組織中存在特定的hPL受體，其對胎兒組織中氨基酸攝取和糖異生的刺激作用提示了hPL的促生長作用。在妊娠后期，胎兒區(qū)室中的PL增加了胎兒血漿IGF-1濃度和肝糖原沉積，并可能影響幾個重要器官的生長。hPL在受精卵形成5周～6周后就可在母體血液中檢測出來，可檢測孕婦早孕結(jié)果[23]。hPL也與流產(chǎn)有關(guān)，當(dāng)孕婦發(fā)生稽留流產(chǎn)時hPL的分泌也會隨之減少，提示胎盤浸潤異常，是診斷異常胎盤的良好指標(biāo)[24]。

2.5.3 PL對乳腺發(fā)育的影響 PL是PRL的潛在替代物。PL可促進(jìn)乳腺發(fā)育，增加泌乳量，是調(diào)節(jié)懷孕期間乳腺生長的因素之一。重組bPL 在乳腺組織中具有促有絲分裂活性，具有誘導(dǎo)乳汁合成的作用。外源給予bPL可以提高奶牛產(chǎn)奶量。

2.5.4 PL對血管生成的影響 與PRL相似，PL也影響凋亡相關(guān)的血管重塑，對血管生成有抑制作用。人PL也充當(dāng)血管抑制素的前體。在嚙齒類動物的研究中發(fā)現(xiàn)其PL的16 ku片段在體內(nèi)抑制血管作用。

2.5.5 PL對子宮的影響 PL調(diào)節(jié)綿羊子宮內(nèi)膜腺的形態(tài)發(fā)生和終末分化功能，從而維持了綿羊的妊娠。PL作用于子宮，調(diào)控子宮內(nèi)膜的分化和功能，妊娠識別信號，子宮對囊胚植入的容受性，以及胚胎與子宮的相互作用。

2.5.6 PL對胰島功能的影響 PL在妊娠期間對胰島功能的調(diào)節(jié)中起著重要作用。PL能夠促進(jìn)胰島的存活和增殖。PL作為關(guān)鍵的循環(huán)因子，它可以觸發(fā)雄性和雌性β細(xì)胞的妊娠mRNA譜。PL通過影響胰島素產(chǎn)生和外周胰島素敏感性而在碳水化合物代謝中發(fā)揮作用。PL調(diào)節(jié)胰腺β細(xì)胞的胰島素分泌，刺激其增殖和促進(jìn)抗凋亡蛋白的表達(dá)中起著重要作用。

2.5.7 其他作用 在人類妊娠期間，脂肪組織上的PL顯示出脂解作用。hPL較低與產(chǎn)后抑郁和焦慮癥狀相關(guān)，hPL不足可能會導(dǎo)致產(chǎn)婦情緒癥狀[25]。人PL在睪丸中具有轉(zhuǎn)錄活性，被認(rèn)為與男性生育能力的調(diào)節(jié)有關(guān)。

3 結(jié)語

近年對促乳素的生物學(xué)功能雖然已經(jīng)有很多研究，但主要集中于生殖，如促乳素可以調(diào)節(jié)黃體功能，促進(jìn)乳腺發(fā)育，并在胚胎早期發(fā)育中發(fā)揮作用。促乳素的非生殖作用還有待更深入的研究，如促乳素的免疫調(diào)節(jié)功能，促乳素在乳腺癌診斷及治療中的作用，促乳素在糖尿病治療中的作用等。促乳素通過直接或間接激活基因表達(dá)對乳腺發(fā)揮作用，促乳素下游的的轉(zhuǎn)錄因子、具體激活的基因以及轉(zhuǎn)錄程序還不清楚，此外在此過程中促乳素與其他激素的相互作用機制也有待探究。促乳素分泌模式的研究對于乳腺腫瘤的治療也有很大意義，如促乳素對癌癥分期、分型的診斷，促乳素受體作為靶點治療癌癥。研制治療腫瘤的促乳素拮抗劑藥物，以及其具體作用途徑等是目前研究的主要方向。促乳素基因在組織器官的廣泛存在，也引起人們對其功能的聯(lián)想，其中促乳素基因在腎臟中表達(dá)量不低，但其具體作用還不清楚。對促乳素的研究還有很多難點有待突破，仍然是國內(nèi)外學(xué)者的研究熱點。