經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后應(yīng)用替羅非班誘發(fā)重度血小板減少1例

張瑩 任航 陳中波 韓笑蓉 周珊珊

作者單位：130021 長(zhǎng)春，吉林大學(xué)第一醫(yī)院心血管診治中心

1 病例資料

患者男性，46歲，因“持續(xù)胸骨后疼痛4 h”入院?；颊呷朐? h前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)胸骨后疼痛，呈鈍痛樣，范圍約手掌大小，放射至后背部，胸痛持續(xù)不緩解。既往有吸煙史30余年，約20支/d；飲酒史30余年，約2兩/d。查體：體溫36.5℃，脈搏75次/min，呼吸18次/min，血壓151/90 mmHg，余查體無(wú)異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：肌鈣蛋白 0.17 ng/mL(正常0～0.05 ng/mL)，肌紅蛋白 174.00 ng/mL(正常0～107.00 ng/mL)。心電圖示急性廣泛前壁心肌梗死?；颊哂诋?dāng)日經(jīng)右橈動(dòng)脈行冠狀動(dòng)脈造影及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)。術(shù)前給予阿司匹林300 mg、替格瑞洛180 mg口服。造影示冠狀動(dòng)脈前降支近、中段閉塞，血栓抽吸示血栓負(fù)荷重。球囊擴(kuò)張病變處，植入支架1枚，術(shù)中共給予普通肝素9 000 U。術(shù)后給予替羅非班8 mL/h泵入，低分子肝素40 mg，2次/d皮下注射，阿司匹林100 mg，1次/d口服，替格瑞洛90 mg，2次/d口服。次日上午8時(shí)患者右手背部腫脹、存在散在出血點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)室檢查示血小板驟降至1×109/L，凝血常規(guī)未見(jiàn)異常?；颊呷朐汉笱“宥虝r(shí)間內(nèi)迅速下降，臨床觀察除采血部位有輕度皮下出血外，余無(wú)出血及血栓表現(xiàn)。從患者血小板減少的發(fā)生時(shí)間、下降速度和程度、臨床表現(xiàn)，考慮為應(yīng)用替羅非班所致，故立即停用替羅非班，為避免出血，同時(shí)停用依諾肝素及抗血小板藥物，給予甲強(qiáng)龍40 mg靜脈滴注，輸注同型血小板2 U。后復(fù)查血小板呈持續(xù)上升趨勢(shì)，重新加用雙聯(lián)抗血小板藥物治療。出院后隨訪，患者血小板計(jì)數(shù)趨于正常。患者住院期間至隨訪時(shí)血小板變化趨勢(shì)如圖1所示。

圖 1 患者住院期間至隨訪時(shí)血小板的變化趨勢(shì)

2 討論

血小板的正常值在(100～300)×109/L[1]，血小板減少癥是指血小板計(jì)數(shù)<100×109/L或較基線下降50%。根據(jù)血小板下降的程度，血小板減少可分為輕度(50×109/L～100×109/L)、中度(30×109/L～50×109/L)、重度(20×109/L～30×109/L)和極重度(<20×109/L)[2]。臨床上PCI相關(guān)的血小板減少主要包括3種：假性血小板減少、主動(dòng)脈球囊反搏(IABP)所致血小板減少和藥物相關(guān)血小板減少。

假性血小板減少也稱為乙二胺四乙酸(EDTA)依賴性假性血小板減少，是由于EDTA促使或誘導(dǎo)血小板聚集、堆積、發(fā)生衛(wèi)星現(xiàn)象所致[3]。臨床上表現(xiàn)為無(wú)出血現(xiàn)象的假性血小板減少，凝血常規(guī)無(wú)異常。目前主要通過(guò)外周血涂片觀察有無(wú)血小板堆積現(xiàn)象或者通過(guò)枸櫞酸鈉抗凝管復(fù)查排除診斷[2]。

IABP相關(guān)血小板減少是球囊在充氣、放氣過(guò)程中，使血小板發(fā)生機(jī)械性破壞而導(dǎo)致的血小板減少，其發(fā)生率約占IABP患者的43.0%～57.9%，。通常血小板減少程度較輕，<50×109/L者少見(jiàn)[4]。血小板一般在IABP后即開(kāi)始降低，3～4 d達(dá)最低，停止IABP后2～3 d恢復(fù)正常。對(duì)于該病的治療，建議病情平穩(wěn)后盡快移除IABP[3]。

藥物相關(guān)血小板減少主要包括肝素誘導(dǎo)的血小板減少(HIT)、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑(GPI)誘導(dǎo)的血小板減少和噻吩并吡啶類藥物相關(guān)的血小板減少。

HIT的發(fā)生率在0.5%～5%，且受研究人群的特征、應(yīng)用的肝素類型和治療時(shí)間的影響[3,5]。HIT主要包括Ⅰ型和Ⅱ型。HITⅠ型為自限性，輕度的血小板減少多發(fā)生在開(kāi)始應(yīng)用肝素的前2 d[6]，一般沒(méi)有臨床癥狀，停藥后可自行恢復(fù)[7]。HITⅡ型為抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，一般發(fā)生在肝素首次應(yīng)用的5～14 d，臨床表現(xiàn)為血小板下降>基線50%[7]且存在動(dòng)靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)[6]。HITⅡ型有典型發(fā)作、快速發(fā)作、延遲發(fā)作等3種不同的時(shí)間模式[3,5]。HITⅡ型治療時(shí)應(yīng)立即停用所有肝素[5,8]，使用替代藥物如阿加曲班或達(dá)那肝素鈉[8]，對(duì)于高?；颊哌€需常規(guī)排查血栓形成。

GPI誘導(dǎo)的血小板減少屬于藥物誘導(dǎo)的免疫性血小板減少癥[2]。在關(guān)于替羅非班的臨床實(shí)驗(yàn)中，重度血小板減少發(fā)生率在0.1%～0.5%，極重度血小板減少發(fā)生罕見(jiàn)[9]。治療方法包括停用GPI類藥物、監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)、視臨床表現(xiàn)的輕重應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或丙種球蛋白，對(duì)于極重度血小板減少者應(yīng)予以血小板輸注[2, 10]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，替羅非班引起的血小板減少平均在2.1 d緩解，最長(zhǎng)未超過(guò)1周[11]。

噻吩并吡啶類藥物相關(guān)的血小板減少表現(xiàn)為血栓性血小板減少性紫癜(TTP)，臨床可見(jiàn)嚴(yán)重的血小板減少、微血管病理性貧血、腎衰竭和神經(jīng)系統(tǒng)改變[3]。在一項(xiàng)多中心研究中，PCI術(shù)后TTP的發(fā)生率為0.02%[12]，氯吡格雷相關(guān)的血小板減少癥更為罕見(jiàn)，發(fā)生率為0.012‰，多在用藥2周內(nèi)發(fā)生，腎功能損害較重而血小板減少較輕，有發(fā)生冠狀動(dòng)脈血栓的可能[4]。血小板減少在開(kāi)始用藥的數(shù)天到2周出現(xiàn)，不會(huì)因?yàn)橥Ｋ幘徑?，需要血漿置換進(jìn)行治療，治療后仍需數(shù)周血小板才可能會(huì)恢復(fù)正常[13]。

目前圍術(shù)期應(yīng)用的抗血小板及抗凝藥物均有導(dǎo)致血小板減少的報(bào)道，但不同藥物誘導(dǎo)的血小板減少治療原則不同，正確判斷導(dǎo)致血小板減少的藥物對(duì)指導(dǎo)后續(xù)治療至關(guān)重要。本例患者血小板下降急速、顯著，根據(jù)臨床特點(diǎn)暫時(shí)不予以考慮HIT，且患者在血小板恢復(fù)正常后采用雙聯(lián)抗血小板藥物治療未再發(fā)生血小板減少，故考慮GPI誘導(dǎo)的血小板減少可能性大。GPI誘導(dǎo)的血小板減少發(fā)病急，易出現(xiàn)鼻腔、皮膚黏膜、臟器出血，一旦出現(xiàn)重要臟器出血如顱內(nèi)出血，則預(yù)后極差[14]。目前在積極推行急診綠色通道的同時(shí)，還應(yīng)重視實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，在應(yīng)用抗血小板及抗凝藥物時(shí)監(jiān)測(cè)血常規(guī)的變化，密切觀察有無(wú)出血和血栓傾向，對(duì)HIT及GPI誘導(dǎo)的血小板減少做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，保證用藥的安全。本例患者即為 PCI術(shù)后常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)血小板異常，經(jīng)積極處理后，血小板減少得到及時(shí)糾正，避免了嚴(yán)重事件的發(fā)生。