胸膜孤立性纖維瘤診療的研究進(jìn)展

劉萬立 洪瓊川

2.518116 廣東 深圳，深圳市龍崗中心醫(yī)院胸心外科

胸膜孤立性纖維瘤(Solitary fibrous tumors of the pleura, SFTP)是一種罕見的起源于胸膜間皮下多潛能干細(xì)胞的腫瘤。1767年Lieutaud首次描述了這種原發(fā)于胸膜的腫瘤。1870年Wagner首先提出這種腫瘤來源于胸膜淋巴管內(nèi)皮的理論。關(guān)于這種腫瘤的發(fā)病機(jī)理和分類的科學(xué)爭論一直到1924年仍然存在。1931年Klemperer 和Rabin 提出將胸膜原發(fā)腫瘤分為兩種類別的理論，即局灶性和彌漫性病變。他們發(fā)現(xiàn)局灶性腫瘤起源于間皮的多潛能干細(xì)胞，彌漫性腫瘤起源于胸膜下細(xì)胞。兩種組織起源的理論開創(chuàng)了胸膜腫瘤起源的二元論。1960年，F(xiàn)oster和Ackerman的研究證實(shí)了這類腫瘤的組織學(xué)特點(diǎn)和大體結(jié)構(gòu)變異較大[1]。目前被普遍接受的觀點(diǎn)是胸膜孤立性纖維瘤起源于間皮下組織的一種樹突狀間質(zhì)細(xì)胞，最常見的免疫組化表現(xiàn)是CD34陽性，具有向肌纖維母細(xì)胞、周細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等多向分化的特點(diǎn)[2]。SFTP表現(xiàn)出廣泛的生物學(xué)行為，大部分的SFTP為良性、交界性,有10%～20%為惡性。2015年的WHO胸膜腫瘤分類將惡性胸膜孤立性纖維瘤(Malignant Solitary fibrous tumors of the pleura, MSFTP)單獨(dú)進(jìn)行分類并描述其病理學(xué)特征[3]。隨著病例報(bào)道與相關(guān)研究的增多，人們對于SFTP的認(rèn)識逐漸加深，本文就胸膜孤立性纖維瘤的臨床表現(xiàn)、診斷與治療、預(yù)后與隨訪等方面的研究進(jìn)行綜述。

臨床特征

一、臨床表現(xiàn)

胸膜孤立性纖維瘤發(fā)病率大約1.4例/百萬人，惡性率大約在13%～37%。占所有胸膜腫瘤的5%，其中80%來源于臟層胸膜，20%位于壁層胸膜。發(fā)病年齡從5～87歲，多發(fā)于50～70歲，在既往的病例報(bào)告中大多數(shù)的患者沒有明顯的臨床癥狀。多數(shù)病例是在常規(guī)行胸部X線檢查、胸部CT檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)胸腔占位。病例報(bào)道中的臨床癥狀包括有胸痛、呼吸困難、咳嗽、發(fā)熱、體重下降等[4]。此外還有腫瘤引起的副腫瘤綜合征(paraneoplastic syndrome, PS)包括低血糖和肺性肥大性骨關(guān)節(jié)病[5]。Doege和Potter于1930年首次報(bào)告該病導(dǎo)致低血糖的發(fā)生，由胸膜孤立性纖維瘤導(dǎo)致的低血糖稱為Doege-Potter綜合征(Doege-Potter Syndrome, DPS)，發(fā)病率在3%～4%左右。目前研究認(rèn)為DPS的發(fā)生主要與腫瘤產(chǎn)生的IGF-2(Insulin-like growth factor 2)有關(guān)[6]。此外也有胸膜孤立性纖維瘤分泌β-hCG的病例報(bào)道[7]。

二、影像學(xué)特征

胸部X線對胸膜孤立性纖維瘤的定性、定位診斷價(jià)值有限且無相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道，并且對于行胸部X線檢查發(fā)現(xiàn)的胸腔占位，多需要胸部CT進(jìn)一步檢查。目前臨床應(yīng)用較多的是多層螺旋CT(Computed Tomographic)，PET/CT(Integrated positron-emission tomography (PET)/computed tomographic (CT)),磁共振(Magnetic Resonance Imaging, MRI)。胸膜孤立性纖維瘤CT的表現(xiàn)可以概況為[8-9]：(1)大小形態(tài)：瘤體大小不等、差異較大，直徑從1cm～33cm均有文獻(xiàn)報(bào)道。形態(tài)多規(guī)則，部分見分葉狀，平掃呈等或較高密度，密度均勻，部分可見鈣化、壞死及囊變。少數(shù)可表現(xiàn)為明顯帶蒂病灶。(2)位置:腫瘤起源于胸膜，多向胸腔生長。直徑較小的病灶與胸壁兩側(cè)呈銳角或者直角。直徑較大的病灶多呈兩側(cè)銳角或一側(cè)銳角、一側(cè)直角，又稱胸膜尾征。且有臨近組織受壓迫征像，如肺不張。(3)增強(qiáng)：腫瘤的強(qiáng)化與病灶大小、腫瘤細(xì)胞密集程度、成分以及血供有關(guān)。病灶較小多呈現(xiàn)均勻強(qiáng)化，病灶較大時(shí)多呈不均勻強(qiáng)化，可表現(xiàn)為具有特征性的結(jié)節(jié)斑片狀、條片狀不均勻顯著強(qiáng)化。稱之為“地圖樣”強(qiáng)化[9]。(4)鑒別診斷：SFTP需要與胸膜間皮瘤、肺部腫瘤、神經(jīng)源性腫瘤相鑒別。有學(xué)者提出PET/CT作為功能性和形態(tài)學(xué)的影像學(xué)檢查手段，可能為SFTP的診斷，分期和預(yù)測預(yù)后提供更多的參考依據(jù)。有報(bào)道[10]描述18F-FDG PET/CT在鑒別良惡性SFTP中的應(yīng)用。由于樣本量較小，僅提出CT聯(lián)合PET/CT可能對于懷疑惡性SFTP的病人個(gè)性化治療提供幫助。期待更多的研究去探索PET/CT在SFTP中的應(yīng)用。由于MRI在胸部腫瘤中應(yīng)用較少，關(guān)于SFTP的MRI表現(xiàn)報(bào)道也較少。具有特征性的是在T2WI上特征性的“假包膜征”[10]。雖然隨著病例報(bào)道的增多，影像學(xué)檢查對于SFTP的診斷率提高，但是同時(shí)也存在誤診、漏診等情況。SFTP的診斷的金標(biāo)準(zhǔn)仍是術(shù)后病理結(jié)果。

病理學(xué)特征

一、大體形態(tài)特征

根據(jù)手術(shù)后切除病灶分析，SFTP的腫瘤病灶多呈紡錘形，大小不一，直徑在1 cm～33 cm均有報(bào)道，直徑大于15 cm通常稱為巨大胸膜孤立性纖維瘤[11]，質(zhì)地中等，血供豐富，部分腫瘤可見完整的包膜，部分帶蒂。切開腫瘤后可見灰色，白色或棕褐色切面，螺旋狀，質(zhì)硬，較大的病灶可見水腫、出血、鈣化和壞死。部分腫瘤可見侵犯周圍組織，如肺、胸壁、肋間神經(jīng)、肌肉等[3]。

二、鏡下特征

鏡下SFTP腫瘤細(xì)胞最主要的特征就是“無特征(patternless pattern)”[12]。富集細(xì)胞區(qū)細(xì)胞排列雜亂，無明顯規(guī)律，細(xì)胞形態(tài)多樣，細(xì)胞多呈細(xì)長梭形。細(xì)胞核呈強(qiáng)嗜堿性，大小和形狀變化較大，核多薄而細(xì)長，切面呈圓形或多邊形，有中等量的異染色質(zhì)。核仁很少突出?？梢姾朔至严瘢?xì)胞質(zhì)包含微絲和中等數(shù)量的粗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)池。存在一些線粒體，偶可見脂質(zhì)滴和少量的糖原顆粒[9]。寡細(xì)胞區(qū)細(xì)胞間質(zhì)以大量的膠原纖維填充，多表現(xiàn)為玻璃樣變性，表現(xiàn)為條索、黏液樣、瘢痕樣。有時(shí)由于病灶血管豐富，間質(zhì)表現(xiàn)為雜亂的薄壁血管為主的血管外皮細(xì)胞瘤樣分布[3]。據(jù)此，England等[12]認(rèn)為：除外SFTP典型光鏡下的特征外，提示惡性的組織學(xué)表現(xiàn)包括：(1)腫瘤細(xì)胞密集；(2)細(xì)胞多形性(pleomorphism);(3)核分裂像(mitotic figure)增多,大于4/10hpf；(4)腫瘤較大，具有壞死區(qū)和出血區(qū)。對于SFTPs的診斷，除了光鏡下的典型表現(xiàn)外，輔以免疫組織化學(xué)染色也是至關(guān)重要的。

三、組織免疫及遺傳學(xué)

SFTPs表達(dá)的免疫標(biāo)志物主要包括：CD34(95%～100%)，STAT-6(95%～100%)，Bcl-2(94.3%～100%)，Beta-catenin(77%～100%) ，Vimentin(100%) ，CD99(88.6%)，P53(0～79.6%) ，Calretinin(0～13%) ，cytokeratin(0～3.5%)，Ki67(0～2%)[13-15]等。其中CD34、 Bcl-2是目前用于診斷SFTP的一線免疫組織化學(xué)標(biāo)志物，CD34(+)及 Bcl-2(+)是診斷SFTP的強(qiáng)有力依據(jù)。需要關(guān)注的是對于一些惡性或者去分化的SFTP病例可表現(xiàn)CD34缺失[16]，而檢測到細(xì)胞角蛋白(cytokeratin，CK)的表達(dá)。這種異常的免疫特性(CD34-/CK+)與腫瘤的惡性、預(yù)后差等有關(guān)，同時(shí)也需要與胸膜肉瘤樣間皮瘤進(jìn)行鑒別。隨著研究的進(jìn)展，通過對腫瘤基因序列分析發(fā)現(xiàn)孤立性纖維性腫瘤的特點(diǎn)是12號染色體基因重排(q13q13)-派生出NAB2-STAT6融合。通過基因檢測NAB2-STAT6融合可以用來診斷SFTP。但是由于基因測序的成本較高、對技術(shù)設(shè)備要求高等原因并不能普及。近來研究人員通過免疫組織化學(xué)對STAT6檢測已被證明是孤獨(dú)性纖維瘤的一種高度敏感和特異的標(biāo)記物并可代替基因測序分析的診斷價(jià)值[17-18]。STAT-6的表達(dá)率在95%～100%并且在CD34陰性的病例中仍可檢測出[15]。因此STAT-6的檢測對于一些不能明確診斷或者鑒別有困難的病例有較高的診斷價(jià)值。值得一提的是SFTP與血管外皮細(xì)胞瘤(hemangiopericytoma, HPC)是一種腫瘤的兩種病變還是兩種獨(dú)立的疾病在學(xué)術(shù)上存在爭議，在HPC中也同樣檢測到NAB2-STAT6融合[19]。免疫標(biāo)志物在SFTP中的應(yīng)用除了用于輔助診斷研究外，用于評估SFTP的預(yù)后是目前研究的熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)高P53、Ki67的表達(dá)的病例多為惡性腫瘤且預(yù)后差。除此之外，對于目前在腫瘤治療中研究較多的受體酪氨酸蛋白激酶(Receptor tyrosine kinases, RTKs)，如血小板衍生生長因子(PDGFR)和MET在部分SFTP中也可檢測出來[14]。但是其在STFP中的診斷、治療價(jià)值需要進(jìn)一步研究。

治 療

將病灶完整的手術(shù)切除是目前公認(rèn)對于良性和惡性SFTP的首選治療方式。外科切除病灶的病人遠(yuǎn)期生存率明顯高于未行外科治療的病人，手術(shù)要求完整切除病灶[20-21]。手術(shù)方式包括解剖切除、肺楔形切除、肺葉切除，手術(shù)入路包括傳統(tǒng)的開胸手術(shù)和胸腔鏡手術(shù)。外科治療應(yīng)根據(jù)腫瘤特征(大小、位置、總體形態(tài))選擇具體手術(shù)方式。胸腔鏡手術(shù)較傳統(tǒng)開胸手術(shù)相比，具有手術(shù)切口小、創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)。Magdeleinat等[4]建議病灶直徑<5cm時(shí)選擇胸腔鏡手術(shù)。Lococo等[22]認(rèn)為對于腫瘤體積大、無蒂、周圍組織侵犯、惡性病變的病例開胸手術(shù)仍然是標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)方式。最新觀點(diǎn)認(rèn)為，擴(kuò)大切除沒有必要，帶蒂的腫瘤可以選擇楔形切除術(shù)切除，而無蒂的腫瘤則需要解剖切除。無論采用哪種手術(shù)方式，建議1～2 cm的陰性切緣[23]。對于術(shù)后是否需要行輔助放化療，目前沒有共識。目前觀點(diǎn)認(rèn)為良性的SFTP術(shù)后無需行輔助治療。而對于惡性的SFTP目前推薦行輔助化療，特別是不能完全切除病灶以及復(fù)發(fā)的病例[20]。Veronesi等[24]報(bào)道復(fù)發(fā)的病例使用的異環(huán)磷酰胺+多柔比星后，病灶縮小。Park等[25]報(bào)道部分轉(zhuǎn)移性或局部復(fù)發(fā)病例使用多柔比星，吉西他濱，紫杉醇可以有效控制和穩(wěn)定病情。SFTP標(biāo)準(zhǔn)化的放化療方案以及適應(yīng)癥需要進(jìn)一步研究。此外也期待能發(fā)現(xiàn)特定的生物分子、蛋白等藥物治療靶點(diǎn),為SFTP患者提供有用和新穎的治療方法。

預(yù)后與隨訪

SFTP總體5年生存率為良性89%～96%，惡性46%～68%[26-28]。England等[12]描述了SFTP的組織學(xué)特征并提出良性SFTP切除后復(fù)發(fā)率在1.4%。一般腫瘤的治療和預(yù)后都與腫瘤的分期密切相關(guān)，但是目前沒有針對SFTP統(tǒng)一的分期系統(tǒng)。多年來，研究者提出了各種分類和風(fēng)險(xiǎn)分層模型，以在初次診斷時(shí)確定復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最高的患者，De Perrot等[29]在結(jié)合組織學(xué)和形態(tài)學(xué)特征后提出0～Ⅳ分期系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)Ⅲ期：惡性無蒂最有可能復(fù)發(fā)(63%)，其次是Ⅱ期：惡性帶蒂的(14%)，Ⅰ期：良性無蒂(8%)，0期：良性帶蒂(2%)。Ⅳ定義為有多發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Bylicki等[30]證實(shí)了De Perrot分期系統(tǒng)的預(yù)后價(jià)值。得出0,Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ和Ⅳ期復(fù)發(fā)率分別為3%，52%，71%和80%。為了更好評估術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，2013年Tapias等[31]結(jié)合了England標(biāo)準(zhǔn)和De Perrot分期提出Tapias評分系統(tǒng)(表1)。得分少于3分的患者在15年內(nèi)無復(fù)發(fā)生存率100%，得3分及以上的患者在15年內(nèi)復(fù)發(fā)率77%。后續(xù)驗(yàn)證研究表明，該評分的敏感性為78%，特異性為74%[32]。隨著對SFTP認(rèn)識的加深，發(fā)現(xiàn)免疫標(biāo)志物與腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)。如高P53表達(dá)，Ki-67表達(dá)的病例生物學(xué)行為多表現(xiàn)為惡性且預(yù)后較差[33]。而之前的分期和評分系統(tǒng)并未納入SFTP的免疫標(biāo)志物。2017年Diebold等[34]提出Diebold評分系統(tǒng)，并納入了Ki-67進(jìn)行評估。由于目前對SFTP的認(rèn)識尚不足，影響其預(yù)后的因素還需進(jìn)一步研究，如NAB2-STAT6基因不同融合類型與預(yù)后的關(guān)系。就目前所提出的評分、危險(xiǎn)分層系統(tǒng)中沒有一個(gè)被普遍認(rèn)可的系統(tǒng)。Bellini等[35]進(jìn)行比較后提出使用Tapias評分系統(tǒng)評估術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是較為可靠的。由于SFTP在手術(shù)切除后容易復(fù)發(fā)，所以建議術(shù)后可通過目前的評分系統(tǒng)制定個(gè)體化的隨訪計(jì)劃。建議密切隨訪最長可達(dá)到10年。

表1 預(yù)測SFTP術(shù)后復(fù)發(fā)的Tapias評分系統(tǒng)[31]

總結(jié)和展望

SFTP是一種罕見的胸膜腫瘤，具有容易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)。隨著病例報(bào)道的增加以及研究的深入，對其臨床表現(xiàn)、生物學(xué)行為已有了一定認(rèn)識。但是目前仍然有很多問題待解決。

首先應(yīng)提出更為規(guī)范的診斷標(biāo)準(zhǔn)，特別是對于惡性SFTP；其次應(yīng)進(jìn)一步明確NAB2-STAT6基因不同位點(diǎn)融合與腫瘤的生物學(xué)行為、預(yù)后之間的關(guān)系以指導(dǎo)臨床治療；最后在治療方面，應(yīng)提出統(tǒng)一的，能指導(dǎo)臨床治療抉擇的標(biāo)準(zhǔn)分期系統(tǒng)，明確輔助放化療在SFTP中的適應(yīng)癥以及標(biāo)準(zhǔn)放化療方案，同時(shí)尋找藥物治療靶點(diǎn)，為SFTP患者提供標(biāo)準(zhǔn)化、個(gè)體化的治療方案。