32例HIV陰性肺隱球菌病患者臨床資料的回顧性分析

孫思慶 徐婷 姚羽

肺隱球菌病(pulmonary cryptococcosis，PC)是通過吸入隱球菌的導(dǎo)致肺部感染，臨床表現(xiàn)無明顯特異性，多數(shù)患者在胸部X線或CT體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，可有咳嗽、咳痰、發(fā)熱、胸痛、氣促，亦可無明顯臨床癥狀，嚴(yán)重程度與患者免疫狀態(tài)有關(guān)[1]。本文回顧性分析了32例經(jīng)臨床診斷或病理確診的HIV陰性的肺隱球菌病患者的臨床資料，總結(jié)了肺隱球菌病的胸部CT掃描特征，以提高基層和非呼吸專業(yè)的臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析于2014年1月至2020年6月在南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院和南京市胸科醫(yī)院32例病理及床診斷為肺隱球菌病的HIV陰性住院患者的病歷。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織病理學(xué)確診[2]；②CT疑診肺隱球菌病，同時(shí)支氣管肺泡灌洗液和/或血清隱球菌莢膜抗原乳膠凝集試驗(yàn)陽(yáng)性者；③兩名影像副主任醫(yī)師及兩名呼吸專業(yè)副主任醫(yī)師閱胸部CT高度疑診肺隱球菌病，病原學(xué)及血清學(xué)均為陰性，單用氟康唑或兩性霉素B經(jīng)驗(yàn)性治療有效者。排除標(biāo)準(zhǔn)：HIV陽(yáng)性者；既往器官移植術(shù)史；使用免疫抑制劑治療療程大于3個(gè)月者；先天性免疫球蛋白缺乏者。

二、方法

分析符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者的臨床表現(xiàn)、CT特征、病理、乳膠凝集試驗(yàn)，并隨訪和評(píng)價(jià)治療效果。

結(jié) 果

一、臨床特點(diǎn)

32例肺隱球菌患者中男性15例，女性17例，男/女比例為1 ∶1.33；性別無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；年齡呈正態(tài)分布，平均年齡為(49.34±13.26)歲；3例患者有禽類密切接觸史(2例飼鴿，1例飼養(yǎng)鸚鵡)。

在合并癥方面：合并有基礎(chǔ)疾病7例，其中：2型糖尿病1例，肺結(jié)核2例，高血壓1例，食管癌術(shù)后1例，室間隔缺損修補(bǔ)術(shù)后1例和左乳腺癌術(shù)后化療后1例，無隱球菌腦膜炎患者。

32例患者中有25例入院前有外院診治史，第一診斷誤診為肺結(jié)核 10例，肺癌 10 例，普通細(xì)菌感染5例，誤診率78%，僅有2例患者來自三級(jí)醫(yī)院呼吸科，10例首診于胸外科。

臨床癥狀總結(jié)(見表1)，咳嗽、咳痰是肺隱球菌病最常見的臨床表現(xiàn)，然后依次是胸悶、胸痛和發(fā)熱，上述癥狀可合并存在，其中無任何臨床癥狀患者13例。

表1 肺隱球菌病患者常見的臨床癥狀

二、影像學(xué)特征

本研究納入的隱球菌患者胸部CT影像學(xué)特征(見表2、表3)。

表2 肺隱球菌病患者影像學(xué)特征

表3 肺隱球菌病表現(xiàn)為結(jié)節(jié)腫塊型的CT形態(tài)學(xué)表現(xiàn)

三、實(shí)驗(yàn)室檢查和病理檢查

本研究中有14例患者進(jìn)行了支氣管肺泡灌洗液和/或血清真菌1，3-β-D葡聚糖檢測(cè)(簡(jiǎn)稱G試驗(yàn))和半乳甘露聚糖抗原檢測(cè)(簡(jiǎn)稱GM試驗(yàn))，在接受上述檢驗(yàn)的患者中僅1例患者治療前G試驗(yàn)為陽(yáng)性(118.40 pg/mL)，1例灌洗液G試驗(yàn)為陽(yáng)性(173.4 pg/mL)；14例患者GM試驗(yàn)均陰性。

71.87%(23例)的患者接受了血清隱球菌莢膜抗原乳膠凝集試驗(yàn)，其中15例測(cè)定呈陽(yáng)性(占65.22%)；陰性的8例患者中有兩例病理確診，1 例首診于胸外科，行胸腔鏡下病灶切除；1例經(jīng) CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢；余6例為臨床診斷。

32例患者中有10例首診于胸外科，胸部CT表現(xiàn)均為直徑小于1 cm的單發(fā)結(jié)節(jié)，均接受外科手術(shù)切除，病理確診為肺隱球菌?。?2例患者CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺病理確診；1例患者行氣管鏡下肺活檢，病理未能證實(shí)隱球菌感染。

四、治療及預(yù)后

本研究共有11例患者接受外科手術(shù)切除病灶，入組患者均首選氟康唑抗真菌治療，療程6～12個(gè)月, 隨訪6個(gè)月，至目前為止，接受藥物治療患者中，26例治愈 ,6例好轉(zhuǎn)，無復(fù)發(fā)病例。5例患者在治療中出現(xiàn)輕度藥物相關(guān)肝功能損害 (ALT<80 U/L), 服用保肝藥物治療后肝功能恢復(fù)正常。

討 論

隱球菌歸于擔(dān)子菌門囊狀酵母屬，外周有莢膜包繞，分布廣泛。致人畜患病的隱球菌主要是新型隱球菌和格特隱球菌，最常見的生存環(huán)境是木質(zhì)環(huán)境，如樹洞、開花植物和鳥類糞便，可導(dǎo)致人體肺部急性或亞急性感染[3]。免疫功能正常者亦常發(fā)現(xiàn)隱球菌感染，我國(guó)的一項(xiàng)回顧性研究顯示，60%的肺隱球菌病病例可發(fā)生在免疫功能良好的HIV陰性患者[4]。鴿是隱球菌的天然宿主，鴿糞中有大量隱球菌，但目前發(fā)現(xiàn)隱球菌的發(fā)病與接觸鴿糞關(guān)系不成正相關(guān)，本次入組僅有3例患者存在明確的鳥類接觸史，這可能與近年來城市化進(jìn)程加快，大范圍建筑拆除和小區(qū)出新,導(dǎo)致粉塵散布，空氣中隱球菌孢子增多有關(guān)，臨床采集病史時(shí)仍需注意詢問接觸史。

肺隱球菌病的臨床表現(xiàn)并無特異性，咳嗽、咳痰、胸痛和發(fā)熱等癥狀,呼吸科其他疾病中均較常見，臨床癥狀對(duì)本病的診斷價(jià)值不大。因莢膜物質(zhì)可能抑制粒細(xì)胞的趨向和吞噬作用，故炎性反應(yīng)輕微，這就是在免疫功能正常的患者中甚至可以完全無癥狀的原因[5]。無癥狀患者通常在常規(guī)體檢行X線胸片或CT掃描或其他疾病的隨訪中偶然發(fā)現(xiàn)并診斷的[1]。

肺隱球菌病的CT掃描征象多種多樣，亦取決于患者免疫功能狀態(tài)，但并非無跡可循。新型隱球菌進(jìn)入人體后莢膜迅速增厚，孢子直徑在4～10μm，故多在肺野外帶沉積，故病灶的位置多靠近胸膜下。T細(xì)胞可能限制病灶蔓延播散，故HIV陰性患者肺部病灶多為局限性。巨噬細(xì)胞識(shí)別和吞噬隱球菌后形成的具有上皮樣特征的非干酪樣壞死性肉芽腫，肉芽腫的微觀結(jié)構(gòu)是巨噬細(xì)胞和多核巨細(xì)胞組成的緊密聚集體，故CT表現(xiàn)以單發(fā)或多發(fā)的周圍型的結(jié)節(jié)、團(tuán)塊最為常見。肉芽腫內(nèi)血管較少較細(xì)小，故增強(qiáng)時(shí)可出現(xiàn)延遲強(qiáng)化。因吸入的孢子分布于不同肺小葉，病灶滲出融合，可表現(xiàn)為成堆分布的特點(diǎn),即“蘑菇兄弟征”，外周呈寬基底狀緊貼胸膜，近胸膜的病灶與鄰近胸膜粘連，表現(xiàn)為“糊墻征”，遠(yuǎn)胸膜側(cè)病灶邊緣可光整或分布長(zhǎng)短不等毛刺，部分病灶周圍肺組織可出現(xiàn)“暈征”，病灶內(nèi)可見不規(guī)則空洞或空泡影形成[6]，易誤診為肺癌。在本研究中首診于胸外科的患者均以單發(fā)小結(jié)節(jié)為胸部CT表現(xiàn)，術(shù)前均誤診為肺癌，故免疫功能正?；颊哂跋駥W(xué)出現(xiàn)位于肺外周區(qū)域的單發(fā)結(jié)節(jié)或近胸膜的寬基底結(jié)節(jié)，必須鑒別診斷肺隱球菌病[7- 8]。在本組病例中主要表現(xiàn)為: (1)孤立的包塊或結(jié)節(jié)影：即結(jié)節(jié)腫塊型，病灶邊界清楚，部分可見毛刺，易于肺癌相混淆；(2)斑片狀滲出陰影：即實(shí)變浸潤(rùn)型，與大葉性肺炎相似，邊界模糊, 時(shí)有空氣支氣管征；(3)彌漫性病變：即多發(fā)腺泡結(jié)節(jié)影, 邊界較模糊,累及多個(gè)肺葉；(4)混合型：上述表現(xiàn)共同存在。肺隱球菌病的另一特殊影像學(xué)表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎型，表現(xiàn)為雙肺磨玻璃樣改變。這是因?yàn)榛颊逿細(xì)胞功能減退，對(duì)病灶的限制能力減弱，不易形成肉芽腫，導(dǎo)致肺內(nèi)播散，以毛細(xì)血管/間質(zhì)感染的形式出現(xiàn)，多見于免疫功能抑制人群，在本研究中未見此類征象[9]。

臨床發(fā)現(xiàn)在免疫功能正常的患者新型隱球菌莢膜多糖抗原乳膠凝集試驗(yàn)特異性好，但敏感性較弱。本研究中接受該試驗(yàn)的患者僅有65.22%呈陽(yáng)性，臨床中如高度懷疑隱球菌感染，但莢膜多糖抗原乳膠凝集試驗(yàn)陰性者，仍需病理證實(shí)或進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療[10]。G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)對(duì)隱球菌的診斷幫助較小[11]。病理組織查見隱球菌是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。肺組織病理可通過 CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢、纖維支氣管鏡肺活檢或外科手術(shù)切除獲得。此外，病原體高通量NGS測(cè)序?qū)﹄[球菌的診斷亦有幫助，肺組織進(jìn)行測(cè)序可排除較多的背景菌，結(jié)果更為準(zhǔn)確和可信，但因隱球菌有莢膜包繞，破壁條件要求高，臨床進(jìn)行檢測(cè)時(shí)應(yīng)特別向?qū)嶒?yàn)室進(jìn)行病史匯報(bào)和檢測(cè)說明[12]。

肺隱球菌病的成功治療取決于宿主免疫狀態(tài)和臨床癥狀的嚴(yán)重程度。無中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，氟康唑是治療肺隱球菌病的首選藥物。免疫功能正常的無癥狀肺隱球菌病可密切觀察，或應(yīng)用氟康唑每日200～400 mg，療程6個(gè)月。輕至中度癥狀患者和無播散病灶的患者可應(yīng)用氟康唑每日400 mg，療程可延長(zhǎng)至12個(gè)月；重癥患者建議至少4周強(qiáng)化治療，應(yīng)用兩性霉素B每日0.5～1.0 mg·kg-1聯(lián)合氟胞嘧啶每日100 mg·kg-1；然后應(yīng)用8周氟康唑每日400 mg進(jìn)行鞏固治療；后續(xù)以氟康唑每日200 mg維持6～12個(gè)月[2]。氟康唑不耐受的患者可考慮選用伊曲康唑每日200～400 mg治療6～12個(gè)月。有研究發(fā)現(xiàn)少數(shù)單發(fā)肺隱球菌病患者在未經(jīng)抗真菌治療的情況下可自行好轉(zhuǎn)[13]。本研究納入患者均采用氟康唑每日400 mg治療，副作用可控，療效良好，無癥狀者仍有隱球菌播散的風(fēng)險(xiǎn)，密切觀察期間應(yīng)與患者詳細(xì)溝通。

肺隱球菌病在臨床表現(xiàn)無特異性，CT表現(xiàn)多樣，在基層醫(yī)院及非呼吸?？茦O易造成漏診和誤診，提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)有助于早期診斷肺隱球菌病。臨床上對(duì)于疑診肺隱球菌病的患者應(yīng)完善行乳膠凝集試驗(yàn),同時(shí)積極獲取病理組織進(jìn)行特殊染色, 有助于明確診斷并及時(shí)治療, 高度疑診又不易取得病理組織以及血清學(xué)、病原學(xué)均為陰性的患者，可考慮經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用氟康唑治療，治療時(shí)注意定期隨訪胸部CT，一旦確診本病，應(yīng)予足療程治療，防止產(chǎn)生耐藥菌株，并注意防治藥物相關(guān)肝功能損害。