呼出氣一氧化氮測定在AECOPD合并肺動脈高壓患者中的臨床意義

李娟娟 趙磊

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種具有持續(xù)氣流受限為特征的慢性支氣管炎和(或)肺氣腫，已是全球范圍內(nèi)常見健康問題，隨著老齡化加劇以及吸煙率控制有限，慢阻肺的發(fā)病率仍會呈上升趨勢[1-2]。慢阻肺急性加重常在呼吸道感染等誘因下出現(xiàn)，而大多數(shù)慢阻肺患者存在不同嚴重程度的合并癥[3]。肺動脈高壓是其常見且重要的合并癥之一，致殘致死率高，對患者的生活質(zhì)量、經(jīng)濟負擔產(chǎn)生嚴重影響[4]。慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓尚缺乏簡便、有效的臨床標志物，近年來，呼出氣一氧化氮作為慢性氣道炎癥的生物標記物，已逐漸用于COPD等呼吸系統(tǒng)疾病的診治、后期隨訪提供參考價值[5]。本研究分析呼出氣一氧化氮在AECOPD合并肺動脈高壓患者中的臨床價值及其與動脈血氧分壓、炎癥程度的相關性。

資料與方法

一、研究對象

選取2018年7月—2020年7月某院呼吸內(nèi)科住院的AECOPD合并肺動脈高壓患者52例，納入研究組；同時，隨機數(shù)字表法選取相同時間段診斷為AECOPD而無肺動脈高壓患者52例，作為對照組。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，且患者或其代理家屬簽署知情同意書。

病例選取標準：(1)符合慢性阻塞性肺疾病的診斷標準及急性加重標準，AECOPD患者呼吸系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)急性加重( 典型表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽、痰量增多和/或痰液呈膿性)，導致額外治療[5-6]；(2)根據(jù)肺動脈高壓診斷與治療指南診斷標準[7]，心臟彩超估測肺動脈收縮壓(PASP)>40 mmHg,則認為有肺動脈高壓，同時根據(jù)患者PSAP分為輕度組(40 mmHg

排除標準：(1)既往確診支氣管哮喘或其他過敏性疾病史；(2)合并有支氣管擴張、間質(zhì)性肺炎等影響FeNO 值的疾病；(3)伴有心肝腎疾病、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤等重大疾病；(4)治療前 4 周內(nèi)靜脈或口服糖皮質(zhì)激素治療。(5)無隨訪記錄及主要研究資料不全者。

二、研究方法

1 呼出氣一氧化氮濃度(FeNO)、肺泡一氧化氮濃度(CaNO)檢測方法:采用納庫侖一氧化氮分析儀(Nano Coulomb Nitric Oxide Analyzer)進行FeNO測定，測量方法嚴格根據(jù)2017(美國胸科協(xié)會ATS/歐洲呼吸學會ERS)推薦的指南實施操作[8]，所有患者檢測前3小時禁食，檢測前1小時禁止抽煙及劇烈活動。設置FeNO流速為，50 mL/s，CaNO流速為200 mL/s，記錄FeNO、CaNO值，以ppb為單位(1 ppb=1×10-9mol/L)。

2 多普勒彩色超聲心動圖檢查

檢查方法：由超聲科專業(yè)醫(yī)生完成操作，運用 GEvivid-E9型彩色多普勒超聲心動圖儀進行測量，探頭頻率為 2.5 HZ～3.5 HZ，采用三尖瓣反流法對肺動脈收縮壓(PSAP)進行估測。

3 血液分析和CRP測定

采集患者外周靜脈血進行血液分析，使用全自動血球分析儀(邁瑞B(yǎng)C6800)檢測白細胞、中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、(嗜酸性粒細胞百分比)EOS%、(紅細胞分布寬度)RDW的值；分離血清，采用高靈敏度免疫比濁法(邁瑞試劑)測定血清CRP值。

4 動脈血氣分析

采集患者橈動脈血用全自動動脈血氣分析儀(i-STAT1 Analyzer MN：300)進行測定對應的pH值、(動脈血氧分壓)PaO2、(動脈血二氧化碳分壓)PaCO2數(shù)值。結(jié)合患者采動脈血氣時實際吸氧流量并依據(jù)PaO2/FiO2= 動脈氧分壓(PaO2)/吸入氧濃度(FiO2),計算氧合指數(shù)。

三、統(tǒng)計學方法

應用SPSS 22.0進行統(tǒng)計學分析，計量資料用均數(shù)±標準差表示，符合正態(tài)分布則采用獨立樣本t檢驗；多組比較采用方差分析和LSD檢驗；計數(shù)資料用率或百分比表示，采用χ2檢驗行組間比較；采用單因素和多因素Logistic回歸分析進行影響因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、兩組一般資料的比較

研究組年齡范圍55～73歲，男30例，女22例，平均年齡64.2±7.2歲，BMI指數(shù)21.6±2.9；對照組年齡范圍54～74歲，男29例，女23例，平均年齡63.4±7.0歲，BMI指數(shù)20.8±2.6，兩組年齡、性別等比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表1)。

表1 兩組一般資料比較結(jié)果

二、兩組FeNO、CaNO及動脈血氣參數(shù)水平比較

研究組FeNO水平低于對照組,但差異未見統(tǒng)計學意義(t=-1.751,P=0.083)，研究組CaNO水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(t=5.667，P<0.001)；研究組PaO2/FiO2低于對照組，PaCO2高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(見表2)。在研究組中，經(jīng)過方差分析，不同肺動脈高壓程度組FeNO(F=13.338,P<0.001)、CaNO(F=6.889,P=0.002)及PaO2/FiO2(F=6.228,P=0.004),差異有統(tǒng)計學意義,PaCO2水平未見顯著差異;其中，重度組FeNO水平顯著低于輕、中度組，而CaNO水平重度組、中度組均顯著高于輕度組，但是重度組和中度組未見顯著差異；重度組PaO2/FiO2水平顯著低于輕度組(見表3)。

表2 兩組FeNO、CaNO及動脈血氣參數(shù)水平比較

表3 不同肺動脈高壓程度組FeNO、CaNO及動脈血氣參數(shù)水平比較

三、兩組間血液指標水平分析

研究組WBC、EOS%水平高于對照組，但是差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),NLR、RDW、CRP水平，研究組均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義；重度組CRP高于輕度組(P=0.042)，差異有統(tǒng)計學意義，但和中度組未見差異(P=0.270)，NLR在不同嚴重程度組間差異無統(tǒng)計學意義(F=2.320，P=0.109)(見表4、5)。

表4 兩組血液指標水平比較

表5 不同肺動脈高壓程度組血液指標水平比較

四、多因素Logistic回歸分析

以是否合并有肺動脈高壓患者為因變量(是=1，否=0)，以單因素分析中的變量(重要指標篩選標準設定為α=0.10)為自變量，納入多因素Logistic回歸模型分析，采用逐步回歸法。分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CaNO、NLR、CRP水平的升高，F(xiàn)eNO、PaO2/FiO2水平的降低是發(fā)生AECOPD合并肺動脈高壓的危險因素(見表6)。

表6 AECOPD合并肺動脈高壓的多因素Logistic回歸分析

討 論

呼出氣一氧化氮濃度檢測是一種無創(chuàng)的、重復性好的氣道炎癥檢測方法，目前已廣泛運用于輔助篩查和評價支氣管哮喘嚴重程度、指導治療效果[9-10]，有研究表明其對激素治療的反應性和氣道炎癥類型評估也具有臨床指導意義[11]。有學者通過氣道室和肺泡室的雙室模型，提出了肺泡一氧化氮濃度[12]，根據(jù)不同呼氣流速下測得呼出氣一氧化氮來區(qū)分肺部產(chǎn)生NO的不同部位，給慢阻肺等呼吸系統(tǒng)疾病的檢測提供了新的思路。本研究中，我們發(fā)現(xiàn)經(jīng)過單因素分析，F(xiàn)eNO水平在AECOPD合并PH組低于對照組水平，但是和對照組未見顯著性差異，這與部分研究結(jié)果不一致[13-14]，這可能是由于研究對象在COPD的分期、分級、吸煙史,以及患者納入標準存在差異所致。在分組分析后，發(fā)現(xiàn)重度組FeNO水平顯著低于輕、中度組，提示FeNO水平在嚴重病例的預測中有一定意義。有研究明確吸煙可導致COPD患者的FeNO值降低[6]，故本研究納入對象為未吸煙或已經(jīng)戒煙6個月以上。但經(jīng)過多因素分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)eNO仍然是AECOPD合并PH患者的影響因素，這也表明影響FeNO的混雜因素較多，這也限制了FeNO在臨床上的應用[15]。

CaNO水平在研究組顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，這與舒靜、CarpagnanoGE等[5]研究結(jié)果一致。有研究表明CaNO是測量外周氣道的FeNO濃度，通過呼氣流速的差異來區(qū)分氣體的來源，從而對FeNO、CaNO進行區(qū)別，COPD與CaNO升高亦具有相關性。有研究指出，內(nèi)源性NO參與肺部病理生理過程，與氣道炎癥相關，在各種炎性因子的刺激下，患者呼出氣NO濃度升高，會發(fā)現(xiàn)CaNO的變化，對疾病的診斷和評估提供參考價值。同時我們發(fā)現(xiàn)重度組、中度組的CaNO水平均顯著高于輕度組，提示CaNO水平在判斷AECOPD合并PH的嚴重程度中存在參考價值，對疾病的轉(zhuǎn)歸有一定提示意義，但在重度和中度病例之間未見差異，可能和嚴重病例數(shù)不足、以及CaNO是否在疾病中存在一定閾值有關，待以后臨床觀察。研究組PaO2/FiO2低于對照組，PaCO2高于對照組,重度組PaO2/FiO2水平顯著低于輕度組，經(jīng)多因素分析，PaO2/FiO2是AECOPD合并PH的影響因素，這與慢阻肺患者體內(nèi)長期缺氧、高二氧化碳潴留狀態(tài)導致肺血管收縮，肺血管阻力逐漸增加致使PH相一致。有研究發(fā)現(xiàn)PaO2/FiO2可以預測COPD合并PH發(fā)生的可能性，可根據(jù)靜態(tài)和運動中的PaO2/FiO2判斷是否合并PH[16]。

本研究中兩組外周血WBC、EOS%水平未見顯著差異，RDW在單因素中有意義，但是在多因素分析中亦未見顯著差異。有研究報道，RDW是肺動脈高壓患者死亡的獨立危險因素，但在COPD中的價值仍待進一步研究[17]。本研究中多因素分析發(fā)現(xiàn)NLR、CRP研究組高于對照組，NLR多因感染致肺內(nèi)氧化應激增強,為機體炎癥反應和氧化應激的標志物,CRP與反映慢性COPD的指標，導致內(nèi)皮細胞功能紊亂，誘發(fā)血管重塑并增加肺循環(huán)血管阻力，從而引起肺動脈高壓。

綜上所述，通過檢測CaNO水平在AECOPD患者中的變化，對聯(lián)合外周血炎性指標預測AECOPD患者是否合并PH及嚴重程度并評估炎癥類型有一定的參考價值。本研究亦存在一定局限性：由于條件限制為橫斷面研究，病例樣本量較?。幌抻谟倚钠Ч艿挠袆?chuàng)性，用心臟彩超臨床診斷及評估肺動脈高壓嚴重程度存在一定主觀偏差；CaNO和FeNO的作用仍需大樣本、多中心、高質(zhì)量的臨床研究。