垂體后葉素對咯血患者血鈉水平的影響及相關(guān)不良反應(yīng)的分析

關(guān)麗娜 孔英君

垂體后葉素被視為內(nèi)科止血鉗，其治療咯血的效果已明確，可引起較多不良反應(yīng)如低鈉血癥、頭痛、煩躁不安、胸悶、心悸、惡心、嘔吐、腹瀉等，但在導(dǎo)致低鈉血癥方面，臨床上容易被忽視[1-2]。在應(yīng)用垂體后葉素止血的過程中，應(yīng)嚴(yán)密觀察患者的臨床表現(xiàn)及動態(tài)監(jiān)測血清鈉濃度，如發(fā)生低鈉血癥，需減量或停用垂體后葉素，并緩慢而持久的補(bǔ)鈉對癥治療，以免快速糾正血鈉導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)病變而危及生命[3]。我們對2014年1月至2019年5月期間因咯血入住哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院的患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討垂體后葉素對咯血患者血鈉的影響及其他不良反應(yīng)的發(fā)生。

資料與方法

一、一般資料

收集2014年1月至2019年5月因反復(fù)咯血、24 h咯血量>100 mL而收住哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科的患者，分為兩組，并排除治療前伴有低鈉血癥的患者及中途自動出院的患者。單用垂體后葉素治療組共70例患者，男性44例，女性26例,構(gòu)成比分別為63%、37%，年齡20～80歲，原發(fā)疾病分別為支氣管擴(kuò)張35例，肺炎23例，支氣管動脈畸形5例，肺癌6例，肺膿腫1例。初始治療時垂體后葉素聯(lián)合應(yīng)用酚妥拉明治療組患者為36例，其中男性25例，女性11例，構(gòu)成比分別為69%、31%，原發(fā)疾病分別為支氣管擴(kuò)張27例，支氣管動脈畸形4例，肺炎5例?；颊呷朐簳r均進(jìn)行血常規(guī)、尿、便常規(guī)和生化檢測，及胸部CT檢查。入院前患者均無嘔吐、納差等引起鈉丟失或攝入不足的病史。

二、治療方法

所有患者均嚴(yán)格臥床休息,保持呼吸道通暢,治療基礎(chǔ)疾病,并予抗炎、氨甲苯酸、云南白藥治療。觀察組(單用垂體后葉素治療組)根據(jù)患者咯血量給予不同劑量垂體后葉素：垂體后葉素的用量6～12U+0.9%氯化鈉注射液500 mL或5%葡萄糖注射液500 mL緩慢靜脈滴注，如再次發(fā)生大量咯血，臨時加用垂體后葉素6u+5%葡萄糖20～40 mL靜脈推注；聯(lián)合用藥治療組在觀察組(單用垂體后葉素治療組)的基礎(chǔ)上聯(lián)合酚妥拉明30 mg溶入5%葡萄糖注射液500 mL或0.9%氯化鈉注射液500 mL持續(xù)靜脈滴注,患者完全止血后維持24～72 h后停藥，治療過程中密切監(jiān)測患者病情變化，觀察患者血壓、脈搏、心率等生命體征；詢問患者有無惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)及心悸、頭痛等癥狀；病程中根據(jù)患者病情變化調(diào)整用藥滴速。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、垂體后葉素劑量與血鈉水平的相關(guān)性

70例單用垂體后葉素治療咯血的患者中，23例出現(xiàn)了低鈉血癥，用藥前血鈉濃度為(139.5±2.428)mmol/L，用藥后血鈉濃度下降為(126.2±4.830)mmol/L(t=12.48，P<0.000 1)(圖1A)，且垂體后葉素的劑量與血鈉降幅呈正相關(guān)，直線回歸方程為Y=0.051 90×X+7.228，即垂體后葉素用量越大，血鈉降低程度越重。(F=30.93，P<0.0001)(圖1B)。

圖1 低鈉血癥患者垂體后葉素對血鈉水平的影響

二、垂體后葉素劑量與其他不良反應(yīng)的關(guān)系

分析應(yīng)用不同劑量垂體后葉素后患者所出現(xiàn)的不良反應(yīng)。計(jì)算出患者應(yīng)用垂體后葉素累積量，并分為三組：小于100u治療組患者45例，出現(xiàn)頭痛1例，惡心、嘔吐或呃逆等消化道不良反應(yīng)有11例，心悸1例，不良反應(yīng)占比為31%；100～200u治療組患者19例，頭痛1例，消化道不適6例，無心悸患者，不良反應(yīng)占比為37%；大于200u治療組患者6例，其中頭痛1例，消化道不適3例，心悸1例，不良反應(yīng)占比為83%。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果表明，不同劑量組的不良反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即垂體后葉素用量越大，其不良反應(yīng)發(fā)生率越高。(χ2=6.85，ν=2，P<0.05)(表1)。

表1 不同劑量垂體后葉素導(dǎo)致的不良反應(yīng)

三、垂體后葉素單用與聯(lián)用酚妥拉明不良反應(yīng)的比較

單用垂體后葉素組共70例患者，其中23例發(fā)生低鈉血癥，發(fā)生率32%；在36例垂體后葉素聯(lián)合酚妥拉明治療組中，5例發(fā)生低鈉血癥，發(fā)生率14%，聯(lián)用組低鈉血癥發(fā)生率更低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表2)(χ2=4.40，ν=1，P<0.05)。對于其他不良反應(yīng)，單用組患者出現(xiàn)頭痛3例，心悸2例，消化道不適20例，不良反應(yīng)占比36%；聯(lián)合治療組，頭痛2例，心悸1例，消化道不適者3例，不良反應(yīng)占比17%，聯(lián)合治療組其他不良反應(yīng)發(fā)生率顯著降低(見表3)(χ2=4.17，ν=1，P<0.05)。

表2 垂體后葉素單用與聯(lián)用酚妥拉明導(dǎo)致低鈉血癥的對比

表3 垂體后葉素單用與聯(lián)用酚妥拉明其他不良反應(yīng)對比

討 論

咯血的常見支氣管和肺部病因有多種，如支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核、肺膿腫、肺栓塞及肺癌等；心血管疾病引起咯血的常見病因?yàn)槎獍戟M窄、先天性心臟病，如房間隔缺損、動脈導(dǎo)管未閉引起肺動脈高壓；血液系統(tǒng)疾病，如血小板減少性紫癜等，也可引起不同程度的咯血[4]。在呼吸系統(tǒng)疾病中，引起咯血的原因較多為支氣管擴(kuò)張所致，在治療原發(fā)疾病的基礎(chǔ)上，最重要是合理選擇有效藥物止血，常用藥物垂體后葉素的止血作用明顯突出，此藥物的應(yīng)用中所顯現(xiàn)出的優(yōu)勢及副作用逐漸受到重視。因此需要臨床醫(yī)生在治療過程中總結(jié)藥物的相關(guān)劑量、副作用的發(fā)生以及選擇有效的治療方法降低其不良反應(yīng)的發(fā)生。

一、垂體后葉素所致不良反應(yīng)

臨床止血過程中，除了觀察其療效外，還應(yīng)關(guān)注患者在此期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，嚴(yán)重的可導(dǎo)致低鈉血癥。盡管輕度和慢性低鈉血癥通常無癥狀，但隨著血清Na+的降低，與疾病相關(guān)的癥狀變得更加明顯。嚴(yán)重低鈉血癥患者可能會出現(xiàn)Cheyne-Stokes呼吸或呼吸驟停以及病理反射[5]。本研究中，患者主要出現(xiàn)了消化道不良反應(yīng)、頭痛及心悸等，其中消化道不良反應(yīng)居多，患者主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐或呃逆。在發(fā)生低鈉血癥后，患者可表現(xiàn)出上述癥狀，同時發(fā)現(xiàn)在未發(fā)生低鈉血癥的患者中，仍有出現(xiàn)惡心、呃逆等癥狀，可能與抗利尿激素(arginine vasopressin, AVP)對內(nèi)臟血管亦有收縮作用，可導(dǎo)致惡心、嘔吐、腹脹、納差等消化道癥狀有關(guān)。通過分析不同劑量垂體后葉素的應(yīng)用導(dǎo)致的不良反應(yīng)中，我們發(fā)現(xiàn)垂體后葉素用量越大，其不良反應(yīng)發(fā)生率越高，當(dāng)劑量大于200u時，其不良反應(yīng)發(fā)生率較高，因此臨床在控制出血的前提下, 應(yīng)盡可能減少垂體后葉素的用量。

二、垂體后葉素與低鈉血癥

垂體后葉素中含有催產(chǎn)素及抗利尿激素兩種成分，用于止血的有效成分為抗利尿激素(AVP)，現(xiàn)有三種已知的受體在細(xì)胞膜上結(jié)合AVP：V1a，V1b和V2。V1a亞型無處不在，可在多種細(xì)胞中找到，例如血管平滑肌細(xì)胞，肝細(xì)胞，腦，血小板和子宮細(xì)胞[6]。V1a在血管平滑肌細(xì)胞，心肌，血小板和肝臟中表達(dá)，在這些位置，受體激活磷酸肌醇途徑，分別刺激血管收縮，心肌收縮，血小板聚集和糖原分解[7-8]。AVP因作用于血管平滑肌及血小板的V1a受體上而起到止血作用。V2在血管內(nèi)皮細(xì)胞以及腎遠(yuǎn)端小管和收集管的細(xì)胞中表達(dá)，該受體通過Gs和腺苷酸環(huán)化酶激活環(huán)狀單磷酸腺苷和蛋白激酶A，增加水的通透性，受體激活導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)環(huán)狀磷酸單環(huán)腺苷濃度升高，通過將Aquaporin-2(AQP-2)水通道從細(xì)胞內(nèi)囊泡穿入根尖膜，促進(jìn)了水的重吸收，最終導(dǎo)致稀釋性低鈉血癥[9]。本研究中分析了垂體后葉素治療咯血患者的過程中，其劑量與血鈉水平的關(guān)系，治療前患者血鈉均正常，應(yīng)用垂體后葉素止血后有32%的患者出現(xiàn)低鈉血癥，且垂體后葉素用量越大，血鈉降低程度越重。故在應(yīng)用垂體后葉素止血時應(yīng)檢測血電解質(zhì)水平，關(guān)注垂體后葉素的使用時間及劑量，以免出現(xiàn)重度低鈉血癥導(dǎo)致的神經(jīng)精神癥狀。

三、聯(lián)合用藥降低垂體后葉素應(yīng)用的不良反應(yīng)

單用垂體后葉素止血效果有時并不理想，且有低鈉血癥的風(fēng)險(xiǎn)，患者出現(xiàn)低鈉血癥后多數(shù)為輕度無癥狀，而一旦Na+水平低于120 mmol / L，通常會出現(xiàn)非特異性癥狀，例如頭痛，嗜睡和惡心[10]。隨著血清Na+含量降低，癲癇發(fā)作和昏迷的風(fēng)險(xiǎn)亦增加。如果血清Na+迅速降低，即使Na+高于120mmol/L，也會出現(xiàn)癥狀，急性低鈉血癥的致命性后果通常涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)，包括癲癇發(fā)作，昏迷和腦損傷[11]。臨床中，當(dāng)患者咯血量較大時可考慮聯(lián)合酚妥拉明治療咯血，酚妥拉明為α受體阻滯劑，通過擴(kuò)張外周血管，減少回心血量，使肺循環(huán)血量減少。有實(shí)驗(yàn)表明，兩種藥物通過不同機(jī)制達(dá)到止血目的，有協(xié)同作用，并抵消垂體后葉素使全身平滑肌收縮的不良反應(yīng)[12]；本研究中通過單用垂體后葉素及聯(lián)合應(yīng)用酚妥拉明治療后不良反應(yīng)發(fā)生率的對比發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥后低鈉血癥發(fā)生率較單用組低，且其他相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低。

四、垂體后葉素導(dǎo)致的低鈉與個人因素的關(guān)系

垂體后葉素導(dǎo)致低鈉血癥的發(fā)生，除了其AVP與V2受體的作用外，還可能因AVP對內(nèi)臟血管的收縮作用導(dǎo)致的消化道癥狀，引起患者進(jìn)食量減少，進(jìn)一步造成低鈉血癥[13]。而對于高齡、基礎(chǔ)疾病較多、營養(yǎng)不良的患者，還應(yīng)考慮消耗性低鈉血癥等因素，上述患者在使用垂體后葉素時，更易出現(xiàn)嚴(yán)重的低鈉血癥。故在臨床治療過程中，更應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測血電解質(zhì)水平，以免發(fā)生低鈉血癥等，易忽視的不良反應(yīng)。此外，個體差異的不同，對藥物的反應(yīng)程度也不相同，糾正低鈉的過程切忌速度過快，血清Na+的過快糾正又易引發(fā)滲透性脫髓鞘綜合征，特征是低鈉血癥校正后一到幾天，出現(xiàn)遲發(fā)性神經(jīng)功能障礙，表現(xiàn)為四肢癱瘓，假性球麻痹，癲癇發(fā)作和昏迷[14]。這些癥狀可能在積極治療后的幾天出現(xiàn)，通常是不可逆的。本研究中觀察發(fā)生低鈉血癥的患者，在經(jīng)相應(yīng)補(bǔ)鈉對癥治療后，血鈉水平均恢復(fù)正常，癥狀好轉(zhuǎn)出院。

五、藥品說明書與低鈉血癥

藥品說明書能提供用藥信息，是臨床醫(yī)生治療用藥時的科學(xué)依據(jù)，對指導(dǎo)臨床用藥具有重要意義。通過對比5家企業(yè)藥品說明書，其內(nèi)容描述基本一致，但對于垂體后葉素的不良反應(yīng)、禁忌及注意事項(xiàng)中均未提及導(dǎo)致低鈉血癥的發(fā)生。這在臨床治療中存在一定的用藥風(fēng)險(xiǎn)，使臨床醫(yī)生更易忽視這一重要不良反應(yīng)(見表4)。

表4 藥品說明書安全信息對比

本研究仍有不足之處，缺少使用垂體后葉素止血及未使用此藥物止血病例的對照研究，需要在后續(xù)臨床治療中進(jìn)一步完善。

綜上所述，垂體后葉素是臨床中廣泛應(yīng)用的治療咯血效果顯著的藥物，但是在目前的藥品說明書中并未查到導(dǎo)致低鈉血癥不良反應(yīng)的說明，所以在應(yīng)用過程中非常容易忽視這一點(diǎn)，故需提高警惕，針對易出現(xiàn)癥狀的高危人群密切關(guān)注。必要時需聯(lián)合用藥以減少不良發(fā)應(yīng)的發(fā)生。對于出現(xiàn)低鈉的患者，應(yīng)該停用垂體后葉素或減量，必要時補(bǔ)鈉治療，同時還應(yīng)注意避免糾正過快而造成更嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。