有氧運(yùn)動(dòng)調(diào)控雌激素對(duì)阿爾茨海默病的神經(jīng)保護(hù)作用

邱璇 (宜春學(xué)院體育學(xué)院，江西 宜春 336000)

阿爾茨海默病(AD)是一種慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，已成為當(dāng)前影響老年人身體健康的常見(jiàn)癡呆類型疾病，占所有癡呆病例的60%～70%〔1〕，全球AD患者高達(dá)3 560萬(wàn)例，且女性多于男性，預(yù)計(jì)到2030年患者將達(dá)6 570萬(wàn)例，2050年將有1.2億患者〔2〕。在中國(guó)，隨著老齡化進(jìn)程的加劇，AD的患病率逐年上升，有數(shù)據(jù)報(bào)道截至2010年AD患者已高達(dá)569萬(wàn)例，發(fā)病率為6.25%〔3〕，預(yù)計(jì)到2050年AD患病人數(shù)將是2010年的3.64倍〔4〕。而AD的治療費(fèi)用巨大，進(jìn)一步加重了社會(huì)和家庭的負(fù)擔(dān)。雖然由FDA批準(zhǔn)的包括3個(gè)膽堿酯酶抑制劑(多奈哌齊、加蘭他敏和卡巴拉汀)和1個(gè)NMDA受體拮抗劑(美金剛)的4種藥物已經(jīng)用于AD治療，但有分析結(jié)果顯示，膽堿酯酶抑制劑治療在AD引發(fā)的認(rèn)知能力下降方面有一定的延緩疾病進(jìn)展作用，而相對(duì)于對(duì)照組AD認(rèn)知功能量表(ADAS-Cog)評(píng)分還呈現(xiàn)出明顯的下降趨勢(shì)，同時(shí)伴有一定的藥物不良反應(yīng)致死率風(fēng)險(xiǎn)。作為維持女性正常神經(jīng)生理活動(dòng)重要激素的雌激素(E2)，能夠抑制由神經(jīng)毒性的谷氨酸累積造成的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而預(yù)防AD引起的認(rèn)知障礙〔5〕。研究顯示一方面有氧運(yùn)動(dòng)可通過(guò)促進(jìn)大腦中的神經(jīng)發(fā)芽、神經(jīng)突觸再生及減少β-淀粉樣蛋白(Aβ)的沉淀等方式改善認(rèn)知功能；另一方面有氧鍛煉可以延遲AD發(fā)生。但有關(guān)有氧運(yùn)動(dòng)在AD防治中的應(yīng)用僅有少量報(bào)道〔6〕，主要集中在低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)對(duì)AD患者的影響，而對(duì)于其作用機(jī)制的報(bào)道更是稀少〔7〕。

1 AD的發(fā)生與雌激素的作用

AD在我國(guó)已成為繼心血管疾病和腫瘤之后的致老年人死亡的第三大病因〔8，9〕。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2010年全球用于治療和護(hù)理AD患者的費(fèi)用已高達(dá)39 043億人民幣(6 040億美元)，遠(yuǎn)高于治療癌癥和心臟病的經(jīng)濟(jì)支出〔10〕。最新流行病學(xué)調(diào)查表明：1990～2014年65歲以上AD患病率為3%～8%，年齡越高，患病率越高。60～64歲、65～69歲患病率男性高于女性，70～74歲、75～79歲、80～84歲、85歲及以上患病率女性高于男性。研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)早期給予雌激素補(bǔ)充治療，持續(xù)5年時(shí)間，女性患AD的風(fēng)險(xiǎn)下降30%左右，連續(xù)使用10年以上，該風(fēng)險(xiǎn)降低更顯著〔11〕，尤其對(duì)于一些認(rèn)知能力差、語(yǔ)言能力障礙的婦女有明顯的效果。AD高發(fā)群體為高齡老人和女性群體，并存在一定的性別差異，除了女性平均壽命比男性長(zhǎng)的原因外，絕經(jīng)后的婦女體內(nèi)雌激素水平迅速下降也與AD間存在某種聯(lián)系〔12〕。雌激素作為神經(jīng)系統(tǒng)中重要的信號(hào)分子，不僅影響神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能改變，還具有促進(jìn)神經(jīng)元存活、生長(zhǎng)、修復(fù)、再生和神經(jīng)突觸可塑性等作用〔13〕。膽堿能損傷是AD發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制，是神經(jīng)元凋亡等其他AD發(fā)病機(jī)制的重要基礎(chǔ)，最新的研究證實(shí)膽堿能和雌激素在腦內(nèi)形成網(wǎng)絡(luò)作用，通過(guò)各自信號(hào)通路發(fā)生相互作用改善AD病理狀態(tài)〔14〕。因此，特異性的調(diào)節(jié)膽堿能神經(jīng)元和雌激素相關(guān)信號(hào)通路可能成為防治AD的新靶點(diǎn)。

2 雌激素-膽堿能平衡體系失衡與AD的發(fā)生關(guān)系

膽堿能信號(hào)通路，是AD關(guān)系最密切的信號(hào)通路之一。生理?xiàng)l件下，腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元從內(nèi)側(cè)隔區(qū)和基底前腦發(fā)出，支配大腦皮層、嗅球、海馬與杏仁核后，分泌乙酰膽堿(Ach)參與學(xué)習(xí)、認(rèn)知和記憶功能的實(shí)施過(guò)程。Ach減少或其受體密度下降均可導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶障礙和認(rèn)知功能缺失〔15〕。神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(NT)家族的重要成員之一，可與基底前腦膽堿能神經(jīng)元表達(dá)的NGF受體結(jié)合，并對(duì)基底前腦膽堿能神經(jīng)元的存活和分化發(fā)揮調(diào)控作用〔16〕。當(dāng)膽堿能神經(jīng)元(含有NGF受體)受損時(shí)，將使膽堿能系統(tǒng)功能障礙，最終引起AD的發(fā)生。雌激素信號(hào)通路，是調(diào)節(jié)機(jī)體的發(fā)育、生長(zhǎng)、生殖等功能的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。研究發(fā)現(xiàn)，在大腦海馬等與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的區(qū)域存在著大量的雌激素受體，其分布與AD病變部位高度重合，參與了AD的發(fā)病機(jī)制〔17〕。研究表明，雌激素可增加突觸的數(shù)量，促進(jìn)軸突和樹突的生長(zhǎng)，建立突觸間的聯(lián)系以拮抗其腦損傷。雌激素可對(duì)抗凋亡基因，保護(hù)神經(jīng)元。對(duì)比健康人群，AD患者已被證實(shí)海馬中的雌激素可通過(guò)作用于核受體ERα調(diào)控抑凋亡相關(guān)基因Bcl-2的表達(dá)〔18〕。雌激素可調(diào)節(jié)膽堿能神經(jīng)元的NT系統(tǒng)。當(dāng)雌激素水平下降時(shí)，基底前腦神經(jīng)元NGF受體TrkA、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)受體TrkB的表達(dá)也減少〔19，20〕。導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)元失活，最終引起AD的發(fā)生。

多個(gè)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，膽堿能通路與雌激素通路并非獨(dú)立運(yùn)作，兩者之間存在密切的交互作用，形成 “串話”(Crosstalk)關(guān)系〔21～24〕。Ping等〔25〕通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了雌激素可改善去卵巢大鼠空間記憶，并觀察到基底前腦及其膽堿能神經(jīng)纖維投射區(qū)海馬、皮質(zhì)、嗅球等部位的膽堿能神經(jīng)元活性的增高，提示基底前腦膽堿能投射環(huán)路參與激素對(duì)空間記憶的調(diào)控〔26〕。因此，調(diào)控“雌激素-膽堿能”通路可能成為一種有效的防治AD策略，為治療和預(yù)防女性AD認(rèn)知障礙帶來(lái)新希望。

3 雌激素對(duì)AD腦神經(jīng)的保護(hù)作用

雌激素具有降低腦內(nèi)Aβ水平〔27〕、抑制Tau蛋白過(guò)度磷酸化〔28〕、提高膽堿能神經(jīng)元活性〔29〕、調(diào)節(jié)載脂蛋白表達(dá)〔30〕、抑制腦內(nèi)氧化應(yīng)激〔31〕、增加腦部血流〔32〕和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體基因及蛋白質(zhì)水平〔33〕，促進(jìn)大腦代謝活動(dòng)，減輕炎癥反應(yīng)〔34〕，維持鈣調(diào)節(jié)平衡等作用〔35，36〕。其還可通過(guò)對(duì)部分中樞神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)行調(diào)節(jié)、提高腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子基因表達(dá)及中隔trKA基因表達(dá)，發(fā)揮抗氧化和抗自由基作用，而雌激素缺乏常導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶功能障礙，增加AD患病的風(fēng)險(xiǎn)〔37〕。該作用剛好與AD的病理改變，諸如海馬與顳葉皮質(zhì)出現(xiàn)老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)，進(jìn)而造成Aβ沉積、Tau蛋白過(guò)度磷酸化，膽堿能神經(jīng)元丟失，基因突變，氧自由基脂質(zhì)過(guò)氧化損傷，炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡等作用機(jī)制相反〔38〕。

Merlo等〔39〕認(rèn)為，雌激素能夠活化基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)和MMP-9促進(jìn)Aβ的降解，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。雌激素對(duì)MMP-2與MMP-9的直接轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用可能是通過(guò)雌激素反應(yīng)元件和增強(qiáng)子AP1位點(diǎn)的調(diào)控，直接發(fā)揮有多種蛋白酶參與的蛋白水解作用清除Aβ〔40〕。具體過(guò)程可能與腦內(nèi)雌激素與其雌激素受體(ER)α特異性結(jié)合后，激活神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)通路，活化MMP-2和MMP-9基因，轉(zhuǎn)錄表達(dá)有活性的MMP-2與MMP-9，二者又通過(guò)特異性位點(diǎn)切割A(yù)β序列，使其失去毒性，降解Aβ發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。當(dāng)Aβ失活后，便喪失誘導(dǎo)Tau蛋白異常磷酸化過(guò)程，避免神經(jīng)損傷〔41〕。

雖然動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與細(xì)胞培養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)證實(shí)了雌激素能減少AD的病理標(biāo)志物，并發(fā)揮抗Aβ沉積、Tau蛋白過(guò)度磷酸化及抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)鈣平衡與膽堿能系統(tǒng)的作用，進(jìn)一步改善實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的認(rèn)知功能與學(xué)習(xí)記憶力〔42〕，但臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，雌激素并未能有效降低AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及其認(rèn)知功能的改善〔43〕，甚至增加腦卒中與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)〔44〕。分析其原因可能與雌激素劑量〔45〕、治療時(shí)間點(diǎn)及其受體選擇性〔46〕等有關(guān)，且雌激素的作用重在預(yù)防而非治療，比如僅在炎性反應(yīng)前實(shí)施雌激素的干預(yù)才具有顯著的抗炎效果，一旦小膠質(zhì)細(xì)胞被激活后，便產(chǎn)生炎性因子限速酶和炎性因子，進(jìn)一步誘導(dǎo)了神經(jīng)細(xì)胞的死亡〔47〕，同時(shí)雌激素調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的作用也將喪失〔48〕。

4 有氧運(yùn)動(dòng)與AD的臨床研究

近年來(lái)有研究提出體育運(yùn)動(dòng)對(duì)AD的預(yù)防和治療有著積極的作用〔49〕，尤其是在AD動(dòng)物模型的研究中發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可通過(guò)減少AD轉(zhuǎn)基因小鼠的Aβ斑塊沉積，抑制腦血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的生化級(jí)聯(lián)反應(yīng)〔50〕，保護(hù)神經(jīng)元不受損傷，進(jìn)而保護(hù)AD小鼠的認(rèn)知功能。有學(xué)者〔51〕通過(guò)對(duì)血管性癡呆造模大鼠采取有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)，探討了AD大鼠腦組織中的腦組織NGF的表達(dá)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)的生化指標(biāo)變化和行為學(xué)的改變等，探討了運(yùn)動(dòng)鍛煉與AD之間的關(guān)系；劉軍等〔52〕、王玲等〔53〕采取有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)AD早起老年患者采取3個(gè)月每周3次的踩車有氧訓(xùn)練，分析受試者簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查(MMSE)、ADAS-Cog、神經(jīng)精神量表(NPI)及AD生活質(zhì)量量表(QOL-AD)，生化檢測(cè)及功能核磁共振檢查等，研究結(jié)果顯示中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)可改善早起老年AD患者的認(rèn)知功能。這些研究雖然都針對(duì)有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)提高AD患者的認(rèn)知功能有較好的作用，但缺乏對(duì)其機(jī)制的探討，至今還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)采用有氧運(yùn)動(dòng)引起雌激素-膽堿能平衡體系的實(shí)驗(yàn)研究和預(yù)防、干預(yù)AD患者的康復(fù)與評(píng)價(jià)等方面的研究。

5 運(yùn)動(dòng)對(duì)雌激素缺乏所致的AD癥狀的干預(yù)作用

雌激素缺乏易誘發(fā)AD癥狀，但有氧運(yùn)動(dòng)能否改善雌激素缺乏所致的AD病理改變少有人報(bào)道。多年來(lái)的研究表明，運(yùn)動(dòng)可通過(guò)調(diào)控腦部血供、增加大腦代謝，降低AD患者腦內(nèi)Aβ沉積，抑制Tau蛋白過(guò)度磷酸化，提高膽堿能神經(jīng)元活性，發(fā)揮抗AD的作用，且這一作用效果與雌激素的作用相類似〔54〕。由此可推測(cè)針對(duì)雌激素缺乏誘導(dǎo)的AD模型施加有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)可能會(huì)發(fā)揮抗AD的作用效果。

有氧運(yùn)動(dòng)通過(guò)抗炎，抑制炎性因子的表達(dá)，改善雌激素缺乏所致的AD動(dòng)物模型腦組織的炎癥反應(yīng)，發(fā)揮拮抗AD的作用效果；通過(guò)增加促進(jìn)腦和肌肉血管系統(tǒng)的功能，增強(qiáng)其代謝，抑制血液中膽固醇的異常積聚降低腦中Aβ的水平。有氧運(yùn)動(dòng)還可通過(guò)抑制Aβ沉積預(yù)防和緩解AD，如Yuede等〔55〕對(duì)比了自主跑輪運(yùn)動(dòng)和被動(dòng)跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)干預(yù)AD模型發(fā)現(xiàn)兩種運(yùn)動(dòng)方式均促進(jìn)Tg2576轉(zhuǎn)基因鼠海馬體積的增大，雖然兩種運(yùn)動(dòng)方式都對(duì)Aβ斑塊沉積水平有一定影響，但無(wú)顯著差異。也有研究提出有氧運(yùn)動(dòng)可通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥因子發(fā)揮對(duì)雌激素缺乏誘導(dǎo)的AD模型Aβ沉積產(chǎn)生影響的同時(shí)，炎性因子的表達(dá)下降，提示跑輪運(yùn)動(dòng)可能通過(guò)調(diào)節(jié)雌激素缺乏的AD模型鼠腦內(nèi)免疫應(yīng)答系統(tǒng)，發(fā)揮抗炎、抗氧化損傷及促進(jìn)腦的可塑性與Aβ轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)功能等，抑制Aβ的神經(jīng)病理學(xué)作用〔56，57〕。同時(shí)，有氧運(yùn)動(dòng)還可通過(guò)增強(qiáng)生理功能、調(diào)節(jié)激素分泌，降低炎癥反應(yīng)狀態(tài)，刺激中樞神經(jīng)分泌β-內(nèi)啡肽，使下丘腦-垂體-卵巢軸產(chǎn)生適應(yīng)性效應(yīng)，增加雌激素水平〔58，59〕或延緩雌激素的下降趨勢(shì)〔60〕。

綜上，雌激素可能通過(guò)增加腦部血供運(yùn)輸葡萄糖等能源物質(zhì)，調(diào)節(jié)載脂蛋白表達(dá)，保護(hù)腦源性NT，促進(jìn)腦部神經(jīng)元生長(zhǎng)、發(fā)育與分化，保護(hù)AD患者的神經(jīng)元，促進(jìn)其損傷的修復(fù)。有氧運(yùn)動(dòng)可通過(guò)抗炎、抗氧化，增加腦部血供等途徑，抑制由雌激素缺乏誘導(dǎo)的AD模型腦內(nèi)Aβ沉積，降低Tau蛋白過(guò)度磷酸化，發(fā)揮抗AD的作用效果。運(yùn)動(dòng)還能通過(guò)調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸產(chǎn)生適應(yīng)性效應(yīng)，增加雌激素水平。運(yùn)動(dòng)調(diào)控雌激素的作用與AD的發(fā)生與發(fā)展存在量效關(guān)系，一般自然絕經(jīng)年齡越晚，運(yùn)動(dòng)調(diào)控雌激素作用于AD的作用越強(qiáng)，其患病的危險(xiǎn)性也就越低，初潮年齡越晚，患AD的危險(xiǎn)性的概率也就越高。