白頭翁湯調(diào)控細(xì)胞因子治療潰瘍性結(jié)腸炎作用機(jī)制研究進(jìn)展

謝子葳李 鑫 謝碧岑 王勇力

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙410208； 2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)診斷學(xué)湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南 長(zhǎng)沙410208）

潰瘍性結(jié)腸炎是以反復(fù)發(fā)作的腹痛、腹瀉、黏液膿血便等為主要臨床表現(xiàn)的慢性非特異性腸道疾?。?］。潰瘍性結(jié)腸炎病因尚未明確，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病程纏綿難愈。當(dāng)前，西醫(yī)治療多以激素、磺胺類和免疫抑制劑等藥物為主［2］，然激素、磺胺類不良反應(yīng)較大，且存在依賴性和激素抵抗，難以長(zhǎng)期使用，而免疫抑制劑價(jià)格昂貴，且其靶向性有待提高。

依據(jù)潰瘍性結(jié)腸炎臨床特征，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為其屬“腸風(fēng)”“泄瀉”“痢疾”等范疇［3］。白頭翁湯出自張仲景之《傷寒論》，由白頭翁、黃連、黃柏、秦皮組成，具有清熱解毒、涼血止痢之功［4?5］，是治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床常用方劑，療效顯著［6］?，F(xiàn)代藥理研究也證實(shí)白頭翁湯具有調(diào)節(jié)免疫、修復(fù)潰瘍及抑制腸管運(yùn)動(dòng)等作用［7］，然其治療潰瘍性結(jié)腸炎的作用機(jī)制尚未系統(tǒng)闡明。因此，課題組擬對(duì)近年來(lái)白頭翁湯調(diào)控細(xì)胞因子治療潰瘍性結(jié)腸炎的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，以期為其臨床合理運(yùn)用提供參考。

1 細(xì)胞因子在潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病中的作用

潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，研究表明，促炎性細(xì)胞因子與抑炎性細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫失衡［8］，T細(xì)胞活化［9］及上皮細(xì)胞抗原呈遞異常、結(jié)腸黏膜免疫性損傷［10］在潰瘍性結(jié)腸炎的病理生理中具有重要作用。研究顯示，腸道黏膜受到外界破壞后，黏膜下固有層的巨噬細(xì)胞和T 淋巴細(xì)胞等被激活短期分泌大量細(xì)胞因子［11］，促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素?1（Interleukin，IL?1）、IL?6、IL?17、IL?23、腫瘤壞死因子（Tumor Necrosis Factor?α，TNF?α）等大量表達(dá)，又刺激免疫細(xì)胞進(jìn)一步聚集，進(jìn)而分泌更多的促炎細(xì)胞因子，打破與抑炎細(xì)胞因子IL?10、IL?13 等動(dòng)態(tài)平衡，形成細(xì)胞因子風(fēng)暴，促使炎癥不斷持續(xù)形成潰瘍。

2 白頭翁湯對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎細(xì)胞因子的免疫調(diào)節(jié)作用

研究表明，白頭翁湯對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎細(xì)胞因子的免疫調(diào)節(jié)作用主要分為促炎細(xì)胞因子調(diào)節(jié)和抗炎細(xì)胞因子調(diào)節(jié)。

2.1 白頭翁湯對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎促炎性細(xì)胞因子的免疫調(diào)節(jié)作用

2.1.1 TNF?α TNF?α 是關(guān)鍵促炎性細(xì)胞因子［12］，其通過(guò)趨化中性粒細(xì)胞，激活炎癥細(xì)胞，促進(jìn)和放大炎癥反應(yīng)從而促進(jìn)潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)生。譚朝暉等［13］研究發(fā)現(xiàn)，白頭翁湯內(nèi)服聯(lián)合灌腸抑制TNF?α 表達(dá)，并促進(jìn)腸黏膜愈合。楊穎［14］觀察表明，白頭翁湯可降低TNF?α 表達(dá)而減輕潰瘍性結(jié)腸炎免疫炎癥反應(yīng)。于正等［15］研究表明，單純給予高劑量白頭翁湯和單純給予西醫(yī)常規(guī)治療（美沙拉嗪）均可降低TNF?α 表達(dá)，并促進(jìn)結(jié)腸黏膜修復(fù)，其中美沙拉嗪治療后TNF?α mRNA 表達(dá)下降了45%，中劑量白頭翁湯治療后TNF?α mRNA 表達(dá)下降了24%，高劑量白頭翁湯治療后TNF?α mRNA 表達(dá)下降了38%，高劑量抑制作用接近于美沙拉嗪。研究結(jié)果提示，TNF?α 可能是白頭翁湯治療潰瘍性結(jié)腸炎的重要靶點(diǎn)。

2.1.2 IL?1β IL?1β 是又一關(guān)鍵性促炎細(xì)胞因子［16］，通過(guò)激活T、B 淋巴細(xì)胞，促進(jìn)IL?2 受體表達(dá)即協(xié)同TNF?α而介導(dǎo)潰瘍性結(jié)腸炎的炎癥浸潤(rùn)［17］。同時(shí)IL?1β 也可促進(jìn)炎性細(xì)胞釋放前列腺素、血小板活化因子等炎癥介質(zhì)而促進(jìn)炎癥活性。葉益平［18］研究證實(shí)，白頭翁湯治療潰瘍性結(jié)腸炎的免疫機(jī)制可能與其降低IL?1β、TNF?α 表達(dá)有關(guān)。鄭波等［19］研究顯示，白頭翁湯可有效抑制大鼠IL?1β、TNF?α表達(dá)。鐘宇等［20］研究發(fā)現(xiàn)，白頭翁湯可能通過(guò)抑制TLR4／NF?κB 信號(hào)通路的表達(dá)，從而降低IL?1β、TNF?α 等釋放，來(lái)促進(jìn)腸道黏膜的修復(fù)，減輕結(jié)腸炎癥反應(yīng)。研究結(jié)果提示，白頭翁湯治療潰瘍性結(jié)腸炎作用機(jī)制可能與其抑制促炎性細(xì)胞因子IL?1β、TNF?α 表達(dá)有關(guān)。

2.1.3 IL?6 IL?6 是介導(dǎo)結(jié)腸炎中炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵分子［21?22］，可介導(dǎo)T細(xì)胞、B細(xì)胞增殖分化產(chǎn)生大量促炎性細(xì)胞因子，使其過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致潰瘍性結(jié)腸炎黏膜免疫性損傷。范恒等［23］實(shí)驗(yàn)顯示，白頭翁湯可通過(guò)下調(diào)IL?6 表達(dá)使?jié)冃越Y(jié)腸炎大鼠免疫功能恢復(fù)正常。韓捷［24］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，白頭翁湯能降低大鼠血清中IL?6 表達(dá)，并促進(jìn)潰瘍修復(fù)。王曉妹等［25］實(shí)驗(yàn)表明白頭翁湯正丁醇提取物能有效降低IL?6 表達(dá)，改善小鼠結(jié)腸病理及免疫性損傷。劉思邈等［26］觀察證實(shí)，潰瘍性結(jié)腸炎治療后白頭翁湯組TNF?α、IL?6 表達(dá)呈下降趨勢(shì)（P＜0.01），柳 氮磺吡 啶（salicylazosulphapyridine，SASP）組IL?6 表達(dá)呈下降趨勢(shì)（P＜0.01），但白頭翁湯組TNF?α、IL?6 下降幅度較SASP組更大（P＜0.05）。結(jié)果表明，白頭翁湯可能通過(guò)抑制促炎細(xì)胞因子IL?6 表達(dá)而治療潰瘍性結(jié)腸炎。

2.1.4 IL?17 IL?17 是腸道黏膜炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵促炎細(xì)胞因子之一［27］，由輔助性T細(xì)胞17 響應(yīng)IL?23 的刺激而產(chǎn)生［28］，可激活其他促炎細(xì)胞因子（如TNF?α）的表達(dá)，參與中性粒細(xì)胞的增殖和趨化，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)造成異常黏膜免疫反應(yīng)。張震［29］研究發(fā)現(xiàn)，加味白頭翁湯聯(lián)合SASP 治療潰瘍性結(jié)腸炎與單純用SASP 治療均可降低IL?17、TNF?α 表達(dá)，并抑制腸黏膜炎癥反應(yīng)，促進(jìn)潰瘍修復(fù)，其中治療后加味白頭翁湯＋SASP組TNF?α、IL?17 表達(dá)較對(duì)照組（SASP）降低。結(jié)果說(shuō)明，加味白頭翁湯治療潰瘍性結(jié)腸炎可能通過(guò)抑制促炎細(xì)胞因子IL?17、TNF?α 表達(dá)從而抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)潰瘍修復(fù)。

2.1.5 IL?23 IL?23 是新近發(fā)現(xiàn)的促炎細(xì)胞因子［30］。據(jù)報(bào)道，IL?23 可誘導(dǎo)IL?17 的產(chǎn)生及調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子TNF?α、IL?1β 和IL?6 等多種細(xì)胞因子釋放，在潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。韓婷等［31］發(fā)現(xiàn)，加味白頭翁湯聯(lián)合美沙拉嗪與美沙拉嗪?jiǎn)为?dú)用藥均可有效降低IL?23、IL?17、TNF?α 表達(dá)（P＜0.05），治療后加味白頭翁湯聯(lián)合美沙拉嗪組的IL?23、IL?17、TNF?α 表達(dá)遠(yuǎn)低于美沙拉嗪組。以上表明，加味白頭翁湯治療潰瘍性結(jié)腸炎的免疫機(jī)制可能與其抑制促炎細(xì)胞因子IL?23、IL?17、TNF?α 表達(dá)有關(guān)。

2.2 白頭翁湯對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎抑炎性細(xì)胞因子免疫調(diào)節(jié)作用

2.2.1 IL?10 IL?10 是研究最多的抗炎細(xì)胞因子之一［32］，IL?10／JAK1／STAT3 介導(dǎo)的抗炎反應(yīng)是控制炎癥程度和持續(xù)時(shí)間的重要負(fù)調(diào)節(jié)因子［33］。其表達(dá)可以阻斷NF?κB 表達(dá)，抑制促炎介質(zhì)（細(xì)胞表面受體、趨化因子和細(xì)胞因子等）釋放，介導(dǎo)潰瘍性結(jié)腸炎抗炎反應(yīng)，是腸道中必須的免疫調(diào)節(jié)劑。董興美［34］觀察表明，白頭翁湯可升高IL?10 表達(dá)、降低TNF?α 表達(dá)，有效減輕腸道炎癥反應(yīng)，促進(jìn)腸黏膜愈合。吳宗智等［35］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，白頭翁湯內(nèi)服與灌腸可使TNF?α 表達(dá)下降，使IL?10 表達(dá)升高，改善促炎細(xì)胞因子與抗炎細(xì)胞因子間的失衡，有效降低腸道炎癥反應(yīng)，促進(jìn)腸黏膜愈合。上述結(jié)果顯示，IL?10 可能是白頭翁湯治療潰瘍性結(jié)腸炎的重要抗炎細(xì)胞因子，可以抑制促炎細(xì)胞因子TNF?α 的表達(dá)。

2.2.2 IL?13 IL?13 是潰瘍性結(jié)腸炎關(guān)鍵的抗炎細(xì)胞因子［36］，有抑制細(xì)胞因子分泌和細(xì)胞免疫的功能。楊云等［37］臨床觀察發(fā)現(xiàn)，加味白頭翁湯可升高IL?13 表達(dá)，有效減少炎癥反應(yīng)、促進(jìn)腸黏膜修復(fù)。以上結(jié)果提示，加味白頭翁湯可能通過(guò)促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子IL?13 表達(dá)而治療潰瘍性結(jié)腸炎。

3 展望

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者針對(duì)白頭翁湯治療潰瘍性結(jié)腸炎細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)作用開(kāi)展了長(zhǎng)足研究，研究顯示白頭翁湯對(duì)促炎性細(xì)胞因子和抑炎性細(xì)胞因子均具有調(diào)節(jié)作用，研究認(rèn)為抑制促炎性細(xì)胞因子表達(dá)，促進(jìn)抑炎性細(xì)胞因子表達(dá)，恢復(fù)免疫動(dòng)態(tài)平衡可能是白頭翁湯治療潰瘍性結(jié)腸炎的作用機(jī)制之一。當(dāng)前研究也存在一些問(wèn)題（1）當(dāng)前研究多以臨床研究為主，但由于樣本量有限，隨機(jī)方法缺乏統(tǒng)一性，基本未使用盲法，導(dǎo)致其循證證據(jù)質(zhì)量不高；（2）限于疾病的復(fù)雜性，臨床多以聯(lián)合用藥為主，且大多缺乏單獨(dú)的白頭翁湯組為對(duì)照，其療效的客觀評(píng)價(jià)受限；（3）限于研究樣本，大多數(shù)研究?jī)H為正向的驗(yàn)證研究，缺乏必要的抑制劑、阻斷劑等進(jìn)行反向驗(yàn)證；（4）限于潰瘍性結(jié)腸炎的病機(jī)機(jī)制尚未闡明，當(dāng)前實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型多以模擬潰瘍性結(jié)腸炎的病理生理為主，造模方法缺乏規(guī)范，因而使研究結(jié)果的科學(xué)性和可重復(fù)性有待提高；（5）限于經(jīng)費(fèi)等因素，當(dāng)前缺乏基礎(chǔ)與臨床雙管齊下的研究，其結(jié)果的臨床適用性尚有待提高。

因此，在今后的研究中，（1）研究方案設(shè)計(jì)階段，邀請(qǐng)循證醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)＜覅⑴c，完善實(shí)驗(yàn)方案，多開(kāi)展基于多中心、大樣本、隨機(jī)、雙盲的臨床研究，以提高白頭翁湯治療潰瘍性結(jié)腸炎的循證證據(jù)；（2）合理設(shè)置白頭翁湯組為對(duì)照，以客觀評(píng)價(jià)其療效；（3）基于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或細(xì)胞開(kāi)展研究時(shí)，適當(dāng)設(shè)置抑制劑、阻斷劑等進(jìn)行反向驗(yàn)證；（4）建立合理的、公認(rèn)的模型評(píng)價(jià)體系，規(guī)范潰瘍性結(jié)腸炎造模方法；（5）臨床專家與基礎(chǔ)研究者聯(lián)合開(kāi)展研究，分工協(xié)作，確保研究結(jié)果的臨床適用性。期盼，隨著科學(xué)和醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，潰瘍性結(jié)腸炎的病理生理機(jī)制及白頭翁湯治療潰瘍性結(jié)腸炎的作用機(jī)制將逐步系統(tǒng)闡明，為其臨床合理運(yùn)用提供科學(xué)的依據(jù)。