中藥啟膈散的臨床應(yīng)用及實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

許亞培 楊倩

(河北省中醫(yī)院消化內(nèi)科，河北 石家莊 050011)

啟膈散出自清代醫(yī)家程國(guó)彭《醫(yī)學(xué)心悟·卷三·噎膈》，為治療“噎膈”的開(kāi)關(guān)之劑。噎，指噎塞、梗噎，食物下咽困難；膈是格拒，指飲食不下，或下咽后又吐出。方中沙參味甘、微苦，性微寒，入肺、胃經(jīng)，滋陰生津、清熱涼血；郁金辛苦，性寒，入心、肺、肝經(jīng)，行氣化瘀、清心解郁，為血中之氣藥，兩藥合用能養(yǎng)胃陰而復(fù)津液，調(diào)理氣機(jī)通暢，為君藥。茯苓甘淡，性平，入心、肺、脾、腎經(jīng)，滲濕化痰、寧心安神；丹參味苦微寒，入心、肝經(jīng)，活血祛瘀、清心除煩；川貝母味苦、甘，性微寒，入肺、心經(jīng)，潤(rùn)肺化痰、泄熱散結(jié)。三藥合為臣藥，可達(dá)益脾和胃、活血化痰之效。砂仁辛溫，入脾、胃、腎經(jīng)，化濕行氣、醒脾消食，使氣血行而不滯，為佐藥。荷葉蒂苦平，入脾、肝、大腸經(jīng)，清暑去濕、醒脾和胃；杵頭糠甘辛，性平，入胃、大腸經(jīng)，通腸、開(kāi)胃下氣、消磨積塊，共為佐使。全方配伍巧妙，共奏行氣解郁、理氣化痰、和胃降逆之效。現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，沙參對(duì)消化性潰瘍有保護(hù)作用，具有調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤、抗突變的作用〔1〕；郁金能增加胃腸道生長(zhǎng)抑素合成，促進(jìn)胃酸、膽汁分泌，具有一定的抗炎、抗氧化、抗腫瘤作用〔2〕；茯苓抑制胃液分泌、緩解胃潰瘍、抗炎增免〔3〕；丹參能修復(fù)損傷黏膜，促進(jìn)食管潰瘍的愈合，同時(shí)具有抑制細(xì)胞增殖和抑制血管生成、調(diào)控細(xì)胞周期和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等作用；川貝母可使消化道平滑肌舒張，緩解痙攣疼痛〔4〕；砂仁可促進(jìn)胃蛋白酶分泌，促進(jìn)胃排空和胃蠕動(dòng)，有效防止?jié)兊漠a(chǎn)生和復(fù)發(fā)〔5〕；荷葉蒂中含有的堿類物質(zhì)，可緩解腸道平滑肌痙攣；杵頭糠內(nèi)含有抗癌物質(zhì)，可達(dá)到抗腫瘤效果。啟膈散治療噎膈的范圍較廣，臨床當(dāng)中常用于治療食管癌、反流性食管炎、賁門失弛緩癥、Barrett食管等疾病?，F(xiàn)將近5年中藥啟膈散在臨床應(yīng)用及實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 食管癌

《內(nèi)經(jīng)》中記載“三陽(yáng)結(jié)謂之膈”、“膈塞閉絕，上下不通，則暴憂之病也”“飲食不下膈噎不通，食則吐”“膈中，食飲入而還出，后沃沫”。陳高陽(yáng)等〔6〕認(rèn)為本病多與情志不暢、嗜酒辛辣、年老久病等因素有關(guān)，進(jìn)而導(dǎo)致脾胃虛弱無(wú)以運(yùn)化水濕，聚濕生痰，痰濕內(nèi)阻，氣血不暢，瘀血內(nèi)停于食道所致。運(yùn)用啟膈散加減聯(lián)合同步放化療治療30例中晚期食管癌患者，提高了患者生存質(zhì)量，減少不良反應(yīng)。啟膈散基本方：丹參、郁金、川貝各12 g，茯苓、北沙參各15 g，荷葉蒂、砂仁各6 g。若胸悶痰多，加陳皮、半夏、全瓜蔞；若口燥咽干，加玄參、蘆根、天花粉；若郁久心煩，加黃連、梔子。楊國(guó)武〔7〕認(rèn)為病位在食道，與肝、脾、腎有關(guān)，三臟功能失調(diào)，痰、氣、瘀阻塞食道，胃氣不能通降，津液干涸失于潤(rùn)養(yǎng)，應(yīng)用啟膈散加減(沙參、丹參各9 g，蒲黃、黃連各6 g，茯苓3 g，川貝母4.5 g，郁金15 g，砂仁殼12 g，荷葉蒂2個(gè)，杵頭糠1.5 g)聯(lián)合化療治療中晚期食管癌，并同時(shí)以單純應(yīng)用化療的20例中晚期食管癌患者作對(duì)照組，研究顯示，啟膈散聯(lián)合化療治療中晚期食管癌療效確切，可提高患者生存率，減少化療引起的不良反應(yīng)?！夺t(yī)學(xué)心悟》指出：“凡噎膈癥，不出胃脘干槁四字”，李晶等〔8〕認(rèn)為本病的病理機(jī)制是血液衰耗，胃脘干槁，以甘潤(rùn)濡養(yǎng)為治療大法，癥狀表現(xiàn)為痰濁內(nèi)停者，常養(yǎng)陰與化痰并用，在化痰基礎(chǔ)上重用川貝、茯苓等甘淡之品，稍佐砂仁芳香化濕，以達(dá)“養(yǎng)陰不滋膩，化痰不燥濕”。張玉雙等〔9〕研究加味啟膈散對(duì)128例Ⅰ期食管癌根治術(shù)后和Ⅱ～Ⅲ期輔助化療完成后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及生存質(zhì)量的影響，術(shù)后3 w開(kāi)始服用加味啟膈散(丹參、沙參、砂仁、貝母、玄參、麥冬、荷葉各10 g，茯苓、浮小麥各30 g，郁金15 g，生地20 g)。治療組無(wú)病生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，治療組與對(duì)照組1年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率分別為9.4%、19.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

史會(huì)娟等〔10〕研究啟膈方能夠增強(qiáng)食管癌細(xì)胞中Cx26蛋白及mRNA水平的表達(dá)，減緩食管癌細(xì)胞Eca109、TE13的增殖與遷移能力。尹素改等〔11〕研究啟膈散乙酸乙酯提取物可有效抑制Eca109細(xì)胞中信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白(STAT)3信號(hào)通道，加速細(xì)胞凋亡。周凌等〔12〕、崔姍姍等〔13〕研究啟膈散有效成分可抑制食管癌細(xì)胞增殖、小管形成、遷移，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，抑制Eca-9706細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和白細(xì)胞介素(IL)-6，增加內(nèi)皮細(xì)胞遷移。吳耀松等〔14〕提出啟膈散可通過(guò)STAT3信號(hào)通路降低食管癌細(xì)胞上清對(duì)樹(shù)突細(xì)胞成熟的直接影響。史會(huì)娟等〔15,16〕發(fā)現(xiàn)啟膈散提取物能夠增加Cx32蛋白表達(dá)水平，增強(qiáng)食管癌細(xì)胞間同質(zhì)黏附力，抑制食管癌細(xì)胞發(fā)生微絲骨架重排，進(jìn)而抑制食管癌細(xì)胞的遷移。呂翠田等〔17〕指出啟膈散在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的途徑中，可激活執(zhí)行凋亡的關(guān)鍵蛋白酶Caspase-3，抑制食管癌細(xì)胞株EC9706細(xì)胞增殖。楊聯(lián)河等〔18〕分析研究啟膈散含藥血清和順鉑在抑制食管癌細(xì)胞EC9706增殖方面具有較強(qiáng)的協(xié)同作用，抑制miR-21表達(dá)水平，升高程序死之蛋白(PDCD)4和磷酸酶和張力蛋白類似物(PTEN)基因表達(dá)。呂翠田等〔19〕證實(shí)啟膈散可提高IL-10細(xì)胞因子水平，提高CD3+、CD19+、CD8+淋巴細(xì)胞，降低CD4+/CD8+比例，改善免疫功能失衡，提高生存質(zhì)量。

2 反流性食管炎

反流性食管炎歸屬于中醫(yī)學(xué)“吐酸”“嘈雜”“反胃”“噎膈”等范疇，《素問(wèn)·至真要大論》記載“諸嘔吐酸，暴注下迫，皆屬于熱”〔20〕。有研究〔21，22〕認(rèn)為本病屬本虛標(biāo)實(shí)，陰虛為主，氣滯為標(biāo)，當(dāng)以養(yǎng)陰和胃、行氣降逆為治療大法，《金匱翼》曰：“虛者潤(rùn)養(yǎng)，實(shí)者疏瀹”，凡陰液不足，食管失于濡潤(rùn)者，當(dāng)用滋陰生津之品”，故以啟膈散合沙參麥冬湯加減治療。若抑郁急躁、睡眠欠佳，加合歡皮、煅龍齒、首烏藤；若吞咽苦難，加石見(jiàn)穿、威靈仙；若瘀血內(nèi)停，加炙刺猬皮；若胃脘疼痛，加陳皮、木香、枳實(shí)、九香蟲(chóng)；若脹滿噯氣、惡心嘔吐，加炒蒼術(shù)、厚樸、陳皮、姜半夏；若陰虛便干，加石斛、萊菔子、決明子；若反酸明顯造成食管黏膜損害，加烏賊骨、瓦楞子、木蝴蝶、白及等抑酸護(hù)膜。李萍〔23〕認(rèn)為本病病機(jī)為虛實(shí)夾雜、胃失和降，“虛者補(bǔ)之、實(shí)者瀉之”，將92例患者隨機(jī)分為兩組，治療組采用啟膈散聯(lián)合奧美拉唑治療，對(duì)照組給予奧美拉唑，啟膈散(沙參、丹參、茯苓、荷葉蒂各15 g，川貝母、甘草各6 g，三七粉、砂仁各3 g，郁金10 g)，全方理氣化痰、和胃降逆、健脾活血，若屬胃寒，去沙參，加法半夏10 g，木香10 g，吳茱萸2 g；若屬胃熱，加竹茹20 g，黃連3 g，白花蛇舌草30 g；若屬脾胃虛弱，加白術(shù)20 g，黨參15 g，山藥20 g，當(dāng)歸10 g。治療8 w后，治療組總有效率(91.3%)明顯高于對(duì)照組(80.4%)(P<0.05)，治療組半年復(fù)發(fā)率(23.9%)明顯低于對(duì)照組(82.6%)(P<0.05)。同時(shí)能夠降低P16及NO蛋白水平，提高胃泌素(GAS)、胃動(dòng)素(MTL)胃腸激素水平。賴林俊〔24〕提出本病病機(jī)為情志不暢、飲食傷胃，導(dǎo)致肝氣犯胃，胃失和降，胃氣上逆，胃內(nèi)容物逆行于食管，治以理氣化痰解郁，和胃降逆。將72例反流性食管炎患者隨機(jī)分為兩組，治療組給予加減啟膈散(茯苓、丹參、沙參、荷葉蒂15 g，砂仁、川貝母、甘草各6 g，郁金20 g，三七3 g)。若胃熱者加用黃連8 g，竹茹20 g，白花蛇舌草30 g；若胃寒者去沙參，重用砂仁12 g，加吳茱萸6 g，木香10 g，法半夏10 g；若胃氣虛者加用紅參5 g，白術(shù)20 g，山藥20 g；若胃陰虛者加用玉竹15 g，麥冬15 g，佛手10 g；若血虛者加用黃芪25 g，當(dāng)歸10 g，白芍15 g。對(duì)照組給予雷貝拉唑片，連續(xù)治療8 w。治療組總有效率88.9%，對(duì)照組總有效率91.7%，兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。加減啟膈散使中焦之氣升降順暢而病邪無(wú)以滋生，故療效好且復(fù)發(fā)率低。陳思宇等〔25〕認(rèn)為本病多由肺胃津液枯竭、氣結(jié)痰凝所致，治療組40例給予啟膈散加減(沙參15 g，丹參、茯苓各12 g，川貝母、砂仁各5 g，荷葉10 g，郁金、甘草各3 g)，共奏氣血同調(diào)、潤(rùn)燥相宜、潤(rùn)燥解郁、化痰降逆之功，辨證加減：胃脘灼痛加黃連、蒲公英、連翹、川楝子；腹脹加陳皮、枳實(shí)、厚樸；大便干結(jié)加玄參、天冬、火麻仁；反酸噯氣加烏賊骨、煅瓦楞子、旋覆花、代赭石；胸脅疼痛加郁金、佛手；形寒肢冷、食少便溏加附子、肉桂、蒼術(shù)、黨參、山藥；口黏納呆加藿香、焦山楂。對(duì)照組給予雷貝拉唑鈉腸溶片。治療后治療組總有效率(85%)顯著高于對(duì)照組(65%)(P<0.05)。啟膈散加減可明顯改善反流癥狀，胃食管反流病健康相關(guān)生存質(zhì)量(GERD-HRQL)癥狀評(píng)分降低明顯。黃方正〔26〕觀察啟膈散聯(lián)合半夏瀉心湯治療反流性食管炎的臨床療效，將患者128例分為兩組，治療組給予姜半夏、沙參、丹參、郁金各10 g，黨參15 g，黃芩、砂仁、黃連、干姜各9 g，甘草3 g，大棗5枚，荷葉蒂2個(gè)，杵頭糠2 g，川貝母5 g。肝郁化熱加柴胡、白芍、牡丹皮、梔子；脾虛氣滯加丁香、柿蒂、元胡、川楝子，全方辛開(kāi)苦降、補(bǔ)虛解郁、潤(rùn)燥化痰。對(duì)照組口服西沙必利，療程均為30 d。治療組總有效率(93.75%)明顯高于對(duì)照組(68.75%)(P<0.05)。姚桂芳〔27〕將120例胃食管反流病患者分為治療組與對(duì)照組，前者應(yīng)用啟膈散辯證加減(沙參、丹參30 g，郁金、麥冬各10 g，旋復(fù)花、代赭石各15 g，砂仁6 g，荷葉蒂3個(gè)，川貝15 g，茯苓20 g)。夜寐欠安加百合20 g，首烏騰30 g，浮小麥15 g；反酸胃灼熱加白芨30 g，煅瓦楞20 g，海螵蛸15 g；胃脘脹滿加佛手、建曲各10 g，雞內(nèi)金15 g，治療后痊愈38例，有效18例，無(wú)效4例，總有效率93.33%，后者給予蘭索拉唑、多潘立酮片和小蘇打，痊愈26例，有效18例，無(wú)效16例，總有效率73.33%，兩組療效之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 賁門失弛緩癥

《素問(wèn)·至真要大論》曰:“厥陰之復(fù)……甚則入脾，食痹而吐”，這是最早提出“食痹”之名，《證治匯補(bǔ)》云：“食痹者，食已則心下痛，吐出乃止，此因胃脘痰飲惡血留滯于中所致，薤白半夏湯治之”。周強(qiáng)等〔28〕認(rèn)為本病以胃失和降、痰瘀阻膈為主要病機(jī)，以行氣降逆和胃、化痰活血通膈為基本治法。李晟瑋等〔29〕提出本病中醫(yī)診斷為噎膈，治以健脾益氣，理氣開(kāi)郁，降逆和胃，化痰消瘀。予啟膈通降湯加減(法半夏、郁金、丹參、枳實(shí)、茯苓、旋覆花、蘇梗、貝母、赤芍、地龍、地鱉蟲(chóng)、大棗各10 g，代赭石15 g，黨參30 g，干姜5 g)，若胸骨后疼痛加檀香、桃仁、延胡索、九香蟲(chóng)、赤芍、丹皮、三七粉；若煩躁抑郁加柴胡、香附；若惡心嘔吐加竹茹、沉香；大便干結(jié)重用焦白術(shù)；陽(yáng)虛加黃芪、白術(shù)、山萸肉、肉桂；陰虛加生地、麥冬、天花粉；血虛加當(dāng)歸、阿膠。柳治等〔30〕將40例早期賁門失弛緩患者隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組各20例，應(yīng)用定時(shí)吞鋇試驗(yàn)(TBE)觀察啟膈散對(duì)早期賁門失弛緩癥的臨床療效，治療組給予啟膈散加減(沙參15 g，丹參9 g，茯苓6 g，川貝母10 g，郁金10 g，砂仁殼6 g，荷葉蒂2個(gè)，杵頭糠5 g)，對(duì)照組給予硝苯地平片。治療組治療1月后總有效率為95%，治療3月后總有效率為100%，對(duì)照組治療1月總有效率為90%，治療3月總有效率為80%，證實(shí)啟膈散加減治療早期賁門失弛緩癥安全、有效、預(yù)后良好。

4 Barrett食管

Barrett食管是食管腺癌唯一被公認(rèn)的癌前病變〔31〕，故本病的診斷及治療很重要。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為其可歸屬于“噎膈”范疇。其病機(jī)可歸納為飲食所傷、情志不暢及臟腑失調(diào)，氣滯、痰阻、血瘀、熱毒互結(jié)，久之津傷血燥，使食道阻滯狹窄，病理性質(zhì)屬本虛標(biāo)實(shí)，治宜開(kāi)郁化痰，潤(rùn)燥降氣。祁友松等〔32〕認(rèn)為本病總屬胃失和降，腑氣不通，《醫(yī)學(xué)真?zhèn)鳌ば母雇础诽岢?“夫通者不痛，理也。但通之之法，各有不同。調(diào)氣以和血，調(diào)血以和氣，通也：下逆者使之上行，中結(jié)者使之旁達(dá)，亦通也；虛者助之使通，寒者濕之使通，無(wú)非通之之法也?！碧岢鲞\(yùn)用“通”法治療Barrett食管，情志不暢宜疏肝理氣、和胃降逆，痰瘀互結(jié)宜清熱化痰、化瘀導(dǎo)滯，火熱津傷宜清熱養(yǎng)陰和胃。路偉偉〔33〕認(rèn)為痰氣瘀阻為本病病機(jī)關(guān)鍵，應(yīng)以開(kāi)郁化痰、祛瘀散結(jié)、潤(rùn)燥降逆為治療大法，以虎七散合啟膈散加減為基本方，其中以啟膈散加減開(kāi)郁化痰，潤(rùn)燥降逆，配服虎七散理氣化痰，破瘀軟堅(jiān)、解毒抗癌，臨床療效甚佳。具體方藥如下：壁虎30 g，三七40 g，沙參15 g，川貝母10 g，郁金10 g，桃仁10 g，丹參15 g，茯苓10 g，甘草片6 g，石見(jiàn)穿30 g，荷梗9 g，烏賊骨15 g。加減:瘀血重者，加三棱、莪術(shù)；胃灼熱反酸重者，加左金丸、煅瓦楞；疾病后期陰虛血燥明顯者，加玉竹、麥冬、枇杷葉、竹茹清胃熱、降胃氣，以達(dá)潤(rùn)燥降逆之效。陳小弟〔34〕運(yùn)用自擬四逆啟膈散加減治療Barrett食管，治療組31例給予自擬四逆啟膈散(柴胡、白芍、郁金各10 g，北沙參、威靈仙各20 g，丹參、茯苓、急性子、石見(jiàn)穿、浙貝母各15 g，砂仁、枳殼、甘草各6 g，荷葉蒂5 g，麥芽30 g)。胃灼熱加黃連，胸痛加瓜蔞仁，泛酸加瓦楞子。對(duì)照組29例采用奧美拉唑加多潘立酮口服。1個(gè)月為1個(gè)療程，均連續(xù)服用3個(gè)療程。治療組總有效率為93.5%，對(duì)照組總有效率為68.75%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組復(fù)發(fā)2例，復(fù)發(fā)率為9%，對(duì)照組復(fù)發(fā)11例，復(fù)發(fā)率為79%。兩組復(fù)發(fā)率比較有顯著性差異(P<0.01)。

綜上，啟膈散主治噎膈、咽下梗塞、食入即吐或朝食暮吐、胃脘脹痛、舌絳少津、大便干結(jié)者。過(guò)去多用于治療食管癌等引起的惡性狹窄，通過(guò)多年臨床研究發(fā)現(xiàn)還可用于反流性食管炎及賁門失弛緩等引起的胃、咽喉等疾病，同時(shí)從實(shí)驗(yàn)方面拓展思路，研究其發(fā)病機(jī)制及規(guī)律，輔助食管癌放化療療效確切，古方新用,發(fā)揮了中醫(yī)藥多途徑、多靶點(diǎn)的治病特點(diǎn)。