十味龍膽花方劑臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

彭 瑤 李 娟雷 思孫智娜拉毛卓瑪曾 嶸吳尚潔?李順祥?

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，中藥活性物質(zhì)篩選工程技術(shù)研究中心，湖南長(zhǎng)沙 410208；2.青海紅十字醫(yī)院，青海西寧 810000；3.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院，湖南長(zhǎng)沙 410008）

十味龍膽花方劑始載于著名藏醫(yī)藥學(xué)家迷旁·郎杰加措所編《醫(yī)方甘露精華》［1］，由烈香杜鵑、龍膽花、矮紫堇、小檗皮、馬尿泡、甘草、川貝母、雞蛋參、螃蟹甲、藏木香10 味中藥組成，方中烈香杜鵑、龍膽花清熱燥濕，為君藥；矮紫堇、小檗皮、雞蛋參、川貝母、馬尿泡清熱化痰，為臣藥；螃蟹甲、藏木香清熱鎮(zhèn)咳化痰，為佐藥；甘草止咳化痰，為使藥；為防止全方過于寒涼，又輔以藏木香、雞蛋參補(bǔ)中益氣、健脾和胃［2-3］，其臨床應(yīng)用大多集中于呼吸系統(tǒng)疾病，不僅對(duì)急性支氣管炎、小兒肺炎、社區(qū)獲得性肺炎、慢性阻塞性肺疾病急性加重期和支氣管哮喘等疾病療效確切，還可緩解呼吸類疾病所帶來的咳嗽、咳痰、憋喘等適應(yīng)癥。該方有水泛丸、顆粒劑、膠囊劑3 種劑型，其中水泛丸最初收載于《藏藥標(biāo)準(zhǔn)》［4］，如今臨床上大多采用顆粒劑、膠囊劑（西藏藏藥集團(tuán)）。1998 年8 月，十味龍膽花顆粒獲批國(guó)家中藥三類新藥；2001 年4 月，十味龍膽花膠囊獲國(guó)家四類新藥證書；2006 年6 月，十味龍膽花顆粒、十味龍膽花膠囊列為國(guó)家保密品種，可用于痰熱雍肺所致的咳嗽、喘鳴、痰黃、或兼發(fā)熱、流涕、咽痛等癥狀及急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作，療效顯著［5］。本文將十味龍膽花顆粒、十味龍膽花膠囊臨床實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，以期為進(jìn)一步相關(guān)研究提供理論依據(jù)。

1 急性支氣管炎

中醫(yī)稱急性支氣管炎為痰熱阻肺證，臨床多發(fā)咳嗽、咳痰、發(fā)熱、頭痛、咽痛等癥狀，歸屬外感咳嗽疾病范疇［6-7］。唐玲華等［8］發(fā)現(xiàn)，十味龍膽花顆粒聯(lián)合阿奇霉素能用于治療急性支氣管炎，可有效改善其急性發(fā)作所引起的咳嗽、咳痰等癥狀，總有效率達(dá)到90.0%，顯著高于單用阿奇霉素片組的52.5%，而且還能縮短病程；青玉等［9］選取急性支氣管炎患者220 例，十味龍膽花顆粒（9 g／d）作為試驗(yàn)組（n＝165），芩暴紅止咳顆粒（12 g／d）作為對(duì)照組（n＝55），發(fā)現(xiàn)前者可改善咳嗽、咳痰等癥狀，痊愈率為50.0%，愈顯率為56.1%，均高于對(duì)照組；吳立旭等［10］報(bào)道，急性氣管支氣管炎患者服用十味龍膽花顆粒后總有效率達(dá)到91.8%，其白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞比例顯著降低。

2 肺炎

2.1 小兒肺炎 小兒肺炎是由病原體或其他因素所致的炎癥，其臨床表征為咳嗽、發(fā)熱、氣促、呼吸困難、肺部細(xì)濕羅音等［11］。徐元吉［12］將短程抗生素聯(lián)合十味龍膽花顆粒治療小兒肺炎風(fēng)熱閉肺證，治療組（n＝30）服用抗生素聯(lián)合十味龍膽花顆粒治療4 d，再單獨(dú)服用十味龍膽花顆粒（9 g／d）治療3 d，而對(duì)照組（n ＝30）服用抗生素聯(lián)合愈美顆粒治療7 d，發(fā)現(xiàn)治療組治愈率達(dá)到73.4%，高于對(duì)照組的56.2%，發(fā)熱、咳痰、肺部啰音消失時(shí)間等適應(yīng)癥好轉(zhuǎn)情況顯著更優(yōu)。

2.2 社區(qū)獲得性肺炎 社區(qū)獲得性肺炎是指在醫(yī)院外罹患的感染性肺實(shí)質(zhì)炎癥，在人類疾病總死亡率中排名第5位［13-14］。杜家杰［15］選取92 例老年社區(qū)獲得性肺炎患者，對(duì)照組（n＝46）采用靜脈滴注頭孢曲松鈉（4 g／d），治療組（n＝46）在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服十味龍膽花顆粒（9 g／d），發(fā)現(xiàn)治療組臨床有效率高達(dá)95.7%，血清C 反應(yīng)蛋白（CPR）、N 端前腦鈉肽（NT-proBNP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、降鈣素等指標(biāo)均降低。此外，王文明［16］、李峻峰等［17-18］報(bào)道了十味龍膽花顆粒治療小兒憋喘性肺炎、小兒支原體肺炎，發(fā)現(xiàn)該制劑對(duì)于治療此類肺炎疾病療效確切。

3 慢性阻塞性肺疾病急性加重期

慢性阻塞性肺疾病現(xiàn)已成為危害居民健康的疾病之一，該病好發(fā)于40 歲及40 歲以上人群，發(fā)病率為9.9%，而慢性阻塞性肺疾病急性加重期是造成其形成經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的重要原因［19-20］。張文江等［21］選擇輕度慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者192 例，其中對(duì)照組（n ＝91）口服多索茶堿片（0.4 g／d）和頭孢類抗生素（1.0 g／d）或甲磺酸左氧氟沙星（0.4 g／d），觀察組（n＝92）在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服十味龍膽花膠囊（4.05 g／d），發(fā)現(xiàn)觀察組總有效率、咳嗽頻率、咯痰量均優(yōu)于對(duì)照組，不僅能改善肺功能，且安全有效；楊麗芳等［22］觀察十味龍膽花顆粒聯(lián)合靜脈滴注頭孢他啶治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期痰熱壅肺證，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組總有效率達(dá)到91.4%，顯著高于單用常規(guī)抗生素的74.3%，治療后聯(lián)合組患者血清超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、降鈣素原（PCT）顯著降低，不僅能有效緩解臨床適應(yīng)癥，而且未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

4 支氣管哮喘

支氣管哮喘是一類以炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、可逆性支氣管收縮、氣道炎癥為特征的呼吸系統(tǒng)疾病，西藥中的糖皮質(zhì)激素已被寫入哮喘防治指南［23-24］；中醫(yī)藥治療該疾病歷史悠久，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》 中就有對(duì)哮喘發(fā)病特征的記載。楊春蘭等［25］選取200 例急性支氣管哮喘患者，以孟魯司特鈉片與布地奈德霧化吸入治療為對(duì)照組（n＝100），十味龍膽花顆粒聯(lián)合孟魯司特鈉片與布地奈德霧化吸入為實(shí)驗(yàn)組（n＝100），發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組總有效率為99.0%，高于對(duì)照組的93.0%，而且實(shí)驗(yàn)組患者血清中白細(xì)胞介素-6（IL-6）、IL-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）顯著降低，其臨床癥狀和發(fā)作次數(shù)也明顯減緩。

另外，十味龍膽花顆粒還可治療支氣管哮喘慢性持續(xù)期。劉魯炯等［26］報(bào)道，采用吸入舒利迭（25 g／50 g）聯(lián)合十味龍膽花顆粒（9 g／d）的患者臨床癥狀和體征（如如喘息、咳嗽、咯痰、胸悶、哮鳴音等）顯著改善。

5 咳嗽

咳嗽是哮喘、肺炎、慢性阻塞性肺疾病、慢性支氣管炎等呼吸道疾病的常見適應(yīng)癥，中草藥用于治療呼吸道疾病已有數(shù)百年歷史，與化藥相比不良反應(yīng)較少［27］。兒童變異性咳嗽哮喘是一種以慢性咳嗽為主要臨床癥狀的特殊類型哮喘［28］，與多種炎性細(xì)胞的氣道高反應(yīng)有關(guān)，好發(fā)于兒童，中醫(yī)屬于“咳嗽”范疇，張漢順［29］選取72 例兒童變異性咳嗽哮喘患兒，對(duì)照組（n＝36）根據(jù)其體質(zhì)量和年齡口服舒喘靈和酮替芬片，治療組（n＝36）在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服十味龍膽花顆粒，發(fā)現(xiàn)治療組總有效率為94.4%，顯著高于對(duì)照組的75.0%，這可能與十味龍膽花顆粒具有清熱化痰、止咳平喘的功效有關(guān)；高洪英等［30］采用口服十味龍膽花顆粒聯(lián)合吉諾通（360 mg／d）治療急性上呼吸道感染患兒，發(fā)現(xiàn)總有效率達(dá)到98.4%，對(duì)咳嗽、黃痰、咽痛、痰液黏稠等癥狀有明顯改善，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。

咽源性咳嗽以痰熱壅肺為病理機(jī)制，十味龍膽花顆?？捎行е委熖禑巅辗?，還具有利咽止咳的功效。楊有華［31］選取120 例咽源性咳嗽患者，對(duì)照組（n＝53）給予羅紅霉素（300 mg／d），治療組（n ＝57）給予十味龍膽花顆粒（9 g／d），發(fā)現(xiàn)治療組總有效率高達(dá)92.5%，顯著高于對(duì)照組的69.8%。

6 其他

除了呼吸系統(tǒng)疾病外，十味龍膽花顆粒還可用于治療耳鳴，其中醫(yī)病機(jī)為痰熱上擾，郁阻聽宮，中醫(yī)也有“證同治亦同”的說法，故該制劑也可治療痰熱壅肺所致的疾病。楊紅梅［32］選取59 例耳鳴患者口服十味龍膽花顆粒（9 g／d），總有效率達(dá)到88.1%，而且情緒性評(píng)分改善顯著，這與中醫(yī)主張不良情緒的產(chǎn)生與痰熱的病理因素有關(guān)相一致。

十味龍膽花顆粒對(duì)支氣管擴(kuò)張咯血也有較好療效［33］。方中雖未有止血藥，但可清肺熱，解毒熱，化痰止咳，血亦自止，即達(dá)到療效。

另外，十味龍膽花顆粒還可用于治療糖尿病合并急性氣管-支氣管炎［34］。糖尿病患者自身抵抗力較低，易并發(fā)急性氣管-支氣管炎，而十味龍膽花顆粒含糖量低，故適合此類疾病的患者。

7 討論與展望

藏醫(yī)藥擁有兩千多年的歷史背景，十味龍膽花方劑融合藏族醫(yī)藥對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，具有清熱消炎、止咳平喘之功效［35］，是中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥文化中的瑰寶。其中，曾收載于《藏藥標(biāo)準(zhǔn)》 中的十味龍膽花丸是將烈香杜鵑、龍膽花、矮紫堇、小檗皮、馬尿泡、甘草、川貝母、雞蛋參、螃蟹甲、藏木香10 味中藥成粉末后過篩混勻，用水泛丸后干燥所得，因其味苦，可用冰糖水煎服，并隨著藏藥日益規(guī)范化其制劑工藝逐步改良，為患者臨床用藥提供了極大便利。

呼吸系統(tǒng)類疾病大多與炎癥因子相關(guān)，并伴隨咳嗽、咳痰等適應(yīng)癥，中藥可發(fā)揮顯著的抗炎作用，可通過影響血管活性胺類介質(zhì)、花生四烯酸代謝產(chǎn)物、炎癥細(xì)胞因子、核因子κB（NF-κB）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路等方式來實(shí)現(xiàn)。李巧云等［36］發(fā)現(xiàn)，十味龍膽花膠囊具有良好的抗炎、抗菌、解熱功效，可能與其成分所表現(xiàn)出的抗炎機(jī)制關(guān)系密切。方中君藥龍膽花味澀苦，性寒，具有清熱解毒、止咳利咽之功效，它含有龍膽苦苷、獐牙菜苦苷等活性成分，均具有抗炎、抗菌、抗氧化等藥理作用［37-40］，Xie 等［41］報(bào)道龍膽苦苷可顯著抑制白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、TNF-α、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-17（IL-17）等炎癥因子水平的表達(dá)，從而發(fā)揮抗炎作用；Saravanan 等［42］研究表明，獐牙菜苦苷在體內(nèi)外都可抑制NF-κB P65、p-IκBα、p-JAK2、p-STAT3 等蛋白的表達(dá)，均與抗炎活性相關(guān)，由此提示該成分可能通過NF-κB／IκB、JAK2／STAT3 信號(hào)通路來發(fā)揮作用。方中另一味君藥烈香杜鵑味辛，性苦、寒，具有清熱、止咳、祛痰之功效，Bai等［43］發(fā)現(xiàn)其揮發(fā)油中含有橙花叔醇（10.19%）、β-石竹烯（5.63%）、桉油烯醇（3.06%）、1，8-桉油腦（0.28%）等成分，其中橙花叔醇、β-石竹烯、桉油烯醇均具有抗炎、抗菌、鎮(zhèn)痛等功效［44-48］。另外，IL-6、IL-1β 一直被認(rèn)為是加重慢性阻塞性肺疾病、哮喘的炎癥標(biāo)志物［49］，Juergens等［50］報(bào)道，1，8-桉油腦可抑制IL-6、IL-1β、IL-8、TNF-α等炎癥因子的表達(dá)，與布地奈德、福莫特羅這類治療慢性阻塞性肺疾病的經(jīng)典臨床吸入制劑聯(lián)用時(shí)，可通過刺激糖皮質(zhì)激素的敏感性來介導(dǎo)抗炎活性，顯著抑制IL-6、IL-1β等炎癥因子的釋放，從而抑制氣道炎癥，有效改善吸入類固醇功效，具有臨床潛力。方中臣藥川貝母是應(yīng)用最廣泛的鎮(zhèn)咳祛痰類中藥之一，含有西貝母堿、異貝母堿等多種生物堿，具有抗炎、止咳、平喘、祛痰等作用［27］，也是十味龍膽花治療咳嗽、咳痰等呼吸類疾病的原因之一，其他臣藥，如矮紫堇、小檗皮、雞蛋參、馬尿泡、螃蟹甲等也均具有抗炎、止咳、祛痰的藥理活性。10 味中藥合用，共奏清熱化痰，止咳平喘之功效。

臨床研究表明，十味龍膽花方劑大多采用聯(lián)合抗生素或其他常規(guī)治療的方式服藥，相較于單用抗生素或常規(guī)治療，患者白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞的數(shù)量顯著降低，并能有效抑制CPR、hs-CRP、TNF-α 等炎癥指標(biāo)，推測(cè)該方可能是通過增強(qiáng)抗生素在肺組織中的轉(zhuǎn)運(yùn)能力，降低炎癥細(xì)胞因子水平，從而達(dá)到減輕氣道炎癥的效果［51-52］。如今，抗生素濫用情況日益嚴(yán)峻，耐藥感染性疾病已成臨床感染性疾病死亡的主要原因，而十味龍膽花方劑與抗生素聯(lián)用在治療呼吸類系統(tǒng)疾病時(shí)可有效縮短后者服藥周期，除少數(shù)患者有皮疹、腹瀉、腸胃不適等癥狀外，無明顯不良反應(yīng)，有望成為解決抗生素在呼吸類系統(tǒng)疾病中濫用的有效方案。

目前，有關(guān)十味龍膽花方劑藥理活性的研究甚少，年代久遠(yuǎn)，體外作用報(bào)道也不夠嚴(yán)謹(jǐn)。十味龍膽花膠囊、十味龍膽花顆粒等口服制劑是直接給藥，含有大量輔料和雜質(zhì)，故其體外抗菌實(shí)驗(yàn)雖具有參考意義，但并不能被科學(xué)預(yù)估。隨著十味龍膽花方劑制備工藝的日益改進(jìn)和臨床應(yīng)用的逐步推廣，有必要加強(qiáng)其藥理學(xué)、藥效學(xué)、毒理學(xué)的研究，深入探討其體內(nèi)外抗炎、抗菌、解熱的作用機(jī)制，并關(guān)聯(lián)全方主治功效，關(guān)注方中單味藏藥物質(zhì)基礎(chǔ)與生物活性，為其進(jìn)一步考察打下可靠的依據(jù)。