促甲狀腺激素抑制治療可能影響骨骼健康，分化型甲狀腺癌該如何科學管理？

孫磊，李梅

專家說：

分化型甲狀腺癌是患病率最高的甲狀腺癌，術(shù)后應(yīng)用促甲狀腺激素（TSH）抑制治療以降低腫瘤復(fù)發(fā)風險已成為國內(nèi)外共識。近年來，長期TSH抑制治療在骨骼及心臟等方面的不良反應(yīng)越來越被重視，為了提高治療的獲益與風險比，TSH抑制治療的目標值逐漸發(fā)生變化。我們建議綜合評估分化型甲狀腺癌復(fù)發(fā)風險及TSH抑制治療的不良反應(yīng)風險，制定個體化的TSH抑制治療目標。對于腫瘤復(fù)發(fā)中高危者，初始TSH水平應(yīng)控制在0.1 mU/L以下，低?；颊叱跏糡SH控制在0.1～0.5 mU/L為宜，腫瘤復(fù)發(fā)低危且具有TSH抑制治療不良反應(yīng)高風險的患者，建議TSH水平控制在參考范圍下限即可。此外，在TSH抑制治療時，建議定期監(jiān)測骨轉(zhuǎn)換生化指標、25-羥維生素D〔25-（OH）D〕水平和骨密度，建議患者保持健康的生活方式，適量補充鈣劑與維生素D，以保持骨骼健康。一旦患者出現(xiàn)骨量減少、骨質(zhì)疏松，甚至骨質(zhì)疏松性骨折，建議進一步聯(lián)合使用強有效的抗骨質(zhì)疏松治療藥物，如雙膦酸鹽、雌激素等骨吸收抑制劑，以增加患者骨密度、降低骨折風險，提高患者的遠期生活質(zhì)量。

甲狀腺癌是最常見的惡性腫瘤之一，據(jù)全球癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計報告顯示，2018年甲狀腺癌發(fā)病率在所有癌癥中居第九位［1］。近年來我國甲狀腺癌患病率明顯升高，病死率也有所增加［2］。女性甲狀腺癌患病率高于男性，在我國女性常見腫瘤中位居第四，僅次于乳腺癌、肺癌與結(jié)直腸癌［3］。依據(jù)起源與分化差異，甲狀腺癌分為甲狀腺乳頭狀癌、濾泡狀癌、髓樣癌及未分化癌，其中甲狀腺乳頭狀癌與濾泡狀癌合稱分化型甲狀腺癌（DTC），其患病率最高，預(yù)后相對較好［4］。多國甲狀腺癌診療指南均推薦給予DTC患者術(shù)后促甲狀腺激素（TSH）抑制治療［4-6］。TSH由腺垂體分泌，具有促進甲狀腺濾泡細胞增殖和甲狀腺激素（TH）合成與分泌的作用。DTC患者在甲狀腺切除術(shù)后，通過服用超生理量TH，使機體處于亞臨床甲狀腺功能亢進狀態(tài)，負反饋減少促甲狀腺激素釋放激素（TRH）與TSH分泌，減少甲狀腺濾泡細胞增殖，從而減少DTC復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風險［7］。然而，長期TSH抑制治療的潛在風險近年來備受關(guān)注，其對心血管、骨骼等的不良反應(yīng)逐漸受到重視［7］。為提高臨床醫(yī)生對DTC患者骨健康的認識及管理水平，本文分析長期TSH抑制治療對DTC患者骨骼健康的潛在影響及其機制，闡明如何評估患者的骨代謝情況，如何酌情給予患者骨保護治療，以期使DTC患者從TSH抑制治療中獲益，并減少治療的不良影響。

1 長期TSH抑制治療對骨骼有哪些影響？

長期TSH抑制治療有助于減少DTC復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風險，但補充超生理量TH可能對骨骼產(chǎn)生不利影響，包括加快骨轉(zhuǎn)換、降低骨密度、增加骨質(zhì)疏松及骨折風險，其在絕經(jīng)后女性與老年人中尤為明顯［8-13］。一項研究納入771例DTC患者，平均隨訪6.5年，將患者分為TSH抑制組（中位TSH≤0.4 mU/L）和非抑制組（中位TSH＞0.4 mU/L），結(jié)果TSH抑制組患骨質(zhì)疏松風險是非抑制組的3.5倍［14］。LEE等［12］對多項TSH抑制治療與骨折相關(guān)性的研究進行分析，發(fā)現(xiàn)TSH抑制治療增加骨質(zhì)疏松性骨折風險。2015年一項包含7萬余人的薈萃分析表明，亞臨床甲狀腺功能亢進（TSH＜0.45 mU/L）與髖部骨折相關(guān)［10］。還有研究發(fā)現(xiàn)在甲狀腺功能正常人群中，相對低的TSH水平和相對高的游離甲狀腺素（FT4）水平與骨質(zhì)疏松及髖部骨折相關(guān)［15-16］。另有研究顯示TSH抑制時間越長，髖關(guān)節(jié)骨密度下降越明顯［17］。可見，長期TSH抑制治療具有增加骨質(zhì)疏松和骨折風險的潛在不利影響。

骨質(zhì)疏松癥是以骨微結(jié)構(gòu)受損、骨強度下降，導致骨折風險增加為特點的疾病。骨質(zhì)疏松性骨折可能引發(fā)急性心腦血管不良事件、肺炎、壓瘡等，導致活動能力下降，嚴重影響患者生活質(zhì)量，甚至縮短患者壽命。因此，關(guān)注接受TSH抑制治療DTC患者的骨骼健康，具有重要臨床意義。

2 TSH抑制治療對骨骼產(chǎn)生不利影響的機制

以往認為TSH抑制治療對骨骼的影響主要源于過多TH補充，近期研究表明TSH對骨骼代謝具有直接調(diào)控作用，TSH抑制治療對骨骼產(chǎn)生不利影響的機制包括以下兩方面。

2.1 TH對骨骼的作用 TH對于骨骼生長和骨量維持具有重要作用。兒童期TH過多會導致骨骼線性生長加快、骨齡提前、顱縫早閉，成年期TH過多會引起高骨轉(zhuǎn)換、骨丟失加快、骨密度下降、骨折風險增加［18］。TH對骨骼的影響通過TH受體（TR）實現(xiàn)，這是一種核受體，骨組織中TRα1數(shù)量較多，是TH作用于骨骼的主要受體［18］。TH能促進成骨細胞增殖與分化，促進骨基質(zhì)蛋白形成和礦化，增強甲狀旁腺激素對成骨細胞的作用。TH對破骨細胞也有影響，TH一方面通過增加成骨細胞表達RANKL，抑制護骨素產(chǎn)生，導致破骨細胞數(shù)量和活性增加；另一方面TH可直接增加破骨細胞活性，促進骨吸收，引起高骨轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松［18］。另外，TH水平過高將導致機體代謝率升高，尿鈣排泄增加，為維持血鈣穩(wěn)定，骨吸收將代償性增強［19］。過多的TH會抑制TSH分泌，減弱TSH的骨保護作用。

2.2 TSH對骨骼的作用 近年研究發(fā)現(xiàn)TSH對骨骼具有重要的直接調(diào)控作用。2003年ABE等［20］首次發(fā)現(xiàn)TSH受體編碼基因敲除小鼠的骨吸收與骨形成均加快，呈高骨轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松，補充TH后也不能恢復(fù)骨密度，表明TSH對骨骼具有不依賴于TH的直接保護作用。TSH受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族，在成骨細胞與破骨細胞前體均表達。TSH與受體結(jié)合后，抑制核因子κB（NF-κB）與c-jun信號通路，抑制骨吸收［21］。TSH還能激活Wnt信號通路直接促進骨形成，并促進護骨素合成，抑制破骨細胞形成［22］。TSH抑制治療時TSH水平明顯降低，將導致骨吸收增加、骨形成下降，加重骨丟失。

3 如何監(jiān)測接受TSH抑制治療DTC患者的骨骼健康？

建議重視長期TSH抑制治療對DTC患者骨骼的不利影響，了解患者是否有骨痛、身高變矮、輕微外力下骨折等臨床癥狀，定期監(jiān)測骨代謝指標、骨密度、骨骼X線片和骨折風險，為骨質(zhì)疏松癥防治奠定基礎(chǔ)。不同患者接受TSH抑制治療致骨質(zhì)疏松的風險存在差異［23］，對絕經(jīng)后女性或老年男性患者，尤其要重視該治療對患者骨骼的潛在不利影響，應(yīng)定期進行相關(guān)生化指標及骨量的檢測。

3.1 骨代謝生化指標檢查 首先建議患者完成基本的血清鈣、磷、25-羥維生素D〔25-（OH）D〕、甲狀旁腺激素監(jiān)測，了解是否存在維生素D缺乏、甲狀旁腺功能是否正常。血清25-（OH）D水平是評估維生素D營養(yǎng)狀況的主要指標，維生素D營養(yǎng)狀況判斷標準：血清25-（OH）D水平＞30 μg/L，為維生素D充足；25-（OH）D水平為20～30 μg/L，為維生素D不足；25-（OH）D水平＜20 μg/L，為維生素D缺乏［24］。建議完成骨轉(zhuǎn)換生化指標檢查，包括骨組織分解與合成代謝的中間產(chǎn)物或酶類，即骨形成標志物與骨吸收標志物，具體項目參閱《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2017）》［25］，其能夠早期反映患者是否存在骨丟失加快，預(yù)測骨量變化趨勢，建議盡早進行檢測。但骨代謝生化指標不能直接與骨量變化掛鉤，主要用于幫助判斷骨質(zhì)疏松類型及病因。

3.2 骨密度測量 骨密度能反映骨量，部分反映骨強度，其變化較慢，建議開始TSH抑制治療時及此后每1～2年進行測量。目前雙能X線吸收儀（DXA）測量的骨密度是公認的骨質(zhì)疏松癥診斷金標準，參考《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2017）》［25］中的診斷標準：50歲以上男性或絕經(jīng)后女性符合以下三條之一，即可診斷骨質(zhì)疏松癥：（1）髖部或椎體脆性骨折；（2）DXA測量的中軸骨骨密度或橈骨遠端1/3骨密度的T-值≤-2.5；（3）骨密度測量符合骨量減少（-2.5＜T-值＜-1.0）+肱骨近端、骨盆或前臂遠端發(fā)生脆性骨折。對于絕經(jīng)前女性或50歲以下男性，建議依據(jù)骨密度測量的Z值，Z值低于-2.0診斷為低骨量［25］。如無條件行DXA骨密度測量，骨骼X線檢查是簡單的定性檢查方法，有經(jīng)驗的放射科醫(yī)生可做出骨質(zhì)疏松癥的診斷。但骨密度測量的自身局限性是只能反映檢測時的骨量，不能預(yù)測未來的骨量變化。

3.3 骨折風險評估 骨骼健康管理的重要目標是降低骨折風險，世界衛(wèi)生組織建立了骨折風險評估工具（FRAX?），依據(jù)患者臨床危險因素及股骨頸骨密度建立模型，可預(yù)測未來10年患者發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的風險，如 FRAX?計算的未來10年髖部骨折發(fā)生概率≥3%或任何主要骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生概率≥20%，提示患者應(yīng)接受強有效的抗骨質(zhì)疏松藥物治療［25］。然而，中國的FRAX?軟件可能低估了骨折風險，且所包括的骨折危險因素尚不全面，未來需對計算軟件進行調(diào)整。

3.4 骨折影像學檢查 結(jié)合臨床表現(xiàn)，對懷疑骨質(zhì)疏松癥和骨折的患者，建議行骨骼X線檢查。CT檢查可反映微小骨折，MRI可反映軟組織病變，這兩者可對X線檢查進行補充。研究顯示，接受TSH抑制治療的患者髖部骨密度降低及骨折風險較椎體更顯著［12，17］，臨床醫(yī)生要警惕患者髖部骨折的發(fā)生。

4 如何減少TSH抑制治療對患者骨骼的不利影響？

建議充分權(quán)衡TSH抑制治療的獲益與風險，結(jié)合DTC復(fù)發(fā)風險、TSH治療反應(yīng)和不良反應(yīng)風險，制定個體化的TSH控制目標［26］。2012年甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南提出基于上述因素的TSH控制目標，推薦對于DTC復(fù)發(fā)中高風險者，初始TSH應(yīng)控制在低于0.1 mU/L，而低?；颊叱跏糡SH只需控制在0.1～0.5 mU/L，若同時合并TSH抑制治療不良反應(yīng)高風險，TSH目標為參考范圍下限［27］。由于近年來甲狀腺微小癌比例逐漸增加，這類患者需避免TSH過度抑制［28］。對于初始評為高危，但治療反應(yīng)滿意者，TSH抑制程度可根據(jù)病情降低［4］。老年人及絕經(jīng)后婦女為容易出現(xiàn)骨骼治療不良反應(yīng)的人群，其TSH抑制度應(yīng)酌情降低，以減少治療的潛在風險［27，29］。

對于接受TSH抑制治療者，建議行有利于骨健康的生活方式，予骨健康基本補充劑，以減少骨丟失率。對于合并骨量減少、骨質(zhì)疏松、具有骨折高風險或已發(fā)生脆性骨折的患者，建議加用強有效的抗骨質(zhì)疏松藥物聯(lián)合治療。

4.1 生活方式干預(yù) 飲食建議攝入富含鈣的食物。適當運動，尤其有氧運動和阻抗運動，有助于增加肌肉量和肌力，促進骨骼合成代謝，改善身體協(xié)調(diào)能力，降低跌倒風險。此外，保證充足日曬有利于皮膚合成維生素D。可積極開展相關(guān)研究，探究生活方式干預(yù)能否增加長期TSH抑制治療患者的骨密度，防治骨質(zhì)疏松癥。

4.2 骨健康基本補充劑 骨健康基本補充劑包括鈣劑和維生素D。KUNG等［30］對接受TSH抑制治療1年以上的絕經(jīng)后DTC患者行骨量監(jiān)測2年，結(jié)果顯示每日補充1 000 mg鈣組骨量穩(wěn)定，而安慰劑組骨量明顯下降。營養(yǎng)調(diào)查顯示我國居民平均每人鈣攝入量低于400 mg/d，因此建議DTC患者補充鈣500～600 mg/d。維生素D能夠促進腸道對鈣的吸收及骨礦化，抑制甲狀旁腺素釋放，減少骨丟失。維生素D制劑包括普通和活性維生素D。普通維生素D是骨骼基本營養(yǎng)補充劑，是糾正維生素D缺乏的基本藥物，建議DTC患者定期檢測血清25-（OH）D水平以調(diào)整維生素D劑量［24］?；钚跃S生素D可直接發(fā)揮作用，屬于骨質(zhì)疏松癥治療藥物，更適用于維生素D合成、活化能力下降的老年人，或合并慢性肝腎疾病者。

4.3 抗骨質(zhì)疏松藥物 TSH抑制治療患者如合并骨量減少、骨質(zhì)疏松、高骨折風險或已發(fā)生非暴力性骨折，建議在鈣和維生素D基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用更有效的抗骨質(zhì)疏松藥物，主要包括骨吸收抑制劑和骨形成促進劑兩大類。由于TSH抑制治療主要引起高骨轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松，因此，建議首選雙膦酸鹽、地舒單抗等骨吸收抑制劑，骨形成促進劑是否同樣有效，尚需開展大樣本前瞻性研究［31］。

4.3.1 雙膦酸鹽類 雙膦酸鹽類是臨床應(yīng)用最為廣泛的抗骨質(zhì)疏松藥物，能特異結(jié)合到骨重建活躍的骨表面，抑制破骨細胞活性，減少骨丟失，增加骨密度，主要包括阿侖膦酸鈉、唑來膦酸、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉等。ROSEN等［32］觀察接受TSH抑制治療6個月以上的男性和絕經(jīng)前女性，顯示每3個月靜脈滴注30 mg帕米膦酸鈉治療，患者腰椎及股骨近端骨密度較安慰劑組均顯著增加。PANICO等［33］納入TSH抑制治療的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性，將其分為TSH抑制治療3年、6年、9年組，以及未接受激素治療的對照組，所有患者予阿侖膦酸鈉治療2年，輔以鈣劑、維生素D補充，結(jié)果表明第1組BMD升高7.80%（與對照組相近），第2組和第3組骨密度分別升高4.60%和0.86%，提示接受TSH抑制治療時間越長，骨質(zhì)疏松癥治療越困難。

4.3.2 雌激素替代療法 接受TSH抑制治療的絕經(jīng)后女性更易罹患骨質(zhì)疏松癥［34］。雌激素能夠抑制破骨細胞形成，減少骨丟失、降低骨折風險［35］。研究顯示老年女性長期使用過量TH會導致骨密度下降，若同時補充雌激素治療，骨密度明顯高于只服用TH者［36］。由于長期絕經(jīng)激素治療可能潛在增加子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌及靜脈血栓風險，建議在醫(yī)生的監(jiān)測與指導下使用［25］。另外，對于接受TSH抑制治療的絕經(jīng)后女性群體補充多大劑量的雌激素，能同時達到維持骨量、降低骨折風險并盡可能規(guī)避其不良反應(yīng)風險的效果，仍是值得探討的問題。

4.3.3 單克隆抗體 NF-κB受體活化因子配體的單克隆抗體屬于靶向抑制骨吸收的藥物，目前主要有地舒單抗（denosumab），其特異性抑制骨吸收、增加骨密度。此藥物已被我國食品藥品監(jiān)督管理總局批準用于治療高骨折風險的絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥，有助于增加骨密度、降低骨折風險。一項研究評價地舒單抗對絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥的有效性，結(jié)果顯示與安慰劑組相比，其治療3年新發(fā)脊柱骨折和髖部骨折率分別降低了68%和40%［37］。地舒單抗較雙膦酸鹽類能夠更有效地抑制骨丟失，增加骨密度［38］，因其對DTC合并的骨質(zhì)疏松癥可能有效，未來值得開展大樣本前瞻性研究，評估地舒單抗對接受TSH抑制治療的骨質(zhì)疏松癥患者的療效。

4.3.4 降鈣素 降鈣素能夠輕度減少破骨細胞活性和數(shù)量，降低骨丟失率，緩解骨痛。然而，對接受TSH抑制治療的絕經(jīng)后女性，在補充充足鈣劑基礎(chǔ)上加用降鈣素，未見骨骼額外獲益［30］。建議降鈣素主要用于減輕骨痛，療程不超過3～6個月。抗骨質(zhì)疏松其他藥物還包括選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類、甲狀旁腺激素類似物、維生素K等［25］，其對TSH抑制治療繼發(fā)的骨質(zhì)疏松癥是否有效，有待開展臨床研究。

綜上所述，DTC患者術(shù)后長期TSH抑制治療可能加快骨丟失，增加骨質(zhì)疏松和骨折風險，其在絕經(jīng)后女性和老年人中尤為明顯。建議重視長期TSH抑制治療對骨骼的潛在不利影響，個體化調(diào)整治療方案，監(jiān)測骨轉(zhuǎn)換生化指標、骨密度、骨折風險、骨影像學。建議患者保持健康生活方式，補充鈣劑與維生素D，必要時聯(lián)合使用強有效的抗骨質(zhì)疏松藥物，以增加骨密度、降低骨折風險。目前，已有較多研究顯示鈣劑與維生素D、雙膦酸鹽、雌激素對于接受TSH抑制治療的DTC患者有骨骼保護作用，但地舒單抗、降鈣素及其他抗骨質(zhì)疏松藥物是否同樣有效，今后尚需開展大樣本前瞻性研究。

作者貢獻：孫磊、李梅負責文章的設(shè)計、構(gòu)思；孫磊負責文獻收集、整理，撰寫論文；李梅負責文章的修改、指導、質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。