“辛開苦降方”的現(xiàn)代研究進展?

朱 麗， 聶煒玨， 孫志廣

(1.南京中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院， 南京 210000； 2.南京中醫(yī)藥大學藥學院， 南京 210000；3.南京中醫(yī)藥大學，南京 210000)

辛開苦降方是指主要由辛開藥與苦降藥配伍作用于人體發(fā)揮作用的一類方劑，用以治療臨床各種病證，尤其是寒熱錯雜之痞證，現(xiàn)代多用于脾胃功能失調(diào)的相關疾病。辛開苦降方的確立來源于中藥的性味理論，《黃帝內(nèi)經(jīng)》道“氣味辛甘發(fā)散為陽，酸苦涌泄為陰”，指出辛味藥藥性屬陽，功效是能散能行；苦味藥藥性屬陰，能降能泄，同時認為兩者可以配伍組方發(fā)揮治療作用[1]。辛開苦降方成方較多，療效顯著，最具代表性的當屬張仲景遵《黃帝內(nèi)經(jīng)》升降出入及四氣五味理論創(chuàng)立的半夏瀉心湯[2]，后世在其基礎上臨證加減，演變出許多療效顯著的配方，如左金丸[3]、交泰丸[4]、胃康寧[5](白芍、陳皮、延胡索、海螵鞘、雞內(nèi)金等)等。由此可見，辛開苦降方療效顯著，運用廣泛，流傳至今。筆者通過整理辛開苦降方配伍作用于人體的現(xiàn)代研究機理，為臨床運用辛開苦降方的合理性與配伍的科學性提供客觀直接的依據(jù)，為經(jīng)典方劑配伍的作用機制研究提供新思路。

1 辛開苦降方的功用

辛開苦降方的功用，一是平調(diào)寒熱。辛開與苦降同用，陰陽協(xié)調(diào)，寒熱并除，從而使氣機恢復，達到寒熱平調(diào)；二是暢達氣機。辛可理氣，溫可散寒，苦可降逆，寒可清熱，辛與苦同用，可清熱和胃的同時順氣降逆，使中焦痞結(jié)得到消散，氣機升降得以恢復；三是分消濕熱。辛溫可化濕，苦寒可清熱，辛與苦同用可使?jié)駸岵⒊?，同時避免辛溫太過傷陰助熱、苦寒太過損陽助濕；四是清化瘀熱。辛可行血化瘀，苦可清熱瀉火，同時寒也可清熱，辛與苦合用可清其熱而化其瘀，使瘀散而熱清；五是協(xié)調(diào)臟腑。辛可調(diào)節(jié)氣機，使肝氣得疏，苦寒沉斂使肺氣得降，苦味入心使心火得降，且心腎相交、上下交通，使臟腑功能得到恢復。

辛開苦降方在現(xiàn)代臨床，主要用于消化系統(tǒng)疾病的治療，如慢性萎縮性胃炎、胃食管反流病、膽汁返流性胃炎、潰瘍性結(jié)腸炎、功能性消化不良、腸易激綜合征等，臨床還用于治療代謝綜合征、糖尿病、心律失常等疾病，臨床療效顯著。

2 辛開苦降方的現(xiàn)代研究

現(xiàn)代研究通過辛開苦降方發(fā)現(xiàn)，其具有促進胃腸運動，調(diào)節(jié)內(nèi)臟高敏感、胃壁肌電活動與自主神經(jīng)功能，以及改善抗氧化能力、能量代謝及基因蛋白表達等作用。

2.1 辛開苦降方“調(diào)暢氣機”

對于辛開苦降方調(diào)暢氣機的功效研究，發(fā)現(xiàn)其通過調(diào)節(jié)胃腸激素、胃壁肌電活動與自主神經(jīng)有關，主要治療胃腸運動功能失調(diào)等疾病。

2.1.1 調(diào)節(jié)胃腸激素 研究發(fā)現(xiàn)，胃動素(MTL)、P 物質(zhì)(SP)，胃泌素(Ghrelin)可以加強胃排空，對胃腸平滑肌收縮運動起到促進作用，從而促進胃腸蠕動；而一氧化氮 NO、血管活性腸肽 VIP、生長抑素 SS、降鈣素基因相關肽 CGRP 等對胃腸運動具有抑制作用，延遲胃腸蠕動作用[6]。林勁榕等[7]研究發(fā)現(xiàn)，半夏瀉心湯可使胃腸道功能障礙患者胃腸激素 MTL 上升、SS 下降，從而改善腹脹痞滿的消化道癥狀。泮建文等[8]也證實，半夏瀉心湯改善功能性消化不良作用機制，可能是降低血清 SS 含量、升高 MTL 含量實現(xiàn)的，從而促進胃腸動力和加快胃排空。吳堅等[9]證實，半夏瀉心湯具有促進胃排空和提高胃竇組織 Ghrelin 的作用，且可明顯提高血清胃泌素濃度。魏瑋等[10]研究發(fā)現(xiàn)，辛開苦降代表藥胃康寧治療 FD 后 CGRP、SP 表達明顯減少，大鼠的飲食量和體質(zhì)量增加。王奕等[11]證實，辛開苦降方治療功能性消化不良大鼠是通過調(diào)節(jié)胃收縮活動改善癥狀的。孫玉鋒等[12]通過半夏瀉心湯聯(lián)合西藥治療非糜爛性反流病(NERD)患者，發(fā)現(xiàn)其可調(diào)節(jié)血清中的 Ghrelin 和 VIP表達，改善臨床癥狀和體征提高療效，并減少復發(fā)風險。郭春秀等[13]證實，半夏瀉心湯通過升高胃黏膜中 EGF、PGE2 的含量，增強對胃黏膜保護作用，從而對抗應激性胃黏膜損傷。

2.1.2 調(diào)節(jié)胃壁肌電活動與自主神經(jīng) 現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，辛開苦降方對胃腸運動和胃腸感覺過敏具有很好的調(diào)節(jié)作用，而胃腸運動和胃腸感覺與胃壁肌電活動以及自主神經(jīng)等密切相關，從而可調(diào)控胃腸道感覺和運動。魏瑋等[14]證實，辛開苦降方通過調(diào)節(jié)胃壁肌電活動和自主神經(jīng)，從而治療功能性消化不良。韋秀明等[15]證實，辛開苦降方通過調(diào)節(jié)胃電節(jié)律，從而明顯改善 FD。

2.2 辛開苦降方“平調(diào)寒熱、分散濕熱”

辛開苦降方“平調(diào)寒熱、分散濕熱”的功效主要用于治療機體內(nèi)部寒熱(陰陽)失調(diào)或濕熱內(nèi)蘊從而引起的疾病。從現(xiàn)代醫(yī)學角度，寒熱失調(diào)或濕熱內(nèi)蘊可能與機體代謝失調(diào)密切相關，從而引起代謝能量等相關疾病。

2.2.1 調(diào)節(jié)能量代謝 現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，辛開苦降方可通過調(diào)節(jié)能量代謝治療相關疾病。劉燕君等[16]研究發(fā)現(xiàn)，辛開苦降代表藥胃康寧可能通過能量代謝、應激相關代謝及腸道菌群等多個代謝通路，從而起到對于 FD 的治療作用。劉燕君等[16]還證實，胃康寧作用機制是通過能量代謝途徑對功能性消化不良進行治療。袁亞蘭等[17]證實，辛開苦降藥可以調(diào)節(jié)機體酶代謝，修復胃黏膜，從而達到治療脾胃的目的。王靜等[18]通過黃連、吳茱萸配伍發(fā)現(xiàn)，其在調(diào)節(jié)脂代謝有效性和調(diào)脂機制方面具有相輔相成的協(xié)同增效作用，證實辛開藥與苦降藥配伍具有科學意義。楊新芳等[19]證實，辛開苦降方能夠激活 PPARα和 L-FABP mRNA 表達，糾正肝臟脂質(zhì)代謝紊亂，阻止脂質(zhì)過氧化反應、保肝降酶、減少血脂、降低和防止脂肪肝。

2.2.2 調(diào)節(jié)血糖 現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，辛開苦降方對血糖有明顯的調(diào)節(jié)作用。畢寧娜等[20]證實，辛開苦降方可減輕初發(fā) 2 型糖尿病的胰島素抵抗，有助于保護胰島 B 細胞功能，改善臨床癥狀。張先慧等[21]證實，辛開苦降方可降低血清胰島素濃度，改善 T2DM 脂代謝紊亂狀態(tài)。胡照娟等[22]證實，辛開苦降方可增加 KKAy T2DM 小鼠胰島素敏感性，減輕肝胰島素抵抗，使肝糖原合成增加，從而改善血糖水平。姜旻等[23]證實，辛開苦降方通過 T2DM KKAy 小鼠胰腺中 InR 的表達增加，改善胰島自身胰島素抵抗，抑制胰島細胞凋亡。

2.2.3 改善抗氧化能力 現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，辛開苦降方有抗氧化能力。劉燕君等[24]證實，胃康寧在氧化還原方面的作用更具有特異性，暗示氧化應激損傷胃上皮細胞有可能是影響功能性消化不良發(fā)生的因素之一。李霞等[25]證實，辛開苦降代表方胃康寧在氧化還原方面與 GSTP2、SOD2 等機體抗氧化機制相關的蛋白有關。

2.3 辛開苦降方協(xié)調(diào)臟腑

辛開苦降方協(xié)調(diào)臟腑功效，從中醫(yī)角度探討五臟之間相生相克關系很好理解，但是從現(xiàn)代醫(yī)學角度研究難度較大，影響因素較多，可從信號通路、基因表達等角度聯(lián)系臟腑之間的關系，目前具體研究較少。

2.3.1 干預信號通路 研究發(fā)現(xiàn)，辛開苦降方治療疾病時可通過干預信號通路治療疾病。李斌等[26]證實，烏梅丸治療潰瘍性結(jié)腸炎是通過抑制結(jié)腸黏膜組織 IL-6/JAK/STAT3 信號通路的異常活化，并指出辛開苦降、寒溫并施的配伍方式可能是烏梅丸治療潰瘍性結(jié)腸炎的可能機制之一。魏本君等[27]證實，辛開苦降藥可作用于 NF-k B 通路以消除心室重構(gòu)過程中的免疫炎性反應，并作用于TGFβ1-Smad 通路以減輕心肌纖維化，同時對心室重構(gòu)中的瘀熱證候具有顯著的改善作用。

2.3.2 調(diào)控蛋白基因表達 辛開苦降藥在治療疾病時與調(diào)控蛋白基因等有關，從而達到治療疾病的目的。魏瑋等[28]證實，辛開苦降藥可下調(diào)能引發(fā)胃黏膜上皮細胞凋亡信號傳導的 p-p38 MAPK表達，上調(diào)抑凋亡蛋白 Bc1-2 mRNA 的表達，抑制細胞凋亡執(zhí)行因子 caspase-3 的活化，從而抑制胃黏膜上皮細胞的凋亡。史海霞等[29]認為，辛開苦降藥治療 RE 模型大鼠的作用機制可能與其下調(diào)食道下段iNOS 的蛋白表達相關。鄭春素等[30]證實，王氏連樸飲能改善脾胃濕熱證大鼠胃黏膜上皮細胞病變，其作用機制可能與調(diào)節(jié) p53、Bcl-2 蛋白有關。張艷紅等[31]證實，辛開苦降方通過增強 T2DM Kkay 小鼠 IRS-2 及其磷酸化形式的蛋白表達，抑制負性調(diào)節(jié)因子 IRS-3、4 蛋白表達，恢復肝臟細胞內(nèi)正調(diào)控和負調(diào)控 IRS 蛋白平衡。在基因水平上，辛開苦降方可以增強T2DM Kkay 小鼠 PI3-K mRNA 表達，從而減輕機體IR。張旭東等[32]證實，TLR4/p65 蛋白表達與正常組比較，辛開苦降法代表方半夏瀉心湯 TLR4 蛋白表達顯著增高，NF-κBp65 蛋白表達增高。

2.4 總結(jié)

辛開苦降方藥在臨床應用廣泛，將辛溫(熱)藥與苦寒(涼)藥搭配治療一些疾病臨床療效顯著。辛溫藥主要用于風寒證、風濕證等，而苦寒藥主要用于清熱瀉火、泄降氣逆以及通泄大便等，可見辛溫與苦寒主治差別較大甚至相反，寒熱不同，一升一降，作用趨勢不同，將這兩類藥搭配治療相關疾病卻療效顯著，且自古以來沿用至今。通過對辛開苦降藥搭配的現(xiàn)代研究，為其臨床運用的合理性與配伍的科學性提供更客觀直接的依據(jù)，以及辛開藥與苦降藥共同作用于人體時是否存在協(xié)同機制研究提供新思路，也為中醫(yī)治法研究拓展新的思路，為中藥復方多成分多靶點的復雜作用機制研究提供范例，具有重要的科學意義和應用價值。

對于辛開苦降方的研究也存在一些問題。由于中藥及中藥復方成分復雜，目前對大多數(shù)藥物的作用機制不夠明確，大部分研究都停留在臨床療效觀察上，未從基因、分子層面深入解析發(fā)病及治療機制。此外這方面文獻報道也相對較少，論證力度較小，且實驗研究較為單一。因此，從大樣本、多成分、多通路、多靶點等方向研究辛開苦降方的作用機制，將是今后的研究重點。