從黏膜免疫論治IgA腎病的思路探討?

曾 勤， 梁 瑩， 史 彬， 郎 睿， 徐建龍， 余仁歡

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院， 北京 100029；2.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院腎病科， 北京 100091)

IgA腎病(iga nephropathy，IgAN)是我國原發(fā)性腎小球疾病之首，約占45%～50%[1]，大部分IgAN預(yù)后良好，但仍有15%～40%的患者在起病后20年內(nèi)進(jìn)展至終末期腎臟病(end stage renal diseases，ESRD)[2]，是導(dǎo)致ESRD的主要原因之一。IgAN的病理機(jī)制尚不明確，研究表明與黏膜免疫密切相關(guān)。目前治療多以腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)抑制劑為主，特定臨床或病理類型的IgAN患者可用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療，中少量蛋白尿的IgAN患者是否使用激素存在爭議，總之尚缺乏有效的治療方法阻止其進(jìn)展為ESRD。中醫(yī)藥治療IgAN有其獨(dú)特優(yōu)勢，本文從黏膜免疫角度出發(fā)，針對IgAN常見之脾腎虧虛兼風(fēng)熱或濕熱證，探索治療IgAN的中醫(yī)治法及方藥。

1 從黏膜免疫論治IgAN的依據(jù)

1.1 IgAN常合并黏膜感染

IgAN和黏膜免疫聯(lián)系密切，臨床IgAN常伴有咽炎、扁桃體炎和胃腸炎等黏膜感染癥狀，IgAN肉眼血尿往往發(fā)生于黏膜感染后數(shù)小時(shí)至數(shù)日，因此IgAN之血尿又被稱為“咽炎同步性血尿”。1項(xiàng)122例的IgAN患者黏膜受累情況調(diào)查發(fā)現(xiàn)，91.8%的IgAN患者存在黏膜受累癥狀，其中慢性咽炎占62.3%，慢性腸炎占35.2%，慢性扁桃體炎占32.8%，多數(shù)患者可能存在3項(xiàng)及3項(xiàng)以上[3]。目前臨床提出的扁桃體摘除術(shù)和回腸末端靶向釋放布地奈德[4]等減輕黏膜炎癥的方法，均具有治療IgAN的療效，提示我們積極控制機(jī)體潛在感染源以改善黏膜炎癥，可以減少IgAN發(fā)生或加重的風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 黏膜免疫參與IgAN的發(fā)病機(jī)制

國外學(xué)者經(jīng)研究提出，IgAN的發(fā)病機(jī)制可概括為四重打擊模型[5]，包括缺乏糖基化IgA1(Gd-IgA1)的合成增加，產(chǎn)生針對Gd-IgA1的自身抗體，IgA1相關(guān)的免疫復(fù)合物的產(chǎn)生和沉積，免疫復(fù)合物介導(dǎo)組織損傷。Gd-IgA1通常是黏膜抗原刺激后由黏膜B細(xì)胞產(chǎn)生，抗原提呈細(xì)胞吸收病原微生物或消化性抗原的慢性刺激，從而激活B細(xì)胞，并以T細(xì)胞依賴性或非T依賴性方式分化為漿細(xì)胞分泌IgA1。血清中Gd-IgA1水平升高可能歸因于“錯(cuò)誤轉(zhuǎn)移”，由于黏膜-骨髓軸的異常調(diào)節(jié)，黏膜B/漿細(xì)胞表面上歸巢受體的錯(cuò)誤表達(dá)，使得這些細(xì)胞“錯(cuò)誤轉(zhuǎn)移”至骨髓或全身淋巴器官[6]，進(jìn)而分泌IgA1釋放到血清中，此為第一重打擊。在這一過程中出現(xiàn)Th細(xì)胞向Th2細(xì)胞極化，據(jù)觀察在鼠IgAN模型中，Th2細(xì)胞分化促進(jìn)了IgA的半乳糖基化不良[7]，提示我們通過調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群的平衡，可以減少Gd-IgA1的合成，從而治療IgAN。

1.3 腸道黏膜免疫與IgAN密切相關(guān)

近年來，關(guān)于IgAN與腸道黏膜免疫的研究十分廣泛。全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)發(fā)現(xiàn)了與腸道黏膜免疫相關(guān)的IgAN風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，這些風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)涉及IgAN致病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，包括維持腸道黏膜屏障的完整性、刺激黏膜IgA的產(chǎn)生等，從基因遺傳角度為黏膜免疫與IgAN的關(guān)聯(lián)提供了證據(jù)[8]。研究發(fā)現(xiàn)，腸道共生菌的存在維持著腸黏膜內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，可增強(qiáng)腸黏膜系統(tǒng)產(chǎn)生分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglobulin A,SIgA)，從而提高機(jī)體免疫力。若缺乏腸道菌群的刺激，腸內(nèi)免疫系統(tǒng)則處于未完善、未成熟狀態(tài)[9]。腸道菌群誘導(dǎo)腸黏膜相關(guān)淋巴組織的發(fā)育，并與其代謝產(chǎn)物共同對B淋巴細(xì)胞反應(yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，若腸道菌群紊亂則腸黏膜通透性增加，最終加重腸黏膜免疫屏障的損害[10]。由此可見，腸道菌群是腸道黏膜免疫失調(diào)的重要調(diào)控者，提示我們維持腸道菌群平衡可以提高腸道黏膜免疫功能，達(dá)到治療IgAN的目的。

2 中醫(yī)論治

IgAN和黏膜免疫的緊密聯(lián)系啟發(fā)我們控制黏膜感染、調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群失衡、改善腸道菌群失衡等均可以成為治療IgAN的重要靶點(diǎn)，因此我們針對IgAN的常見臨床證型如脾腎虧虛兼風(fēng)熱或濕熱證，不斷探索具有上述治療作用的中醫(yī)治法及方藥，最終形成了具有脾腎同調(diào)、氣陰雙補(bǔ)、標(biāo)本同治、內(nèi)外合治特色的中醫(yī)治療方案，病位在咽側(cè)重益氣養(yǎng)陰、清熱解毒及滋腎利咽、內(nèi)外合治，病位在脾側(cè)重調(diào)理脾胃、祛濕和絡(luò)，通過臨床研究證明其對呼吸道黏膜及胃腸道黏膜免疫功能均具有改善作用。

2.1 益氣養(yǎng)陰，清熱解毒

氣陰兩虛型是IgAN臨床常見證型，病位多在脾腎，治療主要以益氣養(yǎng)陰法為主，并已成為大多數(shù)專家的共識。氣陰兩虛常兼夾風(fēng)熱、濕熱之邪，表現(xiàn)為身倦乏力、咽干腫痛或咽部充血、舌紅苔薄黃及脈細(xì)數(shù)，對此聶莉芳提出益氣養(yǎng)陰為主、兼顧清熱解毒的治法，并創(chuàng)立了益氣滋腎湯[11]，主要由生黃芪、太子參、生地黃、白芍、金銀花等藥物組成，方中生黃芪、太子參益氣固表，合生地黃、白芍氣陰雙補(bǔ)，金銀花解毒利咽、疏散上焦風(fēng)熱。IgAN常伴有黏膜炎癥，在治療中配伍清熱解毒、滋陰涼血之品，即是控制外源性和內(nèi)源性炎癥，藥理研究證實(shí)具有清熱解毒之效的金銀花具有抗病原微生物的作用，對多種細(xì)菌、真菌、病毒都有抑制作用[12]。所以益氣滋腎湯標(biāo)本兼顧可減少或控制感染，從而減輕黏膜損傷，尤其適合于IgAN氣陰兩虛證血尿伴蛋白尿患者。在療效方面，1項(xiàng)以益氣滋腎顆?？刂艻gAN血尿?yàn)橹饕u價(jià)目標(biāo)的前瞻性多中心隨機(jī)對照的臨床試驗(yàn)，納入223例IgAN患者，結(jié)果顯示益氣滋腎顆粒能夠顯著減少IgAN患者的血尿，并能明顯改善患者的臨床癥狀[13]。另1項(xiàng)針對減少IgAN蛋白尿的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，納入179例IgAN患者，治療組為益氣滋腎顆粒，對照組為腎炎康復(fù)片，結(jié)果顯示治療組IgAN完全緩解率34.88%，尿蛋白定量平均下降42.6%，明顯優(yōu)于對照組的20%和32.6%[14]。在機(jī)制方面，通過檢測31例服用益氣滋腎顆粒3個(gè)月的IgAN患者Th1/Th2細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞因子，表明益氣滋腎顆粒具有調(diào)節(jié)IgAN患者T淋巴細(xì)胞亞群失衡的作用[15]。

2.2 滋腎利咽，內(nèi)外合治

《靈樞·經(jīng)脈》云：“腎足少陰之脈……入肺中，循喉嚨，挾舌本……是主腎所生病者，口熱舌干，咽腫上氣，嗌干及痛?！蓖庑扒忠u咽喉，可循經(jīng)傳變至腎。腎又主骨生髓，根據(jù)“黏膜-骨髓軸”致病學(xué)說[16]，余仁歡提出滋腎與利咽相結(jié)合治療IgAN。咽部啄治法是中醫(yī)治療慢性扁桃體炎和慢性咽炎的傳統(tǒng)外治療法，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中“刺血絡(luò)”與《儒門事親》中“大抵治喉痹用針出血最為上策”均是對此法的記載。啄治法直接作用于咽部黏膜，通過多次的“啄開”引流分泌物，從根本上解決炎癥問題。咽部黏膜免疫損傷持續(xù)存在可能是影響IgAN患者扁桃體摘除術(shù)療效的關(guān)鍵，因此我們抓住IgAN病情發(fā)生與發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，提出滋腎利咽法與咽部啄治法相結(jié)合，益氣滋腎法治本，利咽法及咽部啄治法治標(biāo)，標(biāo)本兼顧，內(nèi)外合治，從而截?cái)嘌什筐つこ掷m(xù)損傷的進(jìn)程。余仁歡在繼承聶莉芳臨床經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，結(jié)合自身體悟創(chuàng)立了益氣養(yǎng)陰利咽方，主要由生黃芪、生地黃、黃精、金銀花、荷葉、蘇葉、蟬蛻等藥物組成。方中生黃芪、黃精甘補(bǔ)，具有補(bǔ)脾益氣、滋陰潤肺之效；金銀花、蘇葉清熱解毒、解咽部之邪；荷葉健脾利濕、散瘀止血；蟬蛻疏散風(fēng)熱、利咽開音。在療效方面，1項(xiàng)益氣養(yǎng)陰利咽方聯(lián)合咽部啄治法治療IgAN伴咽部炎癥的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。納入90例IgAN患者，治療組為益氣養(yǎng)陰利咽方聯(lián)合咽部啄治法，對照組為厄貝沙坦片，結(jié)果顯示治療組蛋白尿緩解率達(dá)58.2%，尿蛋白平均下降62.5%，咽部炎癥緩解率達(dá)93%，顯著優(yōu)于對照組[17]；同時(shí)在機(jī)制方面，檢測了2組患者的TB淋巴細(xì)胞亞群，結(jié)果顯示治療組CD4+比例及CD4+/CD8+均比對照組低[18]，表明益氣養(yǎng)陰利咽方聯(lián)合咽部啄治法能夠調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群失衡及控制咽部黏膜感染，為IgAN伴咽部炎癥患者提供內(nèi)外合治的新療法。

2.3 調(diào)理脾胃，祛濕和絡(luò)

調(diào)理脾胃法被認(rèn)為是中醫(yī)治療IgAN的重要方法，近年來尤其受到學(xué)者的廣泛關(guān)注。中醫(yī)的脾胃與西醫(yī)學(xué)的胃腸道功能相近，研究表明腸-腎連結(jié)在IgAN的發(fā)病中起重要作用。臨床方藥研究證實(shí)，參苓白術(shù)散、半夏瀉心湯和痛瀉要方等具有調(diào)理脾胃療效的經(jīng)典名方，可以改善腸道菌群平衡，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群狀態(tài)，從而使腸黏膜免疫功能更加完善[19-22]。余仁歡認(rèn)為，胃腸道黏膜損傷屬于中醫(yī)的風(fēng)濕熱毒之邪侵襲脾胃，與IgAN的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)，治療宜扶正祛邪，在調(diào)理脾胃的基礎(chǔ)上兼顧祛濕和絡(luò)，自擬健脾祛濕和絡(luò)方，主要由生黃芪、漢防己、白術(shù)、茯苓、穿山龍、蘇葉、連翹等藥物組成。方中生黃芪益衛(wèi)固表、利水消腫；漢防己行經(jīng)脈、通腠理、利小便、消水腫，善祛肌膚經(jīng)絡(luò)間之風(fēng)濕；白術(shù)、茯苓益氣健脾，祛風(fēng)除濕；穿山龍、蘇葉行氣祛濕通絡(luò)；連翹清熱瀉火，共奏健脾益氣、祛濕和絡(luò)之功。在療效方面，早期臨床研究證實(shí)該方治療慢性腎炎蛋白尿脾虛證患者療效確切，臨床緩解率可達(dá)44%，尿蛋白平均下降61.2%[23]；近期我們的1項(xiàng)30例IgAN患者的自身前后對照研究，觀察該方對IgAN患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群及Gd-IgA1的影響，結(jié)果顯示Th2細(xì)胞比例、Th17細(xì)胞比例及Gd-IgA1均較治療前降低，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells,Treg)較治療前升高，表明健脾祛濕和絡(luò)方可能通過調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群失衡來降低Gd-IgA1水平。此外，健脾祛濕和絡(luò)方還具有調(diào)節(jié)腸道菌群的作用[24]，從而維持腸黏膜內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，發(fā)揮腸道生物屏障的作用，幫助保護(hù)腸黏膜免疫屏障，提高腸黏膜免疫功能。

調(diào)理脾胃的最佳方式是飲食療法?；谥嗅t(yī)藥食同源的理念，發(fā)揮中醫(yī)飲食療法的優(yōu)勢，我們運(yùn)用黃芪雙葉方輔助治療IgAN脾虛證患者，該方主要由生黃芪、薏苡仁、荷葉、蘇葉組成，可制成顆粒劑沖服，或?qū)㈩w粒與大米50 g一同熬粥服用。1項(xiàng)納入80例IgAN患者的臨床研究證實(shí)，該方治療血尿有效率達(dá)82.14%，治療蛋白尿有效率達(dá)82.35%，明顯優(yōu)于空白對照組[25]。藥食同源類健脾和胃、疏風(fēng)祛濕中藥均具有較好改善脾胃癥狀和增加患者免疫功能的作用，能夠充分發(fā)揮中醫(yī)飲食療法的優(yōu)勢，如薏苡仁、紫蘇葉、赤小豆、黃芪等既可藥用也可食療。如研究發(fā)現(xiàn)，薏苡仁水提液能修復(fù)潰瘍性結(jié)腸炎大鼠損傷的腸黏膜，調(diào)節(jié)促炎因子與抗炎因子間的平衡[26]；紫蘇總黃酮能降低炎癥因子、氧自由基對機(jī)體的攻擊損傷[27]。紫蘇葉在食療名著《隨息居飲食譜》中就有記載，在日常生活中紫蘇葉也是解魚蟹毒的主要配料。因此，IgAN患者煮粥或煎服藥食同源類健脾和胃、疏風(fēng)祛濕中藥是真正做到醫(yī)養(yǎng)結(jié)合，能夠提高機(jī)體黏膜免疫功能，具有良好的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值。

3 結(jié)語

黏膜免疫為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)概念，從該角度分析脾腎虧虛兼風(fēng)熱或濕熱證，則黏膜感染對應(yīng)風(fēng)熱或濕熱，黏膜免疫功能失調(diào)對應(yīng)脾腎虧虛。本著治病求本、審證求因的理念，提出了“益氣養(yǎng)陰、清熱解毒”“滋腎利咽、內(nèi)外合治”“調(diào)理脾胃、祛濕和絡(luò)”的治法及對應(yīng)方藥，對改善黏膜炎癥狀態(tài)，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群平衡，維持腸道菌群平衡均有裨益，從而恢復(fù)呼吸道黏膜及胃腸道黏膜免疫功能，充分體現(xiàn)了中醫(yī)的整體觀念，最終達(dá)到改善IgAN患者體質(zhì)狀態(tài)，控制誘發(fā)因素，減少血尿和蛋白尿的療效，阻斷病程的遷延與發(fā)展，為IgAN的治療提供思路。