再生障礙性貧血相關(guān)信號(hào)通路的研究進(jìn)展*

張小敏 ， 朱玲玲 ， 肖 揚(yáng) ，3△

（1廣州中醫(yī)藥大學(xué)金沙洲醫(yī)院，廣東廣州510168；2南方醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，廣東廣州510515；3廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，廣東廣州510260）

再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）是一類(lèi)由多種原因引起的全血細(xì)胞減少和骨髓增生減低的骨髓衰竭性疾病，臨床主要表現(xiàn)為貧血、出血及感染等，按疾病嚴(yán)重程度可分為重型再生障礙性貧血（severe aplastic anemia，SAA）和非重型再生障礙性貧血（non-severe aplastic anemia，NSAA）。其中，對(duì)于年齡≤35 歲的SAA 患者，首選人類(lèi)白細(xì)胞抗原（human lymphocyte antigen，HLA）相合的同胞供者異基因造血干細(xì)胞移植；35～50 歲的 SAA 患者可優(yōu)選 HLA 相合的同胞供者異基因造血干細(xì)胞移植，次選免疫抑制治療（immunosuppressive therapy，IST）；而對(duì)于年齡＞50 歲的 SAA 患者，或 NSAA 患者，推薦 IST。目前公認(rèn)有效的IST 方案為抗胸腺細(xì)胞球蛋白（anti-human thymocyte globulin，ATG）聯(lián)合環(huán)孢菌素A（cyclosporin A，CsA）治療。作為AA 治療的重要手段之一，IST的反應(yīng)率僅約70%，仍有30%患者對(duì)IST無(wú)反應(yīng)，并且IST 后復(fù)發(fā)率較高。還有部分AA 患者在疾病初期及治療過(guò)程中可能出現(xiàn)細(xì)胞遺傳學(xué)異常，如-7/7q-、+8和+6等，并且這些遺傳學(xué)異常與AA 療效相關(guān)。伴-7/7q-及+6 染色體結(jié)構(gòu)異常的AA 患者對(duì)IST反應(yīng)欠佳，因而造血干細(xì)胞移植為其合適的治療選擇；而對(duì)于伴+8 染色體結(jié)構(gòu)異常的 AA 患者，IST 療效相對(duì)較好。因此，深入探討AA 的病理機(jī)制及治療靶點(diǎn)對(duì)改善AA療效具有重要意義。

細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是引發(fā)靶細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)功能的重要過(guò)程，而細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異?？蓪?dǎo)致靶細(xì)胞功能異常，進(jìn)而參與疾病的發(fā)生及進(jìn)展。由于AA 發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，涉及免疫功能異常、造血干細(xì)胞缺陷和骨髓造血微環(huán)境異常等，因此可能存在多條信號(hào)通路共同參與AA 發(fā)生及發(fā)展過(guò)程。目前研究報(bào)道與AA相關(guān)的信號(hào)通路主要包括：（1）免疫異常：哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）、Notch1（Notch homolog protein 1）、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1（stromal cell-derived factor 1，SDF-1）/C-XC 趨化因子受體 4［chemokine（C-X-C-motif）receptor 4，CXCR4］及含T 細(xì)胞免疫球蛋白及黏蛋白結(jié)構(gòu)域蛋白3（T-cell immunoglobulin and mucin domain-contraining protein-3，Tim-3）信號(hào)通路；（2）造血干細(xì)胞凋亡及缺陷：Fas/Fas 配體（Fas ligand，F(xiàn)asL）及血小板生成素（thrombopoietin，TPO）/TPO 受體 c-MPL（cellular myeloproliferative leukemia）信號(hào)通路；（3）造血微環(huán)境異常：過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）/Notch1 信號(hào)通路。本文就AA 相關(guān)信號(hào)通路進(jìn)行綜述，以期為AA發(fā)病機(jī)制及治療研究帶來(lái)新的思路和啟發(fā)。

1 參與免疫異常的信號(hào)通路

1.1 mTOR 信號(hào)參與調(diào)節(jié)T 細(xì)胞增殖及樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cells，DC）分化 mTOR 是雷帕霉素（rapamycin）作用的唯一靶蛋白，通過(guò)感知細(xì)胞外生長(zhǎng)因子、葡萄糖、氨基酸等多種刺激，參與T 細(xì)胞活化、增殖、分化及耗竭等過(guò)程［1］。既往大量研究表明，T 淋巴細(xì)胞的異?；罨皝喨罕壤СＥcAA 發(fā)病密切相關(guān)。在AA患者中CD8+T細(xì)胞比例明顯增加，異常活化的CD8+T細(xì)胞通過(guò)直接接觸及分泌造血負(fù)調(diào)控因子介導(dǎo)造血干細(xì)胞的破壞。隨著AA 免疫病理機(jī)制研究的不斷深入，還存在多種T 細(xì)胞亞群在AA 發(fā)病中起作用。在AA 患者中1 型輔助性T 細(xì)胞（Th1細(xì)胞）轉(zhuǎn)錄因子T-bet表達(dá)上調(diào)，介導(dǎo)Th1細(xì)胞功能亢進(jìn)并進(jìn)一步輔助CD8+T 細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞毒作用；并且在AA 患者中具有免疫抑制作用的調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）數(shù)量減少，存在輔助性T 細(xì)胞17（Th17）/Treg 比例失衡。張曉東等［2］發(fā)現(xiàn)，在AA小鼠骨髓中mTOR 和S6K1 的表達(dá)較正常對(duì)照組明顯升高，而且mTOR 的表達(dá)與外周血細(xì)胞水平呈負(fù)相關(guān)，提示mTOR信號(hào)可能參與AA的發(fā)生。Liu等［3］發(fā)現(xiàn)，采用 mTOR 抑制劑 rapamycin 抑制 mTOR 及其下游信號(hào)分子p-S6 和p-AKT 表達(dá)后，免疫介導(dǎo)的AA小鼠骨髓中CD8+T細(xì)胞比例降低及骨髓衰竭程度減輕，進(jìn)一步通過(guò)體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)rapamycin 可抑制T 細(xì)胞增殖，提示mTOR 信號(hào)參與調(diào)控T 細(xì)胞增殖。此外，mTOR 還可以調(diào)節(jié)T 細(xì)胞的分化，在幼稚CD4+T 細(xì)胞向Treg 分化過(guò)程中發(fā)揮負(fù)調(diào)控作用，但在Th1和Th17 細(xì)胞中其活性增加并參與Th1 和Th17 細(xì)胞的分化及成熟［4］。上述研究表明在AA中mTOR信號(hào)參與T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫異常，可作為AA 治療靶點(diǎn)之一。

DC 作為最主要的專職抗原提呈細(xì)胞（antigenpresenting cells，APC），能提供 T 細(xì)胞活化的 3 種信號(hào)［第一信號(hào)為主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）-抗原肽復(fù)合物；第二信號(hào)為共刺激信號(hào)B7 分子；第三信號(hào)為細(xì)胞因子，如干擾素γ（interferon-γ，IFN-γ）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等］，來(lái)啟動(dòng)和調(diào)控T細(xì)胞免疫應(yīng)答。近年來(lái)有研究表明，DC 數(shù)量及功能異常也參與AA 免疫異常的發(fā)病機(jī)制。Liu 等［5］和 Guan等［6］證實(shí)，SAA 中異?；罨乃铇?DC（myeloid DC，mDC）數(shù)量較正常人明顯增加，高表達(dá)共刺激分子CD86，提示異?；罨腄C 可能參與SAA 免疫亢進(jìn)狀態(tài)。DC 通過(guò)攝取、加工和提呈抗原，自身逐漸趨向成熟，提呈抗原和提供共刺激信號(hào)的能力增強(qiáng)，并且誘導(dǎo)幼稚T 細(xì)胞分化為T(mén)h1 細(xì)胞和細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞（cytotoxic T-lymphocytes，CTL）。在天然免疫中，mTOR復(fù)合物1（mTOR complex 1，mTORC1）參與調(diào)節(jié) DC 分化和抗原呈遞功能［7］；采用 mTOR 抑制劑rapamycin 可減少mDC 的數(shù)量及共刺激分子的表達(dá)，誘導(dǎo)致耐受DC，從而導(dǎo)致抗原提呈及激活T 細(xì)胞的能力降低［8］。以上研究提示mTOR 信號(hào)可能通過(guò)調(diào)控T 細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫應(yīng)答及DC 介導(dǎo)的天然免疫應(yīng)答等雙重免疫應(yīng)答途徑誘導(dǎo)AA 免疫異常，并且mTOR 抑制劑可能具有緩解AA 免疫異常的潛在臨床應(yīng)用價(jià)值［9］。

1.2 Notch1信號(hào)與T細(xì)胞分化 Notch1信號(hào)通路是一種由受體、配體和胞內(nèi)效應(yīng)分子組成的高度保守的信號(hào)通路。當(dāng)Notch1受體與相鄰細(xì)胞的同源配體結(jié)合時(shí)，產(chǎn)生具有信號(hào)傳導(dǎo)能力的活性成分Notch細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（Notch intracellular domain，NICD），可移位至細(xì)胞核參與調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而調(diào)節(jié)T 細(xì)胞分化、發(fā)育及功能［10］。Roderick 等［11］和 Minter［12］發(fā)現(xiàn)，在AA 模型小鼠中Notch1 和Th1 細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子T-bet 表達(dá)增加，抑制Notch1 信號(hào)后Th1 細(xì)胞極化被抑制，其轉(zhuǎn)錄因子T-bet 表達(dá)降低，并且模型小鼠骨髓衰竭程度減輕，表明Notch1 信號(hào)可通過(guò)調(diào)控T-bet 的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié) Th1 細(xì)胞分化。Song 等［13］和 Li等［14］通過(guò)臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，回輸?shù)拈g充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）可通過(guò)Notch信號(hào)通路調(diào)節(jié)AA患者及免疫介導(dǎo)的AA模型小鼠中T 細(xì)胞亞群的分化，進(jìn)而調(diào)節(jié) Th1/Th2、Th17/Treg 平衡及降低造血負(fù)調(diào)控因子 TNF-α 和 IFN-γ 水平。以上研究提示Notch1 信號(hào)在調(diào)節(jié)AA 患者T 細(xì)胞亞群分化中發(fā)揮重要作用。

1.3 SDF-1α/CXCR4 信號(hào)與T 細(xì)胞骨髓浸潤(rùn) SDF-1 是 C-X-C 趨化因子家族成員之一，CXCR4 是 SDF-1的主要受體之一。SDF-1 和CXCR4 表達(dá)于多種組織和細(xì)胞，當(dāng)它們形成配體受體復(fù)合物后具有調(diào)控細(xì)胞遷移、黏附和歸巢的作用。在炎癥損傷時(shí)，損傷處SDF-1 表達(dá)水平增高，與外周組織中的SDF-1 形成濃度差，以此趨化表達(dá)CXCR4 的細(xì)胞順應(yīng)濃度梯度遷移至靶組織。Arieta Kuksin 等［15］和 Chaix 等［16］發(fā)現(xiàn)CXCR4 能促進(jìn)T 細(xì)胞向骨髓歸巢，當(dāng)抑制CXCR4 表達(dá)時(shí) AA 小鼠骨髓中 T 細(xì)胞浸潤(rùn)顯著減少。Niu 等［17］報(bào)道，SAA 患者外周血中 CD4+T 細(xì)胞和 CD8+T 細(xì)胞高表達(dá)CXCR4，并且CXCR4+CD8+T 細(xì)胞百分比顯著高于CXCR4+CD4+T 細(xì)胞。以上研究提示，SDF-1α/CXCR4 信號(hào)可能參與介導(dǎo)外周T 細(xì)胞向骨髓遷移、浸潤(rùn)，尤其是促進(jìn)CD8+T 細(xì)胞向骨髓浸潤(rùn)，參與免疫介導(dǎo)的造血干細(xì)胞破環(huán)。

1.4 Tim-3低表達(dá)與自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞和Th1細(xì)胞異常 Tim-3是Tim基因家族中的一個(gè)重要成員，是機(jī)體中重要的負(fù)性共刺激分子，在Th1細(xì)胞、DC、NK 細(xì)胞等細(xì)胞中均有表達(dá)。在SAA 患者中存在NK細(xì)胞數(shù)量和功能的異常［18］。Zhang等［19］發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組相比，SAA 患者NK 細(xì)胞及CD56dimNK 亞群上Tim-3 表達(dá)降低，并且與SAA 的全血細(xì)胞減少程度具有相關(guān)性，在免疫抑制治療后NK 細(xì)胞中Tim-3水平升高，提示NK細(xì)胞中Tim-3異常表達(dá)可能參與 AA 發(fā)病。此外，Tim-3 與其配體 galectin-9 結(jié)合可特異性誘導(dǎo)Th1 細(xì)胞凋亡、負(fù)向調(diào)控Th1 反應(yīng)，而Shan 等［20］報(bào)道 SAA 患者 CD4+T 細(xì)胞上 Tim-3 表達(dá)明顯降低，提示Tim-3 低表達(dá)可能介導(dǎo)Th1 細(xì)胞逃逸galectin-9誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

2 介導(dǎo)造血干細(xì)胞凋亡及缺陷的相關(guān)通路

2.1 Fas/FasL 與造血干細(xì)胞凋亡 Fas（又稱Apo-1或CD95）屬于腫瘤壞死因子受體超家族，是一種Ⅰ型跨膜糖蛋白，在活化的淋巴細(xì)胞中高表達(dá)；FasL 是Fas 的天然配體，是一種Ⅱ型跨膜糖蛋白，主要表達(dá)于活化的T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞及免疫豁免區(qū)的細(xì)胞。Zhu 等［21］發(fā)現(xiàn)，在 AA 患者中 T 細(xì)胞與造血干細(xì)胞的相互作用增強(qiáng)，誘導(dǎo)凋亡的相互作用分子對(duì)Fas/FasL普遍存在AA 患者骨髓細(xì)胞中。在AA 患者中FasL主要表達(dá)在活化的CD8+T細(xì)胞表面［22］，而Fas表達(dá)于CD34+、CD33+和CD14+造血干細(xì)胞。目前自身反應(yīng)性T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的造血干細(xì)胞損傷被認(rèn)為是AA最主要的發(fā)病機(jī)制，其中CD8+T 細(xì)胞主要參與了骨髓造血干細(xì)胞的破壞，并且CD8+T 細(xì)胞可通過(guò)多種方式殺傷造血干細(xì)胞。CD8+T細(xì)胞表面的FasL識(shí)別造血干細(xì)胞膜上的Fas蛋白后，可形成凋亡誘導(dǎo)復(fù)合物——Fas 相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域（Fas-associated death domain，F(xiàn)ADD），啟動(dòng)造血干細(xì)胞內(nèi)凋亡信號(hào)，激活caspase 級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而介導(dǎo)造血干細(xì)胞凋亡。Rehman 等［23］通過(guò)基因分型發(fā)現(xiàn)在 AA 患者Fas和FasL基因中存在多個(gè)單核苷酸突變，即單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP），可介導(dǎo)異常的細(xì)胞凋亡。并且CD8+T細(xì)胞與造血干細(xì)胞識(shí)別后，CD8+T 細(xì)胞還能釋放穿孔素，在靶細(xì)胞膜上形成活性孔道，致使造血干細(xì)胞內(nèi)滲透壓改變，與顆粒酶協(xié)同作用而誘導(dǎo)造血干細(xì)胞崩解、凋亡［24］。此外，AA患者骨髓中造血負(fù)調(diào)控因子IFN-γ和TNF-α的增加，可促進(jìn)造血干細(xì)胞上MHC 分子的表達(dá)，增強(qiáng)CD8+T 細(xì)胞對(duì)造血干細(xì)胞的識(shí)別，并且進(jìn)一步上調(diào)造血干細(xì)胞表面的Fas蛋白表達(dá)，促進(jìn)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）/一氧化氮（nitric oxide，NO）信號(hào)激活，誘導(dǎo)更多的造血干細(xì)胞凋亡［25-26］。還有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)as 受體激動(dòng)劑可促進(jìn)造血干細(xì)胞中iNOS表達(dá)增加，而阻斷iNOS信號(hào)后造血干細(xì)胞凋亡減少，提示iNOS 蛋白可能參與Fas/FasL介導(dǎo)的造血干細(xì)胞凋亡［27］。因此，在AA患者中Fas/FasL 信號(hào)通路是介導(dǎo)造血干細(xì)胞凋亡的重要途徑之一。

2.2 TPO/c-MPL 與造血干細(xì)胞缺陷 TPO 主要由肝臟、腎臟及骨髓基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，而c-MPL 表達(dá)于造血干/祖細(xì)胞和不同成熟階段巨核細(xì)胞。TPO與其受體c-MPL 相互作用可促進(jìn)巨核細(xì)胞增殖和血小板生成，并且能調(diào)控造血干細(xì)胞存活和增殖［28-29］。在AA中存在造血干細(xì)胞缺陷，目前TPO 受體激動(dòng)劑艾曲泊帕（eltrombopag）已批準(zhǔn)用于初始免疫抑制治療反應(yīng)不足AA 患者的單藥治療，其與造血干/祖細(xì)胞膜受體c-MPL跨膜結(jié)構(gòu)域結(jié)合后可促進(jìn)造血干/祖細(xì)胞增殖分化，擴(kuò)增體內(nèi)殘存造血干細(xì)胞，使難治性AA患者三系細(xì)胞增加［30-32］。Walne 等［33］通過(guò)外顯子測(cè)序發(fā)現(xiàn)在部分AA 患者中存在MPL 突變。以上研究提示AA 造血干細(xì)胞缺陷可能與TPO/c-MPL 信號(hào)表達(dá)異常有關(guān)。此外，eltrombopag 還能誘導(dǎo)Treg 生成、減輕IFN-γ 對(duì)AA 患者造血干細(xì)胞的抑制；并且eltrombopag是一種理想的鐵螯合劑，可動(dòng)員細(xì)胞內(nèi)鐵，降低AA患者體內(nèi)鐵負(fù)荷［34］。

3 參與造血微環(huán)境異常相關(guān)的信號(hào)通路

3.1 PPARγ 與間充質(zhì)干細(xì)胞成脂分化 PPARγ 是調(diào)節(jié)脂肪酸形成的關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子，表達(dá)于脂肪和心血管等多種組織中，也表達(dá)于活化的T、B 淋巴細(xì)胞等，參與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)過(guò)程。骨髓MSCs（bone marrow MSCs，BMMSCs）是一類(lèi)具有自我更新、支持造血、免疫調(diào)節(jié)和旁分泌功能的干細(xì)胞，是骨髓微環(huán)境的關(guān)鍵組成部分。然而在AA 患者中BMMSCs 造血支持和免疫調(diào)節(jié)功能減弱，更易于向成脂細(xì)胞分化［35-37］。Zhang 等［38］發(fā)現(xiàn)，AA 患者 BMMSCs 中存在miR-199a-5p 高表達(dá)，通過(guò)慢病毒轉(zhuǎn)染shPPARγ，發(fā)現(xiàn)PPARγ 可通過(guò)調(diào)節(jié)miR-199a-5p 表達(dá)來(lái)參與BMMSCs 成脂分化。在AA 模型小鼠中也發(fā)現(xiàn)BMMSCs 成脂分化能力增強(qiáng)，采用PPARγ 抑制劑BADGE 治療后，骨髓中脂肪細(xì)胞明顯減少，造血細(xì)胞顯著增加，并且T 細(xì)胞增殖及活化受抑［39］，提示在AA 中 PPARγ 信號(hào)參與 BMMSCs 成脂分化及 T 淋巴細(xì)胞異?；罨?。

3.2 MAPK/ERK 抑制與骨髓增生減低 MAPK 是哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)廣泛存在的一類(lèi)絲/蘇氨酸蛋白激酶，可被諸多細(xì)胞外刺激信號(hào)激活，如炎癥因子和細(xì)菌復(fù)合物等，參與細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化及凋亡等。Wang 等［40］報(bào)道在 AA 患者骨髓單核細(xì)胞中 ERK1/2及磷酸化ERK1/2 的表達(dá)明顯低于正常對(duì)照組；張愛(ài)萍等［41］發(fā)現(xiàn)，AA 模型小鼠骨髓組織及細(xì)胞中絲裂原活化蛋白激酶激酶（mitogen-activated protein kinase kinase，MEK1/2）、p-MEK1/2、ERK1/2 和 p-ERK1/2 蛋白水平較正常對(duì)照組明顯降低，給予人參提取物的有效成分人參二醇組皂苷治療后MEK1/2、p-MEK1/2、ERK1/2 和 p-ERK1/2 蛋白水平增加，并且 AA 小鼠骨髓造血組織增加，三系細(xì)胞明顯增生；Chan等［42］通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在缺乏ERK1的情況下，小鼠骨髓造血微環(huán)境存在缺陷，甚至出現(xiàn)骨髓衰竭。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示AA 骨髓增生減低可能與骨髓微環(huán)境中MAPK/ERK蛋白低表達(dá)有關(guān)。

3.3 VEGF/Notch1 信號(hào)低表達(dá)參與骨髓微環(huán)境異常 VEGF 及下游信號(hào)分子Notch1 是調(diào)節(jié)血管生成的關(guān)鍵信號(hào)［43］，在AA 患者中骨髓微血管生成減少，VEGF/Notch1表達(dá)顯著降低，且兩者存在相關(guān)性。鄧姝等［44］發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，AA 患者 BMMSCS中 VEGF、VEGFR 和 Notch1 的表達(dá)明顯降低；而激活VEGF 信號(hào)可促進(jìn)BMMSCs 增殖，改善AA 骨髓微環(huán)境，提示VEGF/Notch1 信號(hào)參與AA 骨髓造血微環(huán)境缺陷，VEGF/Notch1 信號(hào)通路可能是改善AA 骨髓微環(huán)境的潛在治療途徑之一。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，AA 是一種由多種原因引起的骨髓造血衰竭綜合征，其發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜且尚不完全清楚，主要涉及免疫異常、造血干細(xì)胞缺陷及造血微環(huán)境異常等，因此可能存在多種細(xì)胞、多條信號(hào)通路共同參與其發(fā)生發(fā)展等過(guò)程。隨著免疫相關(guān)發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展，以及鑒于免疫抑制治療的有效性，近年來(lái)AA 被認(rèn)為是一種自身免疫性疾病，但是尚未找到特異性自身抗原［7］。目前對(duì)AA 的發(fā)病機(jī)制研究主要集中于T 細(xì)胞數(shù)量、功能及亞群比例異常，其他免疫細(xì)胞（如DC、NK 細(xì)胞等）數(shù)量及功能異常，還有細(xì)胞因子分泌異常等［45］。然而，骨髓微環(huán)境中成骨細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等對(duì)AA 的影響尚不完全明確，需要進(jìn)一步探索。部分AA 患者由于輸血依賴容易出現(xiàn)繼發(fā)性鐵過(guò)載，誘導(dǎo)活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生和骨髓慢性氧化應(yīng)激，導(dǎo)致骨髓微環(huán)境損傷［46-47］。對(duì)AA 發(fā)病機(jī)制及相關(guān)信號(hào)通路的深入探索，將進(jìn)一步為AA 的臨床治療提供新的靶點(diǎn)和理論依據(jù)。