腦缺血后神經(jīng)發(fā)生與修復(fù)及中藥對其作用研究的進展

高家樂,姚明江， 徐 立， 任鈞國， 劉建勛

(中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所中藥藥理北京市重點實驗室，北京 100091)

缺血性腦卒中是腦卒中最常見的類型，目前是用重組組織型纖溶酶原激活劑進行溶栓治療，但需要在病發(fā)后4.5 h內(nèi)使用，只適用于3%-5%的腦卒中患者[1]。缺血性腦卒中所致腦損傷的患者常患終身殘疾，目前治療并不能夠完全改善疾病后遺癥[2]。腦缺血后神經(jīng)功能的重建與修復(fù)是治療該病的關(guān)鍵，研究表明，包括細(xì)胞移植和刺激內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生在內(nèi)的以干細(xì)胞為基礎(chǔ)的治療，是修復(fù)和再生受損大腦的潛在策略，可能為缺血性腦卒中提供第二個治療時間窗口[3]。中藥在臨床應(yīng)用于治療缺血性腦血管疾病中，根據(jù)疾病的病理病機采用辨證論治的不同治法，如益氣活血、補益肝腎，滋陰潛陽、化痰通絡(luò)等[4]，通過綜合調(diào)節(jié)發(fā)揮腦缺血后神經(jīng)修復(fù)的優(yōu)勢。該文從腦缺血后神經(jīng)發(fā)生的過程、影響神經(jīng)發(fā)生的因素及中藥對其干預(yù)作用進行闡述，以期為今后促進腦缺血后神經(jīng)再生與修復(fù)的相關(guān)研究提供一些參考。

1 神經(jīng)發(fā)生相關(guān)概述

1.1 內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生神經(jīng)干細(xì)胞(neural stem cell，NSC)是具有多潛能的、能夠自我更新和分化可產(chǎn)生神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞及少突膠質(zhì)細(xì)胞的一類原始母細(xì)胞[2]，內(nèi)源性NSC來源于個體本身，在成年哺乳動物腦內(nèi)的腦室下區(qū)(subventricular zone，SVZ)、海馬齒狀回(dentate gyrus，DG)的顆粒下區(qū)(subgranular zone，SGZ)、脊髓、紋狀體、大腦皮層等部位有所分布[5]。神經(jīng)發(fā)生是指NSC經(jīng)歷對稱和不對稱分裂后增殖、分化成為定向祖細(xì)胞，逐漸向功能區(qū)域遷移、不斷發(fā)生可塑性變化并與其他神經(jīng)元建立突觸聯(lián)系，從而產(chǎn)生神經(jīng)功能的過程[6]。實際上，不單是胚胎和圍產(chǎn)期發(fā)育階段，在整個成年期腦內(nèi)的不同區(qū)域也存在著神經(jīng)發(fā)生，其中SVZ和SGZ是兩個主要的神經(jīng)發(fā)生位點。正常情況下內(nèi)源性NSC一般處于相對靜息的狀態(tài)，但腦缺血發(fā)生后可刺激這些區(qū)域的內(nèi)源性NSC增殖、遷移、分化和整合，從而激活成年腦內(nèi)的神經(jīng)發(fā)生。

1.2 成年腦內(nèi)SVZ和SGZ區(qū)正常和腦缺血時神經(jīng)發(fā)生過程側(cè)腦室SVZ區(qū)NSC是GFAP呈陽性的放射狀膠質(zhì)樣B型細(xì)胞，可產(chǎn)生GFAP呈陰性的轉(zhuǎn)運放大C型細(xì)胞，這種C型神經(jīng)祖細(xì)胞又可產(chǎn)生表達DCX的A型遷移神經(jīng)母細(xì)胞，這些神經(jīng)母細(xì)胞沿著吻側(cè)遷移流遷移到達嗅球，在那里發(fā)育為成熟的神經(jīng)元，參與嗅神經(jīng)再生。和SVZ區(qū)的B型細(xì)胞類似，海馬齒狀回SGZ區(qū)的I型NSC呈現(xiàn)類似的放射狀膠質(zhì)樣形態(tài)，GFAP呈陽性，激活后可產(chǎn)生GFAP呈陰性的II型神經(jīng)祖細(xì)胞(neuronal progenitor cell，NPC)，其可進一步細(xì)分為IIa和IIb型，其中IIb型細(xì)胞是早期的NPC，可產(chǎn)生表達DCX的III型神經(jīng)母細(xì)胞，然后遷移到顆粒細(xì)胞層，退出細(xì)胞周期最終分化形成新的成熟神經(jīng)元，將軸突投射到海馬CA3區(qū)，樹突投射到DG的分子層，并與內(nèi)嗅終端形成突觸[7]。而腦缺血發(fā)生后除了增強SVZ和SGZ固有的內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生外，在損傷區(qū)分泌的化學(xué)引誘物如腦內(nèi)皮細(xì)胞分泌的基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(stromal cell-derived factor 1，SDF-1)和血管生成素-1等引導(dǎo)下，部分新生的成鏈狀的神經(jīng)母細(xì)胞能夠從SVZ沿著血管、星形膠質(zhì)細(xì)胞等遷移支架向受損的缺血區(qū)域如皮層、紋狀體等部位進行長距離遷移，以重新填充受損的腦組織，但是這種向病變區(qū)域的遷移效率低下[8]。大多數(shù)研究認(rèn)為這種誘發(fā)的自發(fā)性神經(jīng)發(fā)生是有益的，但力量很弱，因為絕大多數(shù)神經(jīng)元會死亡，缺乏存活下來的高質(zhì)量的新生神經(jīng)元，所以不足以修復(fù)腦缺血后的神經(jīng)損傷。

2 影響腦缺血后神經(jīng)發(fā)生與修復(fù)的因素及中藥干預(yù)作用

2.1 炎癥腦缺血后復(fù)雜的局部微環(huán)境會影響神經(jīng)發(fā)生，適宜的微環(huán)境有利于NSC的增殖、分化和遷移，炎癥反應(yīng)通過炎性因子來改變腦組織微環(huán)境從而影響神經(jīng)發(fā)生。腦缺血后可激活小膠質(zhì)細(xì)胞，雙向調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生的過程，其既能呈現(xiàn)M1表型，分泌如IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ等促炎因子和活性氧，一般認(rèn)為M1表型小膠質(zhì)細(xì)胞能夠抑制神經(jīng)發(fā)生，加重神經(jīng)元損傷；小膠質(zhì)細(xì)胞也可呈現(xiàn)M2表型，分泌如IL-4等抗炎因子和堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)等，刺激神經(jīng)元的增殖、遷移、分化、存活和調(diào)節(jié)突觸成熟，有助于神經(jīng)發(fā)生[3]。小膠質(zhì)細(xì)胞的激活狀態(tài)在腦卒中急性期、亞急性期和慢性期這三個不同階段有所變化且和缺血的嚴(yán)重程度及位置相關(guān)[9]。炎癥和隨后的神經(jīng)發(fā)生二者相互作用復(fù)雜，炎癥對于腦卒中后神經(jīng)發(fā)生是有益還是有害仍存在爭議，需要進一步研究。

中藥通過調(diào)控炎癥發(fā)揮對腦缺血后神經(jīng)發(fā)生與修復(fù)的干預(yù)作用。Sun等[10]發(fā)現(xiàn)，缺血小鼠經(jīng)過靜脈注射黃芪甲苷Ⅳ(astragaloside Ⅳ，AsIV)給藥治療后，海馬神經(jīng)元增多，頂端樹突長度及其棘突密度增加，海馬SGZ區(qū)DCX、BrdU和Sox2蛋白的表達增加，顯著降低了腦卒中誘導(dǎo)的IL-17在缺血同側(cè)海馬的過度表達，機制為AsIV通過激活Wnt信號通路，下調(diào)促炎因子IL-17的表達，從而促進腦卒中后海馬神經(jīng)發(fā)生和NSC增殖，改善腦卒中引起的認(rèn)知功能缺陷。中醫(yī)認(rèn)為，缺血性腦卒中的病機為氣虛血瘀，關(guān)鍵是本虛，氣血津液不足，臟腑機能低下。川芎為血中氣藥，具有活血行氣，祛風(fēng)止痛的功效，散中能補，是臨床治療腦卒中的常用藥。Wang等[11]利用微球栓塞(microsphere-embolized，ME)法誘導(dǎo)持續(xù)腦缺血，研究發(fā)現(xiàn)，川芎(Rhizome Ligusticum Chuanxiong，LC)提取物能減輕ME所致大鼠海馬神經(jīng)元的凋亡和病理形態(tài)學(xué)改變，在術(shù)后14 d能顯著增加成年大鼠海馬DG內(nèi)DCX陽性細(xì)胞的產(chǎn)生和NeuroD1表達的密度，與模型組相比，給與LC灌胃給藥治療后，GAP-43蛋白顯著上調(diào)，促炎因子IL-1β、TNF-α和GFAP蛋白水平降低，表明LC通過促進腦缺血后海馬神經(jīng)發(fā)生和抗炎來發(fā)揮神經(jīng)保護作用。Zhang等[12]利用短暫性大腦中動脈阻塞(middle cerebral artery occlusion，MCAO)誘導(dǎo)腦缺血模型小鼠，在造模前使小鼠口服丹參-川芎-紅花(Danshen-Chuanxiong-Honghua，DCH)提取物，劑量為10或20 g·kg-1·d-1，連續(xù)5 d，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過DCH預(yù)處理后可改善MCAO小鼠的神經(jīng)功能，減輕腦梗死面積和腦水腫以及改善細(xì)胞凋亡和抑制炎癥反應(yīng)。給MCAO大鼠口服DCH提取物，劑量20 g·kg-1·d-1，連續(xù)28 d，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過DCH慢性治療后可明顯改善缺血誘導(dǎo)的空間記憶損害，增加海馬DG區(qū)BrdU陽性細(xì)胞的數(shù)目，促進固有的神經(jīng)發(fā)生過程，并增加海馬病變區(qū)BDNF的表達,表明DCH通過抑制微環(huán)境炎癥和促進海馬神經(jīng)發(fā)生，從而發(fā)揮恢復(fù)認(rèn)知功能障礙和抗腦缺血損傷的神經(jīng)保護作用。

2.2 神經(jīng)血管單元缺血性腦組織的重塑涉及神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞和微血管細(xì)胞之間的相互作用，從而創(chuàng)造一個可能產(chǎn)生神經(jīng)恢復(fù)的微環(huán)境。神經(jīng)血管單元(neurovascular units，NVU)的神經(jīng)組分由神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞(小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞)組成，血管組分由內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞組成，提供協(xié)調(diào)的神經(jīng)血管偶聯(lián)并維持血腦屏障的功能[13]。腦卒中誘導(dǎo)的神經(jīng)發(fā)生和血管之間存在聯(lián)系，腦卒中可增加血管生成，從原有血管中生成新的微血管，新舊血管似乎均可作為遷移支架使新生的神經(jīng)母細(xì)胞向損傷區(qū)遷移，故重塑受損區(qū)域的血管網(wǎng)絡(luò)和調(diào)節(jié)新生神經(jīng)元的遷移方向可提高血管引導(dǎo)下的神經(jīng)元遷移和再生的效率。缺血區(qū)活化的內(nèi)皮細(xì)胞可分泌血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)，促進NSC增殖和神經(jīng)元分化，還能分泌BDNF、FGF-2、促紅細(xì)胞生成素和胰島素樣生長因子-1,顯著增加SVZ和SGZ區(qū)中祖細(xì)胞的增殖[1]。

中藥通過調(diào)控神經(jīng)血管單元發(fā)揮對腦缺血后神經(jīng)發(fā)生與修復(fù)的干預(yù)作用。腎虛血瘀導(dǎo)致腦卒中發(fā)病，加重疾病惡化，而腦為髓海，通過補腎益髓，化瘀通絡(luò)，能夠到治療和保護作用。熟地甘溫，補肝腎之陰，具有補血養(yǎng)陰、填精益髓的功效，為養(yǎng)血補虛之要藥，葛根又能夠通經(jīng)活絡(luò)。Xue等[14]研究發(fā)現(xiàn)，中藥熟地和葛根中的有效成分梓醇和葛根素(catalpol and puerarin，C-P)二者結(jié)合制成C-P凍干粉后，能夠通過抗氧化應(yīng)激、抗炎、保護血腦屏障和上調(diào)保護因子來保護整個NVU，顯著減輕缺血/再灌注大鼠的神經(jīng)功能缺損、腦梗死面積，促進梗死區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞突起和延長神經(jīng)元軸突。雙側(cè)頸總動脈結(jié)扎(2-vessel occlusion，2VO) 手術(shù)后腦血流量降低，可導(dǎo)致慢性全腦缺血，常用來制作慢性腦低灌注動物模型和研究血管性癡呆。Li[15]等利用改良的2VO法制作慢性腦低灌注(chronic cerebral hypoperfusion，CCH)大鼠模型，發(fā)生以炎癥激活、神經(jīng)元丟失和星形膠質(zhì)細(xì)胞增生為特征的復(fù)雜變化，這是CCH大鼠學(xué)習(xí)記憶能力低下的基礎(chǔ)。模型組大鼠海馬CA1區(qū)關(guān)鍵蛋白NF-kB p65、Bax、GFAP表達明顯上調(diào)，MAP-2、Olig2和Bcl-2表達明顯下調(diào)，加味薯蕷丸(Modified Dioscorea Pills，MDP)可逆轉(zhuǎn)這一趨勢，同時進一步上調(diào)GAP-43 mRNA和VEGF mRNA的表達以促進神經(jīng)再生。結(jié)果表明MDP通過調(diào)節(jié)參與炎癥、凋亡、神經(jīng)發(fā)生、血管生成和星形膠質(zhì)細(xì)胞增生的關(guān)鍵蛋白和基因的表達來抑制炎癥、細(xì)胞凋亡和膠質(zhì)增生，促進海馬NVU固有結(jié)構(gòu)的恢復(fù)，有效改善CCH大鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙。

2.3 外源性干細(xì)胞移植移植的干細(xì)胞有分化為特定的細(xì)胞亞型如神經(jīng)元、內(nèi)皮細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞的潛能，功能性整合到宿主回路中，以便恢復(fù)整個神經(jīng)血管單元和重新填充受損的區(qū)域。然而，外源性干細(xì)胞移植治療面臨免疫原性、整合度難、癌變性、倫理方面以及技術(shù)等問題。用來治療腦卒中的干細(xì)胞來源有NSC、胚胎干細(xì)胞、誘導(dǎo)型多潛能干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cell，MSC)等，其中MSC最有前景。MSC易于獲得，可分泌多種生長因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子，促進神經(jīng)發(fā)生和血管生成以及調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，增強內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生與修復(fù)[1]。Shiota等[16]研究發(fā)現(xiàn)，將骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞株B10移植到MCAO大鼠后，通過增加SDF-1和多聚唾液酸酶的表達能夠促進腦缺血狀態(tài)下內(nèi)源性NPC的增殖和遷移；Sheikh等[17]發(fā)現(xiàn)，其也能通過調(diào)節(jié)缺氧誘導(dǎo)因子-1α和VEGF表達促進MCAO大鼠血管生成，在此過程中，IL-1β可能起重要作用。外源性干細(xì)胞移植途徑包括直接注入梗死灶、靜脈/動脈注射后通過血液擴散和腰椎穿刺注射后通過腦脊液擴散，目前關(guān)于移植治療結(jié)果的報道有好有壞，移植的有效時間窗、最佳細(xì)胞量、移植方式等[2]仍需進一步的研究。

外源性干細(xì)胞移植結(jié)合中藥干預(yù)發(fā)揮對腦缺血后神經(jīng)發(fā)生與修復(fù)的作用。Liu等[18]發(fā)現(xiàn)， MSC移植聯(lián)合淫羊藿苷(Icariin，ICA)治療可顯著降低腦缺血/再灌注大鼠的腦梗死面積，改善運動和軀體感覺功能以及空間學(xué)習(xí)和記憶功能，ICA和MSC主要通過PI3K和ERK1/2信號通路分別促進缺血區(qū)額葉皮質(zhì)和海馬中BDNF和VEGF的產(chǎn)生，二者在作用部位上互補，功能上相互增強，促進體內(nèi)的血管生成和神經(jīng)發(fā)生。Li等[19]研究發(fā)現(xiàn)，骨髓MSC移植聯(lián)合川芎嗪治療能夠顯著上調(diào)SDF-1和CXC趨化因子受體4的表達，并促進骨髓MSC向腦內(nèi)缺血區(qū)歸巢，協(xié)同增加BDNF和VEGF的表達，促進血管生成和神經(jīng)發(fā)生，說明聯(lián)合治療不僅可以促進骨髓MSC向缺血腦內(nèi)的遷移，而且在增強缺血性腦卒中后內(nèi)源性修復(fù)和功能性恢復(fù)方面具有協(xié)同作用。補陽還五湯具有補氣活血通絡(luò)的功效，該方重用補氣藥黃芪，并與少量活血藥配伍，使氣旺血行而治本，祛瘀通絡(luò)以治標(biāo)，標(biāo)本兼顧，是治療腦卒中后遺癥的常用方。研究發(fā)現(xiàn)，補陽還五湯通過調(diào)控Notch信號通路促進腦缺血/再灌注大鼠NSC移植后的腦保護作用，機制與上調(diào)Notch1、Hes1、Hes5的表達有關(guān)，可能為移植后的內(nèi)源性NSC長期保持增殖水平提供保障，彌補移植后快速分化帶來的治療短暫性，從而增加NSC移植對腦缺血/再灌注損傷治療的持續(xù)性, 并發(fā)揮更持久的腦保護作用[20]。

2.4 外泌體外泌體是30～100 nm大小的由不同類型的細(xì)胞釋放的胞外囊泡，包裹著微RNAs (microRNAs，miRNAs)和蛋白質(zhì)等生物活性物質(zhì)，在正常和病理條件下均可以跨越血腦和血腦脊液屏障，介導(dǎo)細(xì)胞間復(fù)雜的信號傳遞。NVU中的星形膠質(zhì)細(xì)胞、周細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)元均可以釋放和攝取外泌體，從而影響腦卒中后NVU的重塑[21]。Xin等[22]研究發(fā)現(xiàn)，從轉(zhuǎn)染miR-17-92簇質(zhì)粒的MSC中獲得的富含miR-17-92簇的外泌體在改善MCAO大鼠神經(jīng)功能、促進缺血邊界區(qū)少突膠質(zhì)形成、神經(jīng)發(fā)生和軸突重塑/神經(jīng)樹突可塑性等方面的作用比MSC直接獲得的外泌體更顯著，促進腦卒中后神經(jīng)可塑性和功能恢復(fù)，可能與通過靶向PTEN蛋白從而激活PI3K/Akt/mTOR/GSK3β信號通路有關(guān)。Yang等[23]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過狂犬病毒糖蛋白修飾的攜帶著miR-124的外泌體可以有效地將miRNA靶向運輸?shù)饺毖?，促進皮質(zhì)中NPC獲得神經(jīng)元特性和增強皮質(zhì)神經(jīng)發(fā)生從而改善缺血性損傷。Geng等[24]發(fā)現(xiàn)，脂肪干細(xì)胞衍生的富含miR-126的外泌體能夠通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化和炎癥反應(yīng)，增強神經(jīng)發(fā)生和血管再生，從而促進缺血性腦卒中后的功能恢復(fù)。

2.5 一氧化氮(NO)調(diào)控肝陽偏亢，肝陽化風(fēng)，氣血并行，直沖上犯于腦，可引發(fā)缺血性腦卒中，而中藥天麻能夠平抑肝陽，熄風(fēng)止痙，祛風(fēng)通絡(luò)止痛，被稱為“治風(fēng)之神藥”，具有補益作用，能夠助文中前面提到的中藥川芎活血和熟地補益，常用來治療缺血性腦卒中。校歡等[25]研究發(fā)現(xiàn)，給予天麻中的有效成分天麻素(Gastrodin，GAS)后，可改善雙側(cè)頸總動脈夾閉誘導(dǎo)的腦缺血模型小鼠海馬CA1區(qū)的錐體神經(jīng)元病理形態(tài)學(xué)改變，海馬DG區(qū)BrdU/NeuN陽性細(xì)胞數(shù)在模型組基礎(chǔ)上進一步增加，激活一氧化氮合酶活性，促進NO生成，進一步增加cGMP水平和上調(diào)PKG蛋白的表達，表明GAS可能通過激活NO-cGMP-PKG信號通路促進腦缺血后海馬神經(jīng)發(fā)生，改善腦缺血后小鼠的認(rèn)知功能。

3 與神經(jīng)再生與修復(fù)相關(guān)的其他研究

利用轉(zhuǎn)分化方法可以直接實現(xiàn)原位改變細(xì)胞命運，使轉(zhuǎn)分化生成的細(xì)胞補充受損或丟失的神經(jīng)元以重新塑造神經(jīng)回路，可避免免疫識別，是促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)再生與修復(fù)的一種潛在的策略。Qian等[26]利用6-羥基多巴胺誘導(dǎo)黑質(zhì)神經(jīng)元丟失和紋狀體多巴胺(dopamine，DA)耗竭以建造帕金森小鼠模型，將表達shPTB的腺相關(guān)病毒即AAV-shPTB注射到病變側(cè)，發(fā)現(xiàn)AAV-shPTB通過敲降PTB而抑制Ptbp1的表達，足以誘導(dǎo)內(nèi)源性的中腦星形膠質(zhì)細(xì)胞直接原位轉(zhuǎn)化為新的功能性的DA神經(jīng)元，部分恢復(fù)黑質(zhì)紋狀體多巴胺通路中丟失的DA神經(jīng)元及其軸突，重建黑質(zhì)紋狀體回路并逆轉(zhuǎn)運動障礙。而腦缺血會造成缺血核心區(qū)和半暗區(qū)帶的神經(jīng)元壞死和凋亡，缺血后梗死核心區(qū)周圍的膠質(zhì)細(xì)胞如星形膠質(zhì)細(xì)胞、微血管周細(xì)胞等可被重新激活分化為神經(jīng)元[1]，故利用膠質(zhì)細(xì)胞的可塑性促進其向功能性神經(jīng)元轉(zhuǎn)化將是促進腦缺血后神經(jīng)再生與修復(fù)的一種新策略，應(yīng)該進一步研究神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分化為神經(jīng)元的原理和過程，通過轉(zhuǎn)分化或者中藥干預(yù)等手段誘導(dǎo)和促進這些內(nèi)源性的膠質(zhì)細(xì)胞增殖并向神經(jīng)元轉(zhuǎn)換以補充所需要的不同類型的神經(jīng)元，將是促進腦缺血后神經(jīng)發(fā)生與修復(fù)的一個前景。

4 總結(jié)

腦缺血損傷后產(chǎn)生的病理環(huán)境不利于內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生與修復(fù)，中藥可通過促進營養(yǎng)因子的釋放、抑制炎癥等多種途徑來改善微環(huán)境，能夠抑制細(xì)胞凋亡和膠質(zhì)增生、改善神經(jīng)元的病理性損傷，促進神經(jīng)血管單元的恢復(fù)等，有助于腦缺血后的神經(jīng)發(fā)生與修復(fù)，在此過程中涉及多因素、多個信號通路的調(diào)節(jié)，但機制復(fù)雜尚未完全闡明，仍需進一步研究。各通路之間并非完全孤立，研究通路間的關(guān)聯(lián)可能有助于今后對中藥促進腦缺血后神經(jīng)發(fā)生與修復(fù)機制的進一步研究。成年腦中內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞的數(shù)量和分布部位畢竟有所限制，故僅僅依靠調(diào)節(jié)內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞對促進腦缺血后神經(jīng)發(fā)生與修復(fù)是不足夠的，外源性干細(xì)胞移植治療一直是研究熱點，但使外源性干細(xì)胞植入并增殖分化為成熟細(xì)胞的過程是不易控制的，有實驗表明外源性干細(xì)胞移植加上中藥聯(lián)合治療具有協(xié)同作用，今后可加強外源性干細(xì)胞移植結(jié)合中藥調(diào)節(jié)內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生的進一步研究，使二者互補，促進神經(jīng)干細(xì)胞增殖、遷移到受損區(qū)域后分化為所需的不同的神經(jīng)細(xì)胞系，整合入現(xiàn)有神經(jīng)回路之中形成功能性的突觸連接，以期能夠修復(fù)受損神經(jīng)，促進腦缺血損傷后大腦的神經(jīng)結(jié)構(gòu)重建與功能再生，相信以干細(xì)胞為基礎(chǔ)的促進神經(jīng)發(fā)生與修復(fù)的不同理念與方法在今后將會得到更加深入的研究?？紤]到外泌體有著跨越血腦屏障的優(yōu)勢，本身又能夠促進神經(jīng)發(fā)生與修復(fù)，故將外泌體作為腦靶向給藥的納米載體加以研究，則有利于發(fā)揮藥物的神經(jīng)保護作用。另外，利用膠質(zhì)細(xì)胞的可塑性，通過轉(zhuǎn)分化或者中藥干預(yù)等手段誘導(dǎo)或促進缺血梗死核心區(qū)周圍的膠質(zhì)細(xì)胞增殖并向神經(jīng)元轉(zhuǎn)換以替代受損或死亡的神經(jīng)元也需要進一步研究。