門靜脈血栓診治的一些新認(rèn)識(shí)

吳雯玥，孔德潤(rùn)， 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科 安徽省合肥市237000

0 引言

門靜脈血栓(portal vein thrombosis，PVT)是指發(fā)生在門靜脈系統(tǒng)的血栓阻塞性疾病，包括門靜脈主干、肝內(nèi)分支、腸系膜靜脈和脾靜脈.自Balfour和Stewart[1]于1968年報(bào)道了世界上首例PVT后，越來(lái)越多的學(xué)者對(duì)PVT開展了廣泛研究.

由于檢查方法及被檢人群不同，各研究報(bào)道PVT的發(fā)生率也不盡相同，綜合國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究報(bào)道，PVT在人群中的患病率不足1%;代償期肝硬化患者的PVT的發(fā)生率約為0.6%-16%;非代償期肝硬化患者的PVT發(fā)生率約為8%-26%;而在肝癌患者中，PVT發(fā)生率升高至35%[2-6].

盡管肝硬化患者PVT發(fā)病率高，且與預(yù)后密切相關(guān)，然而現(xiàn)有的大部分研究都建立在小樣本、單中心的臨床研究基礎(chǔ)上.迄今為止，尚未形成一個(gè)廣泛接受的規(guī)范化指南指導(dǎo)PVT患者的臨床診斷和治療.本文通過(guò)對(duì)PVT發(fā)生危險(xiǎn)因素及系統(tǒng)化分級(jí)的探討，并梳理近年來(lái)PVT診治的新方法、新思路、新趨勢(shì)，旨在系統(tǒng)性的提高臨床醫(yī)生對(duì)PVT的認(rèn)識(shí)，提升PVT診療水平，有效降低臨床風(fēng)險(xiǎn).

1 臨床表現(xiàn)

PVT臨床表現(xiàn)差異很大，癥狀主要取決于血栓的形成速度(急性或慢性)、阻塞部位、阻塞程度及能否自發(fā)性消退等特點(diǎn).急性PVT指的是短時(shí)間內(nèi)(＜30 d)門靜脈主干及其分支內(nèi)的血栓形成，并引起相關(guān)器官功能障礙，最常見的癥狀為腹痛.若血栓阻塞程度較輕，也可無(wú)癥狀或僅表現(xiàn)為腹瀉、惡心、嘔吐、納差等.急性閉塞性血栓形成時(shí)，可出現(xiàn)急性或進(jìn)行性加重的腹痛，并伴隨發(fā)熱、脾腫大、腹水加重、曲張靜脈破裂出血、肝性腦病等急性肝病失代償?shù)谋憩F(xiàn)[7].慢性PVT表現(xiàn)更加隱匿，一般無(wú)明顯的臨床癥狀，通常是在隨診的過(guò)程中通過(guò)影像學(xué)檢查被發(fā)現(xiàn);若慢性血栓持續(xù)進(jìn)展，可加重門靜脈高壓的癥狀，最常見的是引起食管胃底靜脈曲張加重或破裂出血.廣泛的慢性PVT阻塞還會(huì)導(dǎo)致大量側(cè)支血管叢形成，繼發(fā)門靜脈海綿樣變[8].此外，擴(kuò)張的側(cè)支血管內(nèi)外機(jī)械性壓迫膽管以及血供減少可引起膽管壁慢性炎癥、纖維化，導(dǎo)致膽道狹窄、慢性膽汁淤積、膽泥及結(jié)石形成，引發(fā)門脈膽道病[9].

2 分級(jí)

Yerdel分級(jí)[10]是目前使用最為廣泛的一種PVT分級(jí)方法，其根據(jù)血栓部位及血管阻塞程度將PVT分為4級(jí):1級(jí):門靜脈主干管腔阻塞程度＜50%，伴或不伴腸系膜上靜脈累及;2級(jí):門靜脈主干管腔阻塞程度＞50%(包括完全性阻塞)，伴或不伴腸系膜上靜脈累及;3級(jí):門靜脈主干及近端腸系膜上靜脈的完全性阻塞;4級(jí):門靜脈主干及近端、遠(yuǎn)端腸系膜上靜脈的完全性阻塞.這套分類方法最早被用于評(píng)估PVT對(duì)肝移植手術(shù)療效、術(shù)后并發(fā)癥及生存率的影響，后被廣泛用于各類PVT相關(guān)研究工作，其缺點(diǎn)是局限于解剖學(xué)層面，而缺乏對(duì)PVT所致功能障礙的描述.此后，Sarin等[11]提出了一種新的PVT解剖-功能分類法(見表1)，包括血栓形成的部位、程度、持續(xù)時(shí)間、臨床表現(xiàn)及潛在的肝臟疾病及類型五個(gè)維度，具體分類方法如表1所示.Sarin分類法有助于臨床試驗(yàn)中招募同質(zhì)患者群體并清晰定義涉及PVT相關(guān)藥物療效的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)，但其對(duì)治療方式的選擇及預(yù)后評(píng)估的價(jià)值仍有待驗(yàn)證.

3 危險(xiǎn)因素

同其他血栓性疾病相似，PVT的形成也遵循Virchow三要素，即:血流瘀滯、高凝狀態(tài)及血管內(nèi)皮受損[12].Zocco等[12]人通過(guò)多元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)門靜脈血流速度下降是PVT發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素.另一項(xiàng)研究也證實(shí)門靜脈血流速度＜15 cm/s是PVT的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[13].臨床上常見的可致血流瘀滯的危險(xiǎn)因素包括:脾切除術(shù)后、惡性腫瘤、門脈高壓、門體分流等.

肝硬化患者體內(nèi)存在一套微妙的促凝-抗凝平衡系統(tǒng):一方面，慢性肝病患者體內(nèi)血小板數(shù)目下降及功能障礙、凝血因子及凝血酶合成減少以及纖溶系統(tǒng)缺陷導(dǎo)致凝血功能障礙，患者表現(xiàn)為自發(fā)性的出血傾向;另一方面:肝硬化患者體內(nèi)一些肝臟非依賴性的凝血因子的水平顯著升高，包括Ⅷ因子(Factor Ⅷ，F(xiàn)Ⅷ)和血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF);其中vWF增多是導(dǎo)致血液高凝的關(guān)鍵因素，主要與內(nèi)皮損傷導(dǎo)致其釋放增多以及金屬蛋白酶對(duì)其滅活減少有關(guān);同時(shí)，對(duì)血栓調(diào)節(jié)蛋白抗凝血活性的內(nèi)源性抵抗以及蛋白C產(chǎn)生減少均可使凝血酶生成增多，血液表現(xiàn)為高凝狀態(tài);然而這種低水平的平衡極易被打破，使肝硬化患者凝血天平向高凝狀態(tài)傾斜，誘發(fā)血栓形成.此外，一些特殊類型的突變?nèi)鏥因子的Leiden突變、亞甲基四氫葉酸還原酶C677T基因突變、凝血酶原G20210A突變也可導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)，與PVT的發(fā)生相關(guān)[14-16].

表1 肝硬化門靜脈血栓解剖-功能分類法

此外，門脈高壓癥繼發(fā)的血管剪應(yīng)力增加、手術(shù)、介入操作及感染均可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[17].最新的研究還強(qiáng)調(diào)，全身炎癥狀態(tài)與肝硬化合并PVT發(fā)生密切相關(guān)，具體機(jī)制尚不明確，可能由于PVT患者腸道長(zhǎng)期存在微循環(huán)障礙，導(dǎo)致腸道屏障功能下降，腸道菌群移位以及腸道內(nèi)微生態(tài)失衡，代謝產(chǎn)物通過(guò)門靜脈血流進(jìn)入肝內(nèi)，激活肝內(nèi)巨噬細(xì)胞，使得炎癥因子合成增多，引發(fā)全身炎癥反應(yīng)，其中以IL-6升高(＞5.5 pg/mL)最為顯著[18，19].

4 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)

關(guān)于肝硬化患者PVT的實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo)仍存在爭(zhēng)議.近年來(lái)一些學(xué)者[20-23]認(rèn)為，D-二聚體、血漿蛋白C、蛋白S水平可用于預(yù)測(cè)肝硬化患者PVT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn).Zhang等[20]人的研究發(fā)現(xiàn)D-二聚體水平降低而蛋白S水平升高時(shí)，可基本排除肝硬化患者PVT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn).Hung等[21]人的最新研究表明蛋白S是失代償期肝硬化患者PVT發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素.此外，國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)研究也證實(shí)蛋白C每增加一個(gè)單位，PVT發(fā)生的危險(xiǎn)性下降1.09倍，是PVT的保護(hù)因素[22].一篇納入21項(xiàng)研究的Meta分析[23]顯示D-二聚體可作為肝硬化患者PVT發(fā)生的診斷指標(biāo)，但缺乏一個(gè)明確的臨界數(shù)值進(jìn)行危險(xiǎn)分層.但同時(shí)，另外一篇Meta分析[24]的結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)抗凝血酶、蛋白S、蛋白C水平與肝硬化患者PVT發(fā)病無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，特別是在排除肝功能的影響后.

有學(xué)者提出鑒于肝硬化患者體內(nèi)同時(shí)存在引發(fā)血液高凝與低凝兩種狀態(tài)的危險(xiǎn)因素，使得患者處于目前出血與栓塞兩種風(fēng)險(xiǎn)的動(dòng)態(tài)平衡之中，因此凝血因子Ⅷ與蛋白C的比值可用于評(píng)估血液的高凝狀態(tài)及血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[25].

血栓彈力圖(thromboelastography，TEG)可通過(guò)圖像對(duì)機(jī)體纖維蛋白形成的過(guò)程以及血液凝固的過(guò)程變化進(jìn)行觀察與分析[26]，劉旭臣等[27]人的研究發(fā)現(xiàn)PVT形成與TEG檢測(cè)R值、K值減小，α值、MA值、CI值升高有關(guān)，因此可聯(lián)合TEG各項(xiàng)參數(shù)、傳統(tǒng)凝血參數(shù)(如:血清血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原及D-二聚體)和門靜脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)(門靜脈寬度、門靜脈血流速度)對(duì)PVT的發(fā)生加以預(yù)測(cè).

5 影像學(xué)診斷

由于缺乏特征性的臨床癥狀以及特異性的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，PVT的診斷主要依賴影像學(xué)檢查.超聲因其無(wú)創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、敏感性高成為PVT篩查的一線方法[28]，PVT形成時(shí)，門靜脈或其屬支可發(fā)生擴(kuò)張，其內(nèi)可探及實(shí)性或高回聲，急性PVT形成時(shí)，門靜脈直徑通常＞13 mm，并且不受呼吸運(yùn)動(dòng)的影響.彩色多普勒超聲(color duplex ultrasonography，CDUS)的血流信號(hào)充盈缺損或消失可進(jìn)一步證實(shí)PVT存在[29].第七屆國(guó)際肝病凝血會(huì)議建議肝硬化門脈高壓患者患者每半年行一次肝臟腫瘤的超聲篩查時(shí)，應(yīng)同時(shí)行CDUS對(duì)PVT做同步檢查[30].然而，超聲對(duì)一些附壁的小血栓檢出率較低，且易受到檢查者及患者個(gè)體差異的影響，有一定的局限性.門靜脈CTA和增強(qiáng)MRI診斷PVT的靈敏度相似，高達(dá)95%-100%，這兩種方法可以更加清晰的展示腸系膜上靜脈、脾靜脈內(nèi)的血栓以及側(cè)枝分流道的形成情況，評(píng)估PVT累及的范圍，監(jiān)測(cè)血栓的進(jìn)展和緩解，特別是對(duì)比治療前后的PVT變化，評(píng)價(jià)治療效果，且有助于發(fā)現(xiàn)肝癌及缺血性腸病，已經(jīng)成為PVT診斷的常用方法[28，31，32].近年來(lái)發(fā)展的增強(qiáng)超聲技術(shù)(contrast-enhanced ultrasound，CEUS)通過(guò)向血管內(nèi)注射造影劑產(chǎn)生的微氣泡精確展示組織微循環(huán)灌注，對(duì)不同時(shí)相栓子的強(qiáng)化特點(diǎn)進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察，在檢測(cè)微小血管血栓形成和確定栓子的病理性質(zhì)方面的敏感性和特異性甚至優(yōu)于增強(qiáng)CT，臨床上可替代增強(qiáng)CT及增強(qiáng)MRI用于肝癌患者門靜脈癌栓的排查[33-36].DSA(Digital subtraction angiography)是臨床診斷PVT的金標(biāo)準(zhǔn)，但隨著上述一系列非侵入性成像技術(shù)的普及，目前已很少開展，一般只在無(wú)條件行超聲、CT、MRI檢查或介入治療前實(shí)施[29].

6 治療

目前國(guó)內(nèi)外尚缺乏基于循證醫(yī)學(xué)研究成果的肝硬化合并PVT患者治療共識(shí)或指南.PVT治療目的是預(yù)防新生血栓形成、防止原有血栓范圍蔓延擴(kuò)大以及實(shí)現(xiàn)血管再通，減少急性PVT相關(guān)并發(fā)癥及慢性PVT繼發(fā)的門靜脈高壓并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者預(yù)后;其重點(diǎn)在于權(quán)衡出血風(fēng)險(xiǎn)與致命性血栓進(jìn)展.因此在啟動(dòng)治療之前，需完善病史詢問(wèn)及各項(xiàng)檢查，詳細(xì)評(píng)估患者抗血栓治療的出血風(fēng)險(xiǎn)并予以糾正，包括但不限于通過(guò)消化道內(nèi)鏡檢查明確是否有食管胃底靜脈曲張，并根據(jù)相關(guān)指南針對(duì)活動(dòng)性出血進(jìn)行治療、對(duì)有出血風(fēng)險(xiǎn)者進(jìn)行一級(jí)預(yù)防或二級(jí)預(yù)防[37].

6.1 抗凝治療 一項(xiàng)前瞻性的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，每日預(yù)防性使用依諾肝素4000 IU可以顯著降低肝硬化患者PVT的發(fā)生及肝功能失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)，提高患者生存率，同時(shí)不增加出血及其他副反應(yīng)的發(fā)生[38].Loffredo等[39]人通過(guò)對(duì)8項(xiàng)臨床研究，共計(jì)353例肝硬化患者進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示:接受低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)或華法林抗凝治療的患者，PVT的再通率顯著高于未治療組(71%vs42%)，而兩組之間總出血率無(wú)明顯差異，其中治療組靜脈曲張出血率低于對(duì)照組，證實(shí)肝硬化合并PVT患者接受抗凝治療的有效性及安全性.另有研究報(bào)道，急性PVT抗凝治療的成功率由確診后第一周內(nèi)啟動(dòng)治療的69%下降至之后的不足20%[40].因此，掌握抗凝治療的指征，盡早開展正規(guī)治療，對(duì)實(shí)現(xiàn)門靜脈再通，改善疾病預(yù)后具有重要意義.

2020年美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)發(fā)布的最新指南建議合并以下情況者的肝硬化患者應(yīng)積極采取抗凝治療:(1)急性完全阻塞性門靜脈主干血栓形成;(2)急性腸系膜血栓形成;(3)急性PVT延伸至腸系膜靜脈;(4)慢性PVT持續(xù)進(jìn)展;(5)有遺傳性血栓形成高危因素;(6)慢性PVT延伸至腸系膜靜脈且有腸缺血史;(7)等待肝移植，抗凝療程一般不短于6 mo[28].2015年歐洲肝病學(xué)會(huì)發(fā)布的《肝臟血管病臨床實(shí)踐指南》建議對(duì)于伴有腸系膜上靜脈血栓、既往腸缺血、血栓反復(fù)發(fā)作或等待肝移植的患者，考慮長(zhǎng)期抗凝治療[36].國(guó)內(nèi)也有學(xué)者[41]提出:肝硬化合并PVT者，若Yerdal分級(jí)為1級(jí)，無(wú)門靜脈高壓癥狀，可暫不予以治療，隨訪觀察，如隨訪期間PVT發(fā)生進(jìn)展，則給予抗凝治療;對(duì)于Yerdal分級(jí)為2級(jí)及其以上的肝硬化合并PVT患者，如無(wú)禁忌，建議抗凝治療.

臨床常用的抗凝藥物包括低分子肝素和維生素K拮抗劑.LMWH通過(guò)抑制凝血酶及凝血因子Xa發(fā)揮作用[36，42]，其優(yōu)點(diǎn)是可根據(jù)體重計(jì)算用藥劑量，推薦劑量為1 mg/kg，每12 h皮下注射;使用期間無(wú)需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè);生物利用率高;半衰期長(zhǎng).一項(xiàng)前瞻性的臨床試驗(yàn)將98例晚期肝硬化合并PVT患者隨機(jī)分為觀察組(給予低分子肝素鈣)、對(duì)照組(給予阿司匹林常規(guī)抗凝)，結(jié)果顯示:6 mo后，觀察組的總膽紅素、白蛋白、INR、門靜脈主干流量和脾靜脈流量等指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組;隨訪9 mo后，觀察組的PVT再通率顯著高于對(duì)照組;而累積上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)、不良反應(yīng)發(fā)生情況及死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著低于對(duì)照組[43].Kwon等[44]在91例肝硬化合并PVT的患者中使用LMWH(達(dá)肝素鈉或依諾肝素)進(jìn)行抗凝治療，其中59例合并肝細(xì)胞肝癌，平均療程為5.7 mo，治療有效率(包括完全再通及部分再通)達(dá)61%，治療無(wú)應(yīng)答者占30.8%，還有4.4%的患者在治療過(guò)程中PVT繼續(xù)進(jìn)展;LMWH治療有效的患者的平均血小板計(jì)數(shù)顯著升高，黃疸也有明顯改善，但其中超過(guò)60%的受試者會(huì)出現(xiàn)血栓的復(fù)發(fā)或再次進(jìn)展，平均復(fù)發(fā)時(shí)間為4 mo;研究還發(fā)現(xiàn)Child評(píng)分越低，越早治療，LMWH療效越好;另有13例受試者出血;2例患者因大出血而死亡.因此，肝硬化合并PVT患者在肝功能惡化前，及早給予LMWHH抗凝治療，對(duì)于有高危因素的病人維持治療，可以提高PVT再通率，有效改善肝功能，降低上消化道風(fēng)險(xiǎn)，改善患者預(yù)后，且是相對(duì)安全的.而對(duì)于肝功能極度惡化，既往有靜脈曲張出血病史的病人使用LMWH抗凝治療前需權(quán)衡抗凝收益與出血風(fēng)險(xiǎn)，謹(jǐn)慎用藥.此外，LMWH主要通過(guò)腎臟排泄，因此對(duì)于肝硬化合并腎功能不全的患者，需要注意調(diào)整用藥劑量.

以華法林為代表的維生素K拮抗劑通過(guò)抑制維生素K依賴性的凝血因子發(fā)揮抗凝作用.與LMWH相比，華法林通過(guò)口服給藥，使用較為方便，患者依從性好，但需定期抽血監(jiān)測(cè)INR，以調(diào)整用藥劑量使INR維持在2-3.近年的觀點(diǎn)[45]認(rèn)為:華法林初始劑量可稍大，3-5 d后改為維持劑量，并在治療開始后的1-2 wk內(nèi)，每日嚴(yán)密監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，指標(biāo)穩(wěn)定后可每隔1-2 wk復(fù)查一次，同時(shí)進(jìn)行尿隱血檢查.然而肝硬化本身可影響PT-INR的數(shù)值，因此常規(guī)根據(jù)INR數(shù)值監(jiān)測(cè)華法林治療PVT的效果及安全性可能存在缺陷[36].凝血酶生成實(shí)驗(yàn)中的凝血酶生成潛力(endogenous thrombin potential，ETP)參數(shù)受藥物影響較小，能夠?qū)Ω斡不颊?PT、APTT延長(zhǎng)所引發(fā)的假性“出血傾向”進(jìn)行鑒別，更加真實(shí)的反映機(jī)體的凝血狀態(tài)及出血風(fēng)險(xiǎn)[26]，一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)人群的研究表明口服華法林后，若ETP低于正常值15%，則出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，因此用藥期間同時(shí)監(jiān)測(cè)INR及ETP可以更加有效的預(yù)防出血[46].Chen等[47]通過(guò)對(duì)66例肝硬化合并PVT患者使用華法林治療進(jìn)行回顧性研究，結(jié)果顯示:口服華法林可以顯著提高PVT再通率，但對(duì)延緩肝功能失代償及提高生存率無(wú)顯著幫助.也有研究利用那曲肝素鈣與華法林序貫療法對(duì)肝硬化合并PVT患者進(jìn)行抗凝治療，具體方法為皮下注射那曲肝素鈣1 mo后換口服華法林5 mo，結(jié)果顯示:序貫療法可以使62%的肝硬化合并PVT患者達(dá)到完全或部分再通，不增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，還可以一定程度上改善Child-Pugh評(píng)分及白蛋白水平.但該項(xiàng)研究的受試者平均Child-Pugh評(píng)分為6.51±1.27，缺乏對(duì)于重度肝功能損傷患者的療效及安全性觀察，具有一定的局限性[48].

近年來(lái)，以利伐沙班為代表Xa拮抗劑和以達(dá)比加群酯為代表的直接凝血酶(Ⅱa因子)抑制劑等新型口服抗凝劑(direct oral anticoagulants，DOACs)的出現(xiàn)對(duì)PVT的治療與預(yù)防具有里程碑式的意義.與傳統(tǒng)抗凝藥物相比，其優(yōu)點(diǎn)在于具有特異性的的藥物作用靶點(diǎn)、起效快、半衰期短、治療窗寬、較少與食物及其他藥物發(fā)生相互作用、無(wú)需反復(fù)監(jiān)測(cè)血液指標(biāo)等優(yōu)點(diǎn)[49].DOACs特異性拮抗劑的上市進(jìn)一步提升了其用藥安全性.依達(dá)賽珠單抗(idarucizumab)是世界上首個(gè)被批準(zhǔn)用于治療達(dá)比加群酯所致出血的人源性單克隆抗體片段，能夠特異性的逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群酯的抗凝血效應(yīng)，且作用時(shí)間可維持24 h[50-52].但對(duì)于依達(dá)賽珠單抗是否會(huì)導(dǎo)致血栓形成風(fēng)險(xiǎn)上升，學(xué)術(shù)界仍存在爭(zhēng)議[53，54].Andexanet alfa是一種人重組Xa因子蛋白，已于2018年正式被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于Xa因子抑制劑所致大出血，靜脈給藥2 min后起效，半衰期約為1 h，2 h后藥效基本消失，能夠快速、高效逆轉(zhuǎn)阿哌沙班等Xa抑制劑[55].此外還有一些正在處于臨床試驗(yàn)狀態(tài)的DOACs特異性拮抗劑，如Ciraparantag等[56].

一項(xiàng)單中心的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與華法林相比，達(dá)比加群酯可以顯著提高肝硬化急性PVT的完全再通率及部分再通率(85%vs45%;15%vs0%;P＜0.05)，同時(shí)實(shí)驗(yàn)組中急性上消化道大出血、肝功能失代償、腸梗死等PVT相關(guān)并發(fā)癥、PVT的復(fù)發(fā)率及死亡率均明顯低于對(duì)照組[57].Naymagon等[58]人開展的一項(xiàng)回顧性研究表明，DOACs(包括阿哌沙班、利伐沙班及達(dá)比加群酯)與依諾肝素治療PVT的有效率基本相似，但明顯優(yōu)于華法林，且發(fā)生大出血的風(fēng)險(xiǎn)更低.然而最新的一項(xiàng)循證醫(yī)學(xué)研究通過(guò)對(duì)17項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示:DOACs、LMWH及維生素K拮抗劑這三類藥物治療肝硬化合并PVT患者的血栓再通率及出血率無(wú)任何統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[59].一些文獻(xiàn)報(bào)道還指出，DOACs尤其是利伐沙班存在肝臟毒性，同時(shí)由于中重度肝功能損傷可能會(huì)影響DOACs藥物代謝，導(dǎo)致其血藥濃度改變，因此對(duì)于肝硬化 Child 分級(jí)為B/C級(jí)的患者，使用此類藥物時(shí)需謹(jǐn)慎.此外，DOACs類藥物主要通過(guò)腎臟排泄，因此終末期腎臟病及接受血液透析的病人禁用DOACs類藥物[49].我們期待更多大規(guī)模、多中心的臨床隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)對(duì)DOACs治療PVT的有效性及安全性做進(jìn)一步評(píng)估.

6.2 介入治療 對(duì)于經(jīng)過(guò)抗凝治療，門靜脈的阻塞程度改善不明顯或不適合進(jìn)行抗凝治療的患者，可以考慮介入治療.介入治療是指通過(guò)介入的方法對(duì)栓塞的門靜脈及其屬支進(jìn)行局部溶栓、機(jī)械碎栓、取栓等治療.

局部溶栓治療時(shí)，通過(guò)不同穿刺路徑在門靜脈或其屬支內(nèi)置入多側(cè)孔導(dǎo)管，向血栓內(nèi)灌注溶栓藥物進(jìn)行溶栓操作，常用的溶栓藥物包括鏈激酶(streptokinase，SK)、尿激酶(urokinase，UK)、重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue-type plasminogen activator，r-tPA).術(shù)后繼續(xù)予溶栓藥物微量泵入，過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)患者的凝血功能，6-12 h后可行門靜脈造影，明確門靜脈通暢情況[60]，但關(guān)于最佳溶栓時(shí)間窗，學(xué)術(shù)界尚無(wú)共識(shí)，此外長(zhǎng)時(shí)間留置導(dǎo)管可能會(huì)誘發(fā)導(dǎo)管源性血栓形成;大劑量應(yīng)用溶栓藥物還可能會(huì)誘發(fā)全身性的纖溶狀態(tài)，引起臟器出血，因此臨床醫(yī)生在選擇此項(xiàng)治療時(shí)應(yīng)十分慎重.有專家認(rèn)為，此項(xiàng)治療僅適用于門靜脈廣泛血栓形成并累及腸系膜上靜脈繼發(fā)腸缺血的患者[41].機(jī)械碎栓包括長(zhǎng)鞘配合導(dǎo)管碎栓、抽栓、球囊擴(kuò)張、支架置入、網(wǎng)籃攪拌碎栓等.

PVT介入治療的經(jīng)典入路包括，經(jīng)皮穿肝途徑、經(jīng)皮穿脾途徑，經(jīng)腸系膜上靜脈途徑以及經(jīng)頸靜脈途徑.經(jīng)皮穿肝入路是在超聲引導(dǎo)下直接穿刺肝內(nèi)門靜脈，進(jìn)行藥物溶栓、機(jī)械碎栓等多種治療，操作較為簡(jiǎn)便，成功率高，損傷相對(duì)較小，是臨床上最常選擇的途徑[61].需要注意的是，合并嚴(yán)重腹水或正在接受抗凝治療的患者采用經(jīng)皮穿肝入路時(shí)有較高出血風(fēng)險(xiǎn)，采用細(xì)針穿刺(21-22 G)，并結(jié)束溶栓后，使用3-4 mm鋼圈嚴(yán)密充填穿刺道至肝包膜下可有效防止術(shù)后出血[62].對(duì)于一些慢性或完全閉塞性PVT，經(jīng)皮穿肝入治療后，血管復(fù)通率不高，且有一定的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn).經(jīng)皮穿脾入路是指通過(guò)穿刺脾靜脈對(duì)PVT進(jìn)行治療，此種入路雖然在正常人中較難實(shí)現(xiàn)，但PVT患者病理性增粗的脾靜脈為穿刺提供了技術(shù)便利，推薦用于門靜脈主干廣泛血栓形成而脾靜脈相對(duì)通暢的患者[63].經(jīng)腸系膜上靜脈入路需要在開腹手術(shù)條件下直視穿刺，手術(shù)創(chuàng)傷及風(fēng)險(xiǎn)都較大，目前僅有少數(shù)幾篇經(jīng)腸系膜上靜脈入路成功治療PVT的相關(guān)報(bào)道[64，65].

經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystem stent-shunt，TIPS)在臨床上被廣泛應(yīng)用于肝硬化頑固性腹水以及內(nèi)鏡治療失敗的食管胃靜脈曲張出血的治療.目前有研究表明，TIPS治療PVT療效確切，遠(yuǎn)期效果好，還可以重構(gòu)門靜脈血流，改善門靜脈血流瘀滯，有效防止減少?gòu)?fù)發(fā)，同時(shí)緩解門脈高壓癥狀[66，67].一項(xiàng)回顧性研究對(duì)比TIPS與經(jīng)皮經(jīng)肝導(dǎo)管接觸溶栓治療急性PVT的療效，結(jié)果顯示:經(jīng)TIPS并導(dǎo)管接觸溶栓治療溶栓時(shí)間短，門靜脈再通率高，血栓復(fù)發(fā)率也相對(duì)較低，且出血、肝性腦病等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯差異[68].Zhao等[69]人對(duì)191例肝硬化合并非閉塞性門靜脈主干血栓患者開展TIPS手術(shù)，手術(shù)成功率為95.8%，術(shù)后門靜脈主干血流即刻完全恢復(fù)者占68.9%，術(shù)后血栓完全消失率為50.8%，部分消失占44.3%;研究還發(fā)現(xiàn)TIPS手術(shù)的成功率與術(shù)前血栓阻塞程度成負(fù)相關(guān);且術(shù)后血流恢復(fù)程度越高，患者的術(shù)后生存期越長(zhǎng).Luca等[70]人的研究顯示TIPS治療肝硬化合并PVT的再通率(包括完全再通和部分再通)為87%，TIPS術(shù)后2年的肝性腦病的發(fā)生率為32%，裸支架置入2年后失效率達(dá)85%，而置入覆膜支架術(shù)后2年失效率大幅下降，僅為29%，因此覆膜支架的應(yīng)用可有效解決TIPS術(shù)后支架功能障礙的問(wèn)題.另外，選擇門靜脈左支穿刺也可減少術(shù)后血栓及肝性腦病的發(fā)生，一方面:此種途徑形成的穿刺道短且直，繼發(fā)的血管內(nèi)皮損傷及湍流形成可能性小，血栓形成機(jī)會(huì)減少;另一方面:門靜脈左支供應(yīng)肝臟20%-25%的血液，分流后對(duì)肝臟功能影響較小，肝性腦病的風(fēng)險(xiǎn)隨之下降[71].因此對(duì)于常規(guī)抗凝療效不佳合并明顯門脈高壓癥狀(如頑固行腹水或靜脈曲張出血)的進(jìn)展性或閉塞性PVT患者，在相關(guān)技術(shù)及設(shè)備成熟的情況下，建議積極開展TIPS聯(lián)合局部溶栓治療，實(shí)現(xiàn)血栓再通，減少門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥及血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn).

6.3 外科治療 對(duì)于急性PVT累及腸系膜靜脈，表現(xiàn)為腹痛、便血、腹膜刺激征癥狀者，高度懷疑存在腸壞死、腸穿孔時(shí)，應(yīng)盡早外科干預(yù)，常用術(shù)式包括腸切除吻合術(shù)和腸系膜靜脈切開取栓術(shù).需要注意的是，腸系膜靜脈血栓所致的腸缺血不同于腸系膜動(dòng)脈栓塞，缺血的腸管與正常腸管之間界限不清，且隨著病情變化而不斷改變[72].因此手術(shù)時(shí)機(jī)的把握，以及手術(shù)過(guò)程中準(zhǔn)確辨別壞死血管范圍，避免過(guò)度切除影響腸道功能，或切除范圍不足導(dǎo)致二次手術(shù)是預(yù)后是否良好的關(guān)鍵因素.術(shù)后需給予抗凝治療防止二次血栓形成.

7 結(jié)論

PVT是肝硬化患者常見并發(fā)癥之一，雖然現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)PVT的生成，但通過(guò)相關(guān)參數(shù)異常篩查高危人群，結(jié)合影像學(xué)診斷技術(shù)，特別是無(wú)創(chuàng)血管成像技術(shù)，對(duì)PVT做出準(zhǔn)確診斷并不困難，并進(jìn)行系統(tǒng)性的危險(xiǎn)分層，以利于后續(xù)的治療及預(yù)后評(píng)估.針對(duì)PVT的初始治療，目前推薦使用藥物抗凝，對(duì)于抗凝療效不佳的患者采用TIPS聯(lián)合局部溶栓治療，能部分甚至完全逆轉(zhuǎn)PVT后的局部及全身性血流動(dòng)力學(xué)改變，恢復(fù)門靜脈血流，獲得滿意療效.急性PVT繼發(fā)腸壞死、穿孔等急危重癥時(shí)，需及早行手術(shù)治療.由于PVT患者具有很大的異質(zhì)性，根據(jù)病情分別或合理聯(lián)合多種治療方法，對(duì)不同病人制定個(gè)體化的治療方案，能夠取得更好的療效并降低并發(fā)癥和病死率.