Wnt/β-catenin信號(hào)通路與肝癌發(fā)生發(fā)展的研究進(jìn)展

倪彩菊，覃小珊， 右江民族醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院 廣西壯族自治區(qū)百色市533000

覃小珊，黃贊松， 右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科 廣西壯族自治區(qū)百色市 533000

黃贊松， 廣西肝膽疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 廣西壯族自治區(qū)百色市533000

0 引言

肝癌是全球范圍內(nèi)常見的致命惡性腫瘤，國家癌癥中心的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，2015年中國居民肝癌死亡率為23.72/10萬，僅次于肺癌的45.87/10萬的死亡率[1].肝癌的發(fā)生和進(jìn)展與多種信號(hào)通路有關(guān)，例如，Wnt配體/β-連環(huán)蛋白(Wnt/β-catenin)信號(hào)通路[2]、酪氨酸激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(janus kinase/signal transducere and activetor of transcription，JAK/STAT)JAK/STAT信號(hào)通路[3]、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號(hào)通路[4]、轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)信號(hào)通路[5]、核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)信號(hào)通路[6]等.其中，Wnt/β-catenin信號(hào)通路參與肝臟疾病進(jìn)展的所有階段，從最初的肝損傷到炎癥、纖維化、肝硬化以及腫瘤的發(fā)生及進(jìn)展均有所參與，重要的是，已經(jīng)有多項(xiàng)研究報(bào)道了調(diào)控該信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)肝癌抑制的潛在價(jià)值[7，8].開發(fā)以Wnt/β-catenin信號(hào)通路的組成成分為靶點(diǎn)的新型藥物和干預(yù)手段，是提高肝癌治療效果的新的研究方向.本文將對(duì)Wnt/β-catenin信號(hào)通路在肝癌發(fā)展過程中的最新研究進(jìn)行綜述.

1 Wnt/β-catenin信號(hào)通路

Wnt/β-catenin信號(hào)通路是Wnt通路的經(jīng)典通路，另外兩條Wnt通路為平面細(xì)胞極化信號(hào)通路以及Wnt/Ca2+信號(hào)通路.哺乳動(dòng)物中有19種Wnt蛋白亞型.Wnt蛋白在體內(nèi)并非一直存在，其自身存在一個(gè)產(chǎn)生→修飾→分泌→轉(zhuǎn)運(yùn)的過程，當(dāng)機(jī)體微環(huán)境中不存在Wnt蛋白時(shí)，Wnt/β-catenin信號(hào)通路處于閉合狀態(tài)(Wnt off);當(dāng)機(jī)體微環(huán)境中存在Wnt蛋白時(shí)，Wnt/β-catenin信號(hào)通路處于激活狀態(tài)(Wnt on)，Wnt狀態(tài)不同時(shí)，β-catenin的存在形式亦不相同.

當(dāng)不存在Wnt時(shí)，β-catenin作為Wnt的分子效應(yīng)器處于沉默狀態(tài)，此時(shí)的β-catenin與軸蛋白(Axin蛋白)和腺瘤性結(jié)腸息肉病(adenomatous polyposis coli，APC)蛋白形成Axin/APC/β-catenin多蛋白復(fù)合物(破壞復(fù)合物)，糖原合成酶激酶-3β(glucogen Synthase Kinase 3β，GSK3β)和酪蛋白激酶1α(casein kinase 1α，CK1α)負(fù)責(zé)復(fù)合物的磷酸化，β-catenin的N-端結(jié)構(gòu)域的Ser45、Ser33、Ser37和Thr41處于磷酸化狀態(tài)[9].磷酸化的復(fù)合物進(jìn)一步被E3泛素蛋白連接酶(E3 ubiquitin protein ligase)泛素化，隨后被蛋白水解酶水解.

當(dāng)存在Wnt時(shí)，β-catenin發(fā)揮中樞效應(yīng)因子作用.Wnt與卷曲蛋白(frizzled protein，F(xiàn)ZD)蛋白及低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6(LDL receptor-associated protein 5/6，LRP5/6)蛋白結(jié)合，F(xiàn)ZD/Wnt/LRP5/6受體復(fù)合物，受體復(fù)合物招募細(xì)胞質(zhì)中的散亂蛋白(dishevelled，DVL)，并與FZD的C端末端結(jié)合，形成“受體-DVL”復(fù)合物，這種復(fù)合物與Axin支架蛋白相互作用，β-catenin的磷酸化及降解過程被終止，Axin/APC/β-catenin多蛋白復(fù)合物解體，促進(jìn)了β-catenin的穩(wěn)定性，穩(wěn)定的β-catenin能夠在細(xì)胞質(zhì)中積累并轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核，最終在細(xì)胞核中調(diào)控靶基因的表達(dá)[10].

在肝臟中，Wnt/β-catenin信號(hào)對(duì)許多重要功能至關(guān)重要，該信號(hào)通路的異常導(dǎo)致多種肝癌的發(fā)生和進(jìn)展，包括肝臟惡性腫瘤，如肝母細(xì)胞瘤、肝細(xì)胞癌和膽管癌等，Wnt/β-catenin信號(hào)通路在肝癌發(fā)生發(fā)展中的作用簡圖如圖1所示.

圖1 Wnt/β-catenin信號(hào)通路在肝癌發(fā)生發(fā)展中的作用簡圖.A:Wnt off狀態(tài)，此時(shí)未發(fā)生癌變，處在細(xì)胞間質(zhì)的Wnt配體受WIF、SFRP、DKK等拮抗劑的影響而處于非激活狀態(tài)，此時(shí)細(xì)胞質(zhì)中的β-catenin以Axin/APC/β-catenin多蛋白復(fù)合物(破壞復(fù)合物)形式存在，隨后被蛋白水解酶水解，這種狀態(tài)下β-catenin無法進(jìn)入細(xì)胞核對(duì)靶基因的表達(dá)產(chǎn)生影響.B:Wnt on狀態(tài)，處于肝癌的發(fā)生發(fā)展過程中，Wnt配體與細(xì)胞膜上的FZD蛋白及LRP5/6蛋白結(jié)合，形成FZD/Wnt/LRP5/6受體復(fù)合物，導(dǎo)致β-catenin的水解被終止，穩(wěn)定的β-catenin轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞后，與BCL9、CBP/P300等相互作用，調(diào)控靶基因的表達(dá).

2 Wnt/β-catenin信號(hào)通路與肝癌

2.1 Wnt/β-catenin信號(hào)通路在肝癌中異常表達(dá) 在肝癌組織和細(xì)胞中，Wnt/β-catenin信號(hào)通路的多個(gè)關(guān)鍵基因或蛋白的異常表達(dá)已經(jīng)被證實(shí).

Han等[11]通過比較肝癌腫瘤組織與相應(yīng)的鄰近非腫瘤組織WNT家族基因表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)共8個(gè)WNT家族基因(WNT2、WNT2B、WNT4、WNT5A、WNT7B、WNT10B、WNT11、WNT16)在腫瘤組織與非腫瘤組織中表達(dá)存顯著差異.Dong等[12]分析了Wnt配體家族的19個(gè)成員(Wnt1-Wnt16)在360例肝癌腫瘤組織和50例鄰近非腫瘤組織中進(jìn)行了表達(dá)分析.結(jié)果顯示，Wnt2B、Wnt3A、Wnt6、Wnt8B、Wnt10B在原發(fā)性肝腫瘤組織中的表達(dá)水平明顯高于鄰近非腫瘤組織.而Wnt2、Wnt5B、Wnt7A、Wnt7B、Wnt9A、Wnt11在肝腫瘤組織中的表達(dá)水平明顯降低.其余Wnt配體Wnt1、Wnt3、Wnt4、Wnt5A、Wnt8A、Wnt9B、Wnt10A、Wnt16在肝腫瘤間表達(dá)差異不顯著.

Regel等[13]分析了WNT拮抗劑Dickkopf相關(guān)蛋白1(dickkopf-related protein 1，DKK1)、分泌型卷曲相關(guān)蛋白1(secreted frizzled-related proteins，SFRP1)和Wnt抑制因子1(wnt inhibitory factor 1，WIF1)蛋白在肝母細(xì)胞瘤中的表達(dá)情況，該小組選擇肝母細(xì)胞瘤細(xì)胞系HuH-6、HepT1、Hep-T3和HepG2，并比較其與正常兒童肝組織的表達(dá)水平，結(jié)果顯示，SFRP1在4個(gè)癌變細(xì)胞系中均下調(diào);而DKK1和WIF1則呈現(xiàn)異質(zhì)表達(dá)模式，DKK1在HuH-6、HepT1和Hep-T3細(xì)胞中表達(dá)增加，WIF1在Hep-T3細(xì)胞中表達(dá)增加.

APC是形成破壞復(fù)合物的關(guān)鍵蛋白，其表達(dá)基因發(fā)生失活突變后將減少肝癌細(xì)胞中APC的表達(dá)，有研究表明APC發(fā)生失活突變的比例為1.4%.AXIN則是形成破壞復(fù)合物的支架蛋白，AXIN1和AXIN2在肝癌發(fā)生失活突變的比例分別為10.4%和3.3%.這些負(fù)性調(diào)節(jié)因子的突變降低了破壞復(fù)合物的生物學(xué)功能，從而有利于β-catenin的積累[14].

CTNNB1是編碼β-catenin的基因，多項(xiàng)研究表明，CTNNB1外顯子3的激活突變能夠編碼突變的β-catenin，突變的β-catenin無法被GSK3β等磷酸化，從而無法形成破壞復(fù)合物[15，16].

2.2 Wnt/β-catenin信號(hào)通路在肝癌中的調(diào)控作用

2.2.1 miRNAs調(diào)控Wnt/β-catenin信號(hào)通路影響肝癌進(jìn)展:MiRNAs與肝癌的發(fā)生發(fā)展具有密切關(guān)系，例如，miR-181a在乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)相關(guān)的肝癌發(fā)生發(fā)展中作為原癌基因起作用[17].miR-1246與AXIN2 mRNA及GSK3β mRNA序列均存在互補(bǔ)片段[18]，miR-1246能夠通過抑制AXIN2和GSK3β的表達(dá)激活Wnt/β-catenin通路.miR-452能夠通過抑制Sox7的表達(dá)后，激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路，從而導(dǎo)致肝癌的發(fā)生及促進(jìn)肝細(xì)胞癌的干細(xì)胞樣細(xì)胞增殖[19].miR-500a則通過直接結(jié)合GSK-3β mRNA的3'-非翻譯區(qū)(3’-untranslated region，3’-UTR)，抑制GSK-3β的表達(dá)[20]，進(jìn)而激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路.過表達(dá)miR-153可促進(jìn)β-catenin轉(zhuǎn)錄活性，導(dǎo)致肝癌細(xì)胞周期進(jìn)展、增殖和集落形成[21].高miR-197表達(dá)的轉(zhuǎn)移性肝癌細(xì)胞有Wnt/β-catenin信號(hào)激活，在門靜脈轉(zhuǎn)移患者的肝癌標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)miR-197高表達(dá);miR-197高表達(dá)與Axin2、DKK2的表達(dá)相關(guān)[22].

2.2.2 LncRNAs調(diào)控Wnt/β-catenin信號(hào)通路影響肝癌進(jìn)展:長鏈非編碼RNAs(long non-coding RNAs，LncRNAs)與肝癌侵襲轉(zhuǎn)移、預(yù)后、化療耐藥等密切相關(guān)[23]，沉默LncRNA-H19可促進(jìn)肝癌細(xì)胞HepG2細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡[24].我們的最新研究顯示，LncRNA LL22NC03-N14H11.1可通過激活MAPK通路誘導(dǎo)線粒體分裂，促進(jìn)肝癌進(jìn)展[25].多種致癌LncRNAs通過Wnt/β-catenin信號(hào)通路的關(guān)鍵組成成分相互作用進(jìn)而調(diào)控β-catenin的表達(dá)，從而促進(jìn)肝癌的發(fā)展.APC降解復(fù)合物和β-catenin-TCF激活復(fù)合物是LncRNAs調(diào)控β-catenin穩(wěn)定性和活化的主要靶點(diǎn).例如，LncAPC將組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶(Histone methyltransferase)招募到APC啟動(dòng)子，抑制APC轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)Wnt/β-catenin通路的激活和肝腫瘤起始細(xì)胞的自我更新過程[26].LncLALA1通過將CCCTC結(jié)合因子(CCCTC binding factor，CTCF)召集到AXIN1啟動(dòng)子，以阻斷AXIN1轉(zhuǎn)錄，抑制APC降解復(fù)合物的形成，并激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路[27].此外，肝癌組織中過表達(dá)的Linc00210可與鏈接素相互作用蛋白1抗體(antibody to linin interacting protein 1，CTNNBIP1)結(jié)合，從而損害CTNNBIP1-β-catenin相互作用，促進(jìn)β-catenin-TCF/LEF相互作用，激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路和肝腫瘤啟動(dòng)細(xì)胞自我更新[28].β-catenin活性的改變直接影響肝腫瘤發(fā)生的發(fā)展.與β-catenin相關(guān)的LncRNA β-Catm可以增強(qiáng)EZH2的表達(dá)，促進(jìn)β-catenin的甲基化，抑制β-catenin的泛素化，甲基化的β-catenin的積累導(dǎo)致了Wnt/β-catenin信號(hào)的激活[29].

2.2.3 上游調(diào)控因子調(diào)控Wnt/β-catenin信號(hào)通路影響肝癌進(jìn)展:Qu等[30]發(fā)現(xiàn)，絲氨酸/蘇氨酸-蛋白激酶1(serine/threonine-protein kinase，SIK1)對(duì)肝腫瘤發(fā)育的影響至少部分是通過調(diào)控β-catenin發(fā)生的，SIK1過表達(dá)導(dǎo)致抑制了β-catenin轉(zhuǎn)錄活性，而SIK1缺失則相反.進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，SMRT-T1391A逆轉(zhuǎn)了SIK1的表型，并促進(jìn)了β-catenin的激活.Twist1被確定為SIK1/Wnt/β-catenin軸下游的一個(gè)關(guān)鍵因子，Twist1敲除逆轉(zhuǎn)SIK1敲除介導(dǎo)的改變，而SIK1和Twist1雙敲除細(xì)胞在建立腫瘤生長和轉(zhuǎn)移方面的效率低于SIK1敲除細(xì)胞.SIK1的啟動(dòng)子活性受到Twist1的負(fù)調(diào)控，說明存在雙負(fù)反饋回路.重要的是，SIK1水平與Twist1在人類肝癌標(biāo)本中的表達(dá)呈負(fù)相關(guān).通過結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，SIK1及其靶點(diǎn)在調(diào)節(jié)肝癌發(fā)展中的關(guān)鍵作用，且與wnt/β-catenin信號(hào)通路有關(guān)，為肝癌治療提供了潛在的新候選者.

Yu等[31]探討了CAV1在肝癌進(jìn)展中的作用.首先，CAV1在高侵襲性肝癌細(xì)胞株中比低侵襲性肝癌細(xì)胞株高表達(dá).轉(zhuǎn)移性肝癌標(biāo)本的免疫組化染色明顯強(qiáng)于非轉(zhuǎn)移性肝癌標(biāo)本的組織微陣列.其次，在體外過表達(dá)CAV1增強(qiáng)了肝癌細(xì)胞的侵襲性，在體內(nèi)促進(jìn)了致瘤性和肺轉(zhuǎn)移.相反，CAV1穩(wěn)定敲除可顯著減少這些惡性行為.重要的是，該小組發(fā)現(xiàn)CAV1可以通過Wnt/β-catenin通路誘導(dǎo)EMT過程，促進(jìn)肝癌轉(zhuǎn)移.該小組還發(fā)現(xiàn)基質(zhì)金屬蛋白酶-7(matrix metalloproteinase-7，MMP-7)是CAV1的一個(gè)新的下游靶點(diǎn).CAV1介導(dǎo)Wnt/β-catenin通路激活可能在肝癌的轉(zhuǎn)移進(jìn)展中具有重要意義.

Y-box結(jié)合蛋白-1 (Y-box binding protein-1，YB-1)是一種多效分子，在細(xì)胞核中結(jié)合在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)節(jié)基因，在細(xì)胞質(zhì)中結(jié)合RNA調(diào)節(jié)基因翻譯.在之前的研究中，YB-1被鑒定為一種胎兒肝蛋白，可調(diào)節(jié)肝細(xì)胞的成熟，并在肝再生過程中上調(diào).此外，YB-1已被證明在肝癌中表達(dá).Chao等[32]進(jìn)一步研究了YB-1在肝癌中的作用.結(jié)果顯示，下調(diào)YB-1抑制了Wnt配體和β-catenin的表達(dá)，損傷了Wnt/β-catenin信號(hào)通路，降低了肝癌起始細(xì)胞數(shù)量.

2.2.4 Wnt/β-catenin信號(hào)通路下游靶目標(biāo)影響肝癌進(jìn)展:Li等[33]表明，Cyr61是Wnt/β-catenin信號(hào)通路的靶基因，Wnt/β-catenin通過調(diào)控Cyr61在肝細(xì)胞癌的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用.具體而言，Cyr61是CCN復(fù)雜多功能蛋白家族的成員，在多種腫瘤中也被發(fā)現(xiàn)過表達(dá)，在腫瘤發(fā)生過程中發(fā)揮著顯著不同的作用.該小組發(fā)現(xiàn)，雖然Cyr61蛋白在健康個(gè)體的肝組織中未檢測到表達(dá)水平，但其在肝癌和鄰近組織中表達(dá)水平升高，在癌旁肝硬化組織中顯著升高.在人類肝癌樣本中，過表達(dá)的Cyr61與升高的β-catenin水平呈正相關(guān).激活β-catenin信號(hào)通路可使HepG2細(xì)胞中Cyr61的mRNA水平升高，而抑制β-catenin信號(hào)通路可使Cyr61的mRNA和蛋白水平降低.該小組在人Cyr61基因啟動(dòng)子區(qū)域鑒定了兩個(gè)TCF4結(jié)合元件，證明了在體內(nèi)，β-catenin/TCF4復(fù)合物特異性結(jié)合Cyr61啟動(dòng)子并直接調(diào)控其啟動(dòng)子活性.這些結(jié)果表明，Cyr61是HCC中Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的直接靶點(diǎn)，可能在肝癌的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用.

3 抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路在肝癌中的作用

如前所述，越來越多的證據(jù)表明，異常激活的Wnt/β-catenin信號(hào)在肝癌的病理過程中的起關(guān)鍵作用.這些證據(jù)表明靶向調(diào)控Wnt/β-catenin信號(hào)通路的組成成分有望抑制肝癌發(fā)生和進(jìn)展.目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種小分子抑制劑、中藥提取物及miRNAs等能夠抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路，從而抑制肝癌的發(fā)生和進(jìn)展.

3.1 小分子抑制劑抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路 先前的研究表明，相當(dāng)數(shù)量的肝癌中存在β-catenin基因突變.因此，有效抑制該通路可能為治療肝癌提供一種新的方法.小分子制劑FH535是過氧化物酶體增殖活化受體(peroxisomes proliferate activated receptors，PPAR)和β-catenin/TCF/LEF的雙抑制劑.FH535已被證明可以抑制肝癌和肝母細(xì)胞瘤細(xì)胞株的增殖，其抑制β-catenin/TCF/LEF活性的特異性在肝母細(xì)胞瘤細(xì)胞株HepG2中得到證實(shí).Gedaly等[34]的數(shù)據(jù)表明FH535可以抑制內(nèi)源性和外源性表達(dá)的β-catenin對(duì)靶基因的激活，此外，F(xiàn)H535以劑量依賴的方式抑制肝癌細(xì)胞系的增殖，這與S期細(xì)胞百分比的下降相關(guān)，F(xiàn)H535能夠降低兩種β-catenin靶點(diǎn)Cyclin D1和Survivin的表達(dá).這些數(shù)據(jù)表明FH535在肝癌治療中具有潛在的治療價(jià)值.該小組的另一項(xiàng)研究顯示[35]，F(xiàn)H535可靶向MAPK和Wnt/β-catenin通路協(xié)同抑制肝癌和肝癌干細(xì)胞增殖.

無毒性小分子化合物CWP232228(美國專利8，101，751，B2)，其功能首先在乳腺癌中被證實(shí)，該化合物在細(xì)胞核內(nèi)拮抗β-catenin與TCF結(jié)合，可在體外和體內(nèi)通過抑制乳腺干細(xì)胞和大體積腫瘤細(xì)胞的生長，最終抑制腫瘤的形成和轉(zhuǎn)移.Kim等[36]發(fā)現(xiàn)，CWP232228在肝癌中同樣發(fā)揮抑癌功能，通過抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路，耗盡CD133+/ALDH+肝癌干細(xì)胞，最終在體內(nèi)外降低肝癌干細(xì)胞的自我更新能力，降低其致瘤性.CWP232228可通過優(yōu)先靶向肝癌干細(xì)胞作為肝癌的候選治療藥物.

Fako等[37]發(fā)現(xiàn)FDA批準(zhǔn)的精神藥物匹莫齊特(pimozide，PMZ)在表達(dá)上皮細(xì)胞粘附分子(epithelial cell adhesion molecule，EpCAM)的肝癌細(xì)胞系中具有抗癌特性，EpCAM是一種肝干細(xì)胞標(biāo)記物，是Wnt/β-catenin通路的功能下游靶點(diǎn).該小組證明了PMZ通過干擾Wnt/β-catenin信號(hào)通路和降低EpCAM表達(dá)，有效抑制了肝癌細(xì)胞的生長.因此，PMZ可能是一種有用的小分子抑制劑，可以重新用于肝癌治療的抗癌治療.

3.2 中藥提取物抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路 Guo等[38]發(fā)現(xiàn)，石斛提取物能夠抑制肝癌細(xì)胞中細(xì)胞核內(nèi)β-catenin的表達(dá)水平，并且調(diào)控Wnt/β-catenin信號(hào)通路的下游靶基因的表達(dá)，阻斷Wnt/β-catenin信號(hào)通路，從而抑制肝癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡.

Huang等[39]從天竺螺中分離出一種能夠減弱肝癌細(xì)胞遷移的蛇毒精氨酸酯酶(arginine esterase，agkihpin)，進(jìn)一步的機(jī)制研究顯示，在agkihpin治療的癌細(xì)胞中，F(xiàn)ZD7和β-catenin表達(dá)降低、GSK3磷酸化(Ser9)和細(xì)胞核的β-catenin積累抑制了這一通路.通過體外生物信息學(xué)分析和蛋白酶活性分析，該小組發(fā)現(xiàn)agkihpin可能結(jié)合和降解FZD7.agkihpin可以通過裂解FZD7抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路，導(dǎo)致TCF/LEF轉(zhuǎn)錄因子失活，導(dǎo)致上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)EMT反轉(zhuǎn)，最終減弱肝癌細(xì)胞的遷移和侵襲.

3.3 miRNAs抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路 大量研究表明，miRNAs表達(dá)水平的改變與肝癌腫瘤進(jìn)展有關(guān)，miRNAs也成為了肝癌治療重要潛在靶點(diǎn)，我們之前的研究顯示，苦參素和順鉑聯(lián)合用藥可通過調(diào)節(jié)miR-21和miR-122的表達(dá)抑制肝癌細(xì)胞的過度增殖，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[40]，其中，miRNA-21表達(dá)下調(diào)，而miRNA-122表達(dá)上調(diào)[41]，并且苦參素可以通過抑制miR-181a表達(dá)逆轉(zhuǎn)肝癌細(xì)胞耐藥性[42]，且這種調(diào)節(jié)機(jī)制與耐藥蛋白P-gp的水平有關(guān)[43].多項(xiàng)研究表明，通過調(diào)節(jié)miRNAs表達(dá)水平可抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路.

CREPT蛋白是Wnt/β-catenin信號(hào)通路的重要調(diào)控因子[44，45]，Bai等[46]認(rèn)為，miR-300通過下調(diào)CRETP/Wnt/β-catenin信號(hào)通路抑制肝細(xì)胞癌細(xì)胞的生長.Quan等[47]發(fā)現(xiàn)，miR-504通過抑制FZD7介導(dǎo)的Wnt/β-catenin信號(hào)通路，在肝癌中發(fā)揮抑癌作用.Cui等[48]發(fā)現(xiàn)，miR-337通過靶向高遷移率AT-hook 2調(diào)控PI3K/AKT和Wnt/β-catenin信號(hào)通路，抑制肝癌進(jìn)展.Cao等[49]認(rèn)為，miR-298通過抑制CTNND1介導(dǎo)的Wnt/β-catenin信號(hào)通路抑制肝細(xì)胞癌進(jìn)展.Yao等[50]研究表明，miR-3194-3p通過靶向BCL9降低Wnt/β-catenin信號(hào)通路，抑制肝細(xì)胞癌的轉(zhuǎn)移和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化.

總之，Wnt/β-catenin通路的分子調(diào)控是復(fù)雜的，在信號(hào)通路激活過程中受到了多種因子的調(diào)控，這其中既有間接調(diào)控又有直接調(diào)控，本綜述不僅揭示了Wnt/β-catenin通路的復(fù)雜性，科學(xué)家們積累研究數(shù)據(jù)可能會(huì)為肝癌的靶向基因治療提供大量的潛在靶點(diǎn)，對(duì)Wnt/β-catenin的基礎(chǔ)遺傳學(xué)和生物學(xué)的進(jìn)一步了解，將為人類癌癥的新化學(xué)預(yù)防和治療策略的發(fā)展提供新的思路.

4 結(jié)論

近幾十年來對(duì)肝癌發(fā)生機(jī)制的探索豐富了臨床工作者和研究人員對(duì)肝癌發(fā)展的認(rèn)識(shí).Wnt/β-catenin信號(hào)通路獲得了廣泛的研究.通過對(duì)文獻(xiàn)的梳理，我們發(fā)現(xiàn)，Wnt/β-catenin與肝癌顯著相關(guān).Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)的異常激活在肝癌進(jìn)展過程中普遍存在.而小分子抑制劑、中藥提取物以及miRNAs等抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路的潛在藥物的出現(xiàn)，為通過Wnt/β-catenin信號(hào)通路提高肝癌治療效果及應(yīng)用價(jià)值提供了更多可能性.