Fas凋亡途徑在椎間盤退變中的作用研究進(jìn)展

胡一村，張曉勃，張芮浩，陳祥義，于得臣，王克平，周海宇*

1蘭州大學(xué)第二醫(yī)院骨科，蘭州 730030；2甘肅省骨關(guān)節(jié)疾病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，蘭州 730030；3蘭州市西固區(qū)人民醫(yī)院骨科，蘭州 730060

慢性下腰痛已成為當(dāng)今世界嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)和社會(huì)問(wèn)題，是導(dǎo)致中老年人殘疾的重要原因[1]。作為慢性下腰痛最常見(jiàn)的病因，椎間盤退變(intervertebral disc degeneration，IDD)困擾著全世界40%～45%的人口，其中60歲以上成人患病率高達(dá)68%[2-3]。目前IDD的臨床治療手段包括手術(shù)和非手術(shù)治療，其中手術(shù)(如經(jīng)皮穿刺椎間盤減壓、腰椎椎體間融合術(shù)、人工椎間盤置換等)依然是主要的治療方式，但不能從根本上去除病因，且存在高侵襲性和高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，甚至可加重現(xiàn)有損傷。因此，迫切需要尋找一種新型療法以改變現(xiàn)狀。近年來(lái)，基因靶向療法受到廣泛關(guān)注[4-5]，可顯著降低患者的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，減少術(shù)后并發(fā)癥，甚至有望逆轉(zhuǎn)IDD的進(jìn)展[6-7]。 Fas信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路作為細(xì)胞凋亡的經(jīng)典途徑，對(duì)細(xì)胞增殖和凋亡的平衡有著重要意義[8]。最近研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)as信號(hào)通路激活是導(dǎo)致IDD惡化的重要因素，通過(guò)技術(shù)手段抑制椎間盤內(nèi)Fas信號(hào)通路可能是一種有效的治療方法。本文綜述近年來(lái)Fas凋亡通路與IDD發(fā)生機(jī)制的最新研究進(jìn)展，概括總結(jié)既往研究存在的局限，以期為基因治療應(yīng)用于臨床提供 基礎(chǔ)。

1 Fas凋亡通路

細(xì)胞凋亡不同于程序性細(xì)胞死亡，因?yàn)榧?xì)胞死亡可發(fā)生在生理發(fā)育過(guò)程中，且表現(xiàn)為非凋亡特征[9]。椎間盤細(xì)胞凋亡是引起IDD的重要機(jī)制[10]，其凋亡途徑可歸納為死亡受體途徑、線粒體途徑和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑。死亡受體途徑是指促進(jìn)細(xì)胞凋亡的各種外部因素通過(guò)不同的死亡受體信號(hào)系統(tǒng)介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，屬于外源性凋亡信號(hào)通路[11]；內(nèi)源性凋亡信號(hào)通路起源于線粒體，與B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)家族的激活有關(guān)，凋亡關(guān)鍵分子是半胱天冬酶-9(caspase-9)，這兩種信號(hào)通路在髓核細(xì)胞凋亡過(guò)程中扮演著重要角色[12]。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)as可分別通過(guò)死亡受體途徑和線粒體途徑兩種方式參與IDD的發(fā)生[13]。

1.1 Fas/FasL分子結(jié)構(gòu) Fas又稱Apo-1、CD95或TNFSF6，最初由Yonehara等[14]在一種誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的單克隆抗體中發(fā)現(xiàn)，其基因位于人類染色體10q24.1或10q23，跨越約23.5 kb[15]。Fas可廣泛表達(dá)于各種組織，但主要集中在胸腺、肝臟和腎臟[16]。Park等[17]在腰椎間盤細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)了Fas的表達(dá)，且表達(dá)程度因椎間盤突出類型不同而不同，這為Fas凋亡途徑在IDD中的作用研究奠定了重要基礎(chǔ)。Fas的配體FasL(又稱CD95L、CD178)于1993年由Suda等[18]從細(xì)胞毒性T細(xì)胞雜交瘤PC60-d10S細(xì)胞系中成功克隆，屬于腫瘤壞死因子(TNF)家族，在細(xì)胞中以膜結(jié)合(mFasL)和可溶性(sFasL)兩種形式存在[19]。

1.2 Fas/FasL介導(dǎo)細(xì)胞凋亡 Fas凋亡途徑是死亡受體信號(hào)通路的關(guān)鍵要素，也是調(diào)控細(xì)胞凋亡的主要途徑[20-21]。FasL誘導(dǎo)Fas三聚體的形成，后者招募并與細(xì)胞質(zhì)銜接蛋白的N端死亡域、Fas相關(guān)死亡域(FADD)結(jié)合，將凋亡信號(hào)傳遞給半胱天冬酶原-8(procaspase-8)[22]，隨后，F(xiàn)as-FasL-FADDprocaspase-8共同組成死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物(deathinducing signaling complex，DISC)[23]。半胱天冬酶家族的成員是關(guān)鍵的效應(yīng)分子，其中半胱天冬酶-8(caspase-8)是啟動(dòng)因子，在死亡受體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中起頂體蛋白酶的作用[24]。Caspase-8激活后可激活下游的效應(yīng)蛋白半胱天冬酶-3(caspase-3)，導(dǎo)致蛋白酶水解及引起一系列的酶聯(lián)反應(yīng)，最終使DNA降解，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[25]。

2 IDD的病因

IDD的分子機(jī)制十分復(fù)雜，目前其病因及發(fā)病過(guò)程尚未完全闡明?，F(xiàn)有證據(jù)表明，IDD與生物力學(xué)因素、炎性因子破壞、細(xì)胞凋亡、酶活性變化和易感基因的影響等有關(guān)[26]。細(xì)胞凋亡學(xué)說(shuō)是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，作為經(jīng)典凋亡途徑，F(xiàn)as通路引起的椎間盤細(xì)胞凋亡是椎間盤變性的重要原因[27]。IDD發(fā)生時(shí)，椎間盤表現(xiàn)為蛋白多糖含量降低、髓核水分減少、髓核細(xì)胞凋亡及細(xì)胞外基質(zhì)分解等變化。

正常人體椎間盤處于低氧、低營(yíng)養(yǎng)、高滲透壓、高機(jī)械強(qiáng)度的環(huán)境下，椎間盤內(nèi)這種微環(huán)境的變化是誘導(dǎo)IDD的重要原因。研究發(fā)現(xiàn)，低氧誘導(dǎo)因子-1α在髓核中大量表達(dá)，在髓核細(xì)胞適應(yīng)低氧環(huán)境時(shí)發(fā)揮重要作用[28-29]。也有研究發(fā)現(xiàn)，低氧誘導(dǎo)因子與椎間盤髓核細(xì)胞的凋亡呈正相關(guān)[30]，這與低氧環(huán)境下低氧誘導(dǎo)因子對(duì)椎間盤的保護(hù)作用不符，因此筆者推測(cè)兩者之間可能存在一定的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，需要進(jìn)一步研究加以驗(yàn)證；而Fas凋亡通路的關(guān)鍵分子可作為檢測(cè)細(xì)胞凋亡的重要指標(biāo)。此外，椎間盤內(nèi)的低營(yíng)養(yǎng)和異常生物力學(xué)因素也是導(dǎo)致IDD的重要原因[31-32]。研究發(fā)現(xiàn)，低營(yíng)養(yǎng)可誘導(dǎo)椎間盤纖維環(huán)細(xì)胞自噬[33]，激活髓核細(xì)胞的線粒體凋亡通路[34]，從而引起IDD。雖然目前生物力學(xué)因素引起IDD的具體機(jī)制尚不明確，但學(xué)者們一致認(rèn)為細(xì)胞外基質(zhì)合成減少及細(xì)胞衰老死亡是其主要原因[35]。目前，IDD的具體作用機(jī)制和信號(hào)通路研究較少，但椎間盤細(xì)胞凋亡可能是IDD的重要起始因素，F(xiàn)as凋亡通路在其中的作用需要更深層次的探索。

3 Fas凋亡通路與IDD的關(guān)系

當(dāng)細(xì)胞外部環(huán)境發(fā)生變化或由于某種內(nèi)部因素激活Fas通路時(shí)，可誘導(dǎo)IDD的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，軟骨終板細(xì)胞凋亡與IDD的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。在人類退化的軟骨終板細(xì)胞中，miR-34a表達(dá)水平明顯升高，且伴有凋亡增加。體外敲除人軟骨終板細(xì)胞中的miR-34a可導(dǎo)致Bcl-2蛋白過(guò)表達(dá)，而上調(diào)miR-34a可抑制Bcl-2的表達(dá)，提示miR-34a可通過(guò)靶向抑制Bcl-2促進(jìn)軟骨終板細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)退變的發(fā)生[36]。 此外，F(xiàn)as通路激活可促進(jìn)纖維環(huán)細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致椎間盤變性的發(fā)生[37]。IDD與Fas通路存在密切聯(lián)系，有必要進(jìn)一步研究Fas凋亡通路在IDD中的作用機(jī)制。

3.1 Fas/FasL基因多態(tài)性與IDD的關(guān)系 目前，F(xiàn)as是誘導(dǎo)IDD的重要原因已達(dá)成共識(shí)，但FasL的作用仍存在爭(zhēng)議。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，F(xiàn)asL在退變椎間盤中的表達(dá)呈下降趨勢(shì)，髓核細(xì)胞表達(dá)的FasL對(duì)椎間盤具有保護(hù)作用[38]。Huang等[39]采用人類病例對(duì)照研究Fas/FasL基因多態(tài)性與IDD的關(guān)系，結(jié)果顯示，F(xiàn)as的G等位基因(rs1800682)與IDD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，F(xiàn)asL的T等位基因(rs763110)與所有模型中IDD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。但也存在不同的觀點(diǎn)，即FasL的表達(dá)對(duì)椎間盤有損害作用。如Han等[40]認(rèn)為，F(xiàn)asL能通過(guò)上調(diào)髓核細(xì)胞中Fas的表達(dá)而促進(jìn)髓核細(xì)胞凋亡，且凋亡與FasL呈劑量依賴性。Zhu等[41]對(duì)348例IDD患者和215名健康者進(jìn)行基因分型，發(fā)現(xiàn)Fas 1377G/A和FasL 844C/T多態(tài)性與中國(guó)漢族人群IDD的嚴(yán)重程度有關(guān)。有研究報(bào)道，F(xiàn)asL和腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體的遺傳多態(tài)性與中國(guó)漢族人群IDD的易感性明顯相關(guān)[42]。因此，F(xiàn)asL在IDD中的作用仍未完全闡明，需要深入研究FasL與IDD的關(guān)系及其作用機(jī)制。

3.2 Fas/FasL與IDD炎性因子的關(guān)系 炎癥是導(dǎo)致IDD的重要因素，目前已知的IDD相關(guān)炎性因子包括TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6、前列腺素E2、環(huán)氧合酶-2、HIF-1α等[43]。有研究發(fā)現(xiàn)，人髓核細(xì)胞中的IL-2可通過(guò)激活Fas死亡受體通路促進(jìn)細(xì)胞凋亡[44]。Yamamoto等[45]利用人椎間盤髓核永生化細(xì)胞系與巨噬細(xì)胞系共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)髓核永生化細(xì)胞系可產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，而FasL在髓核細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子的過(guò)程中發(fā)揮重要作用，與Yoshida等[46]在兔椎間盤的體外研究結(jié)果一致。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)具有再生椎間盤的潛力，Xie等[47]發(fā)現(xiàn)，TGF-β1可顯著抑制大鼠髓核細(xì)胞的凋亡，降低caspase-3和caspase-8的活性。因此，TGF-β1可通過(guò)Fas死亡受體通路延緩IDD的進(jìn)展，IDD炎性因子與Fas凋亡通路可能具有協(xié)同作用，抑制Fas通路可能會(huì)間接抑制椎間盤內(nèi)的炎癥反應(yīng)，這為IDD的治療提供了新的思路。

3.3 Fas/FasL與IDD免疫反應(yīng)的關(guān)系 纖維環(huán)、軟骨終板及免疫分子共同組成血髓核屏障。正常狀態(tài)下，髓核與宿主的免疫系統(tǒng)處于隔離狀態(tài)。當(dāng)纖維環(huán)破裂或其他因素導(dǎo)致髓核組織暴露于自身免疫系統(tǒng)時(shí)，保護(hù)屏障被損壞，機(jī)體激活T細(xì)胞、B細(xì)胞引起自身免疫反應(yīng)。髓核在免疫應(yīng)答中逐步發(fā)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)，這在IDD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[48]。 既往研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)as凋亡通路參與了機(jī)體的免疫反應(yīng)[49]。此外，F(xiàn)as介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡受免疫分子和信號(hào)通路調(diào)控[50]。因此，F(xiàn)as信號(hào)通路與免疫相關(guān)性IDD存在密切聯(lián)系。

人體椎間盤是免疫特權(quán)器官，可通過(guò)Fas-FasL調(diào)節(jié)機(jī)制與侵入性免疫細(xì)胞相互作用。人類髓核細(xì)胞具有多種多樣的細(xì)胞形態(tài)，能夠合成細(xì)胞外基質(zhì)成分，表達(dá)Fas和FasL作為重要的免疫特權(quán)位點(diǎn)。FasL功能障礙是IDD的重要特征，此時(shí)，髓核細(xì)胞與免疫細(xì)胞之間的相互作用失衡[51]。而可溶性Fas的增加則可抵消FasL的影響，通過(guò)破壞髓核的免疫平衡和增加免疫細(xì)胞浸潤(rùn)導(dǎo)致IDD[52]。當(dāng)FasL過(guò)表達(dá)時(shí)，髓核細(xì)胞中的巨噬細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞凋亡率增高[38]，并可誘導(dǎo)侵襲性Fas陽(yáng)性細(xì)胞激活的細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞凋亡[53]。綜上，F(xiàn)asL在人椎間盤免疫特權(quán)中發(fā)揮重要作用，有助于維持髓核的免疫 特權(quán)。

干細(xì)胞移植可使變性的椎間盤再生，與Fas-FasL途徑和免疫細(xì)胞相互作用獲得特權(quán)以及增強(qiáng)免疫力有關(guān)[51]。但有學(xué)者認(rèn)為，IDD發(fā)生時(shí)機(jī)體免疫反應(yīng)并沒(méi)有明顯的利弊之分，這對(duì)IDD發(fā)生時(shí)機(jī)體的免疫作用提出了質(zhì)疑[54]。筆者認(rèn)為，正常情況下免疫反應(yīng)對(duì)機(jī)體具有保護(hù)作用，當(dāng)IDD發(fā)生時(shí)，髓核等化學(xué)物質(zhì)暴露于免疫系統(tǒng)下，免疫反應(yīng)可引起其他的連鎖損傷，這可能是機(jī)體的一種警示信號(hào)，但對(duì)機(jī)體造成了重大損害。目前IDD免疫與Fas凋亡途徑的關(guān)系尚未完全闡明，加深對(duì)免疫特權(quán)的認(rèn)識(shí)有可能為治療IDD提供新的靶點(diǎn)。

3.4 Fas/FasL與IDD血管生成的關(guān)系 椎間盤是人體最大的無(wú)血管器官。隨著IDD的惡化，椎間盤逐漸被血管化。已知人髓核細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞均表達(dá)Fas和FasL。IDD過(guò)程中存在多種血管生成機(jī)制，這些血管的生成與Fas/FasL的表達(dá)存在一定關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的Fas具有促進(jìn)和維持血管完整性的作用[55]。Sun等[56]建立髓核細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng)系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)正常髓核細(xì)胞誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的能力強(qiáng)于退化的髓核細(xì)胞；FasL可介導(dǎo)下游FADD和caspase-3的激活，使血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，從而防止椎間盤血管再生。血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡可導(dǎo)致終板微血管密度降低，影響IDD的病理過(guò)程[57]。因此，人髓核細(xì)胞可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，并抑制內(nèi)皮細(xì)胞的遷移。但隨著年齡增長(zhǎng)，髓核細(xì)胞不斷衰老，其誘導(dǎo)凋亡的能力不斷下降，由此導(dǎo)致的椎間盤微環(huán)境變化可能是IDD血管異常長(zhǎng)入的重要因素[58]。因此，F(xiàn)as凋亡通路在IDD晚期血管異常長(zhǎng)入變性椎間盤的過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，且可能是通過(guò)與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用實(shí)現(xiàn)的。

4 靶向抑制Fas通路在IDD治療中的作用

4.1 藥物靶向抑制Fas通路 靶向抑制Fas凋亡通路可能是減緩IDD進(jìn)程的有效方法。有研究發(fā)現(xiàn)，芍藥苷對(duì)細(xì)胞具有保護(hù)作用，可抑制大鼠椎間盤Fas通路的激活，減少FasL誘導(dǎo)的纖維環(huán)細(xì)胞凋亡[37]。 Erwin等[59]發(fā)現(xiàn)，脊索細(xì)胞(椎間盤前體細(xì)胞)分泌的因子可通過(guò)抑制活化的caspase-9、caspase-3和caspase-7的表達(dá)而抑制髓核細(xì)胞死亡，并通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的合成而保護(hù)椎間盤髓核。研究發(fā)現(xiàn)，在IDD過(guò)程中，纖維環(huán)細(xì)胞中胰島淀粉樣多肽(IAPP)的表達(dá)明顯降低，慢病毒si IAPP轉(zhuǎn)染可降低IAPP及其受體的表達(dá)，下調(diào)IAPP可誘導(dǎo)纖維環(huán)細(xì)胞中活性氧(ROS)的產(chǎn)生，使基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)減少，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡；si IAPP干預(yù)可促進(jìn)線粒體中細(xì)胞色素C的釋放，導(dǎo)致caspase-3和caspase-9激活，此外還可誘導(dǎo)Fas/FasL系統(tǒng)的激活和細(xì)胞死亡[60]。因此，IAPP表達(dá)下調(diào)可通過(guò)線粒體和死亡受體兩種途徑誘導(dǎo)纖維環(huán)細(xì)胞死亡，參與IDD的進(jìn)展。綜上，芍藥苷、脊索細(xì)胞分泌的因子以及上調(diào)IAPP等可能為一種有效的治療策略，但需要臨床試驗(yàn)驗(yàn)證其有效性及可行性。

4.2 RNA靶向抑制Fas通路 RNA靶向治療是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。通過(guò)RNA靶向抑制Fas凋亡通路可有效減緩IDD。Cui等[61]對(duì)66例IDD患者和58名健康志愿者的血清進(jìn)行實(shí)時(shí)定量PCR(qRT-PCR)和Western blotting檢測(cè)，結(jié)果顯示，長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA) MAGI2-AS3可抑制FasL的表達(dá)，沉默lncRNA MAGI2-AS3可促進(jìn)髓核細(xì)胞中FasL的表達(dá)。另有研究報(bào)道，F(xiàn)as小干擾RNA(siRNA)治療椎間盤細(xì)胞凋亡的功效(約10%)優(yōu)于神經(jīng)生長(zhǎng)因子(PDGF)和胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)(分別為2%和5%)[62]。siRNA介導(dǎo)的Fas表達(dá)抑制可增強(qiáng)細(xì)胞增殖活性(約21%)，在凋亡起始階段，F(xiàn)as表達(dá)下調(diào)可抑制細(xì)胞凋亡并誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，從而增強(qiáng)椎間盤細(xì)胞的活力[63]。 因此，F(xiàn)as siRNA可能是治療IDD的有效方法，在RNA水平抑制Fas通路以減緩?fù)俗兊陌l(fā)生具有一定可行性。

Wang等[53]采用慢病毒攜帶miR-155前體轉(zhuǎn)染髓核細(xì)胞，轉(zhuǎn)染后髓核細(xì)胞的FADD和caspase-3表達(dá)受到抑制，敲除miR-155后FADD和caspase-3過(guò)表達(dá)，表明miR-155可負(fù)調(diào)控Fas通路的表達(dá)。Zhang等[64]收集脊柱側(cè)彎患者和IDD患者的髓核樣本，用慢病毒攜帶miR-210前體(pre-miR-210)和antago miR-210轉(zhuǎn)染實(shí)現(xiàn)髓核細(xì)胞miR-210的過(guò)表達(dá)和敲低，結(jié)果顯示，IDD患者miR-210的表達(dá)低于側(cè)彎對(duì)照患者，miR-210表達(dá)下調(diào)促進(jìn)了Fas介導(dǎo)的髓核細(xì)胞凋亡；pre-miR-210治療后凋亡的髓核細(xì)胞比例明顯降低，提示miR-210可能是IDD治療的新靶標(biāo)。此外，Li等[65]發(fā)現(xiàn)，miR-129-5p對(duì)IDD具有保護(hù)作用，上調(diào)miR-129-5p可促進(jìn)大鼠髓核細(xì)胞的增殖，降低FADD的表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡。另有研究報(bào)道，RNA干擾是一種局部治療IDD的方法[66]。綜上，抑制Fas凋亡通路可能是抑制IDD進(jìn)展的有效方法，這為其靶向治療提供了新的思路，但以上研究存在一定的局限性：IDD的病因、機(jī)制尚未完全闡明，疾病治療缺乏特異性；未觀察到細(xì)胞凋亡和增殖的可比變化，缺乏說(shuō)服力；細(xì)胞代謝和活性以及產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)的能力仍然是椎間盤修復(fù)的關(guān)鍵指標(biāo)，但多數(shù)研究未能證實(shí)；治療方案多處于動(dòng)物和人體外實(shí)驗(yàn)階段，缺乏足夠的臨床依據(jù)證實(shí)臨床應(yīng)用的可行性及有效性。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，靶向治療IDD是未來(lái)發(fā)展的趨勢(shì)，其中Fas通路可能是靶向治療IDD的新靶點(diǎn)。雖然目前的研究存在一定的局限性，但攜帶基因藥物或RNA靶向抑制Fas通路可能是IDD的理想治療方法。載體構(gòu)建一直是基因靶向治療所面臨的重要挑戰(zhàn)，最近研究發(fā)現(xiàn)，外泌體可作為有效載體用于靶向治療疾病且無(wú)明顯細(xì)胞毒性，因此，選用外泌體攜帶治療因子轉(zhuǎn)移到受損的椎間盤細(xì)胞從而減緩IDD可能是一種有效的治療手段。