阿爾茨海默病的眼動跟蹤研究*

郭愛華, 潘小平

廣州市第一人民醫(yī)院、華南理工大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(廣東廣州 510180)

眼動跟蹤(eye-tracking)通過記錄人在處理視覺信息時(shí)的眼球運(yùn)動軌跡和瞳孔變化等特征，可以收集研究對象在視覺認(rèn)知方面的重要信息，廣泛用于注意、視知覺、閱讀等領(lǐng)域的研究，也用于神經(jīng)退行性疾病的研究。眼動跟蹤包括對眼球運(yùn)動、注視位置、瞳孔大小測量、視覺搜索和場景探索模式探索等[1]。阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一種以癡呆為主要表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，目前無法治愈，早期診斷并控制疾病進(jìn)展，對于提高患者的生活質(zhì)量，減輕社會負(fù)擔(dān)意義重大。β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)在大腦的病理性沉積是AD特征性的病理改變，近期有研究證實(shí)AD患者和實(shí)驗(yàn)小鼠的視網(wǎng)膜中檢測到Aβ[2]，雖然Aβ蛋白是否與眼部其他疾病有關(guān)尚不清楚，但有較多研究報(bào)道了AD的眼球運(yùn)動的變化，由于認(rèn)知過程，如注意力和工作記憶等[3]均可能影響眼球運(yùn)動的產(chǎn)生和協(xié)調(diào)，因此，AD患者眼球運(yùn)動的異?？赡芘c大腦功能區(qū)的病理性結(jié)構(gòu)改變有關(guān)，也能反映患者認(rèn)知功能的衰退。本文主要回顧與AD相關(guān)的眼球運(yùn)動，包括基本眼球運(yùn)動(包括眼球掃視、平滑追蹤)、瞳孔功能的變化、以及視覺搜索和場景探索模式改變，以期為AD的早期診斷提供新思路、新方法。

1 AD的眼球掃視功能改變

掃視(saccades)是眼睛快速的運(yùn)動，指的是眼睛通過運(yùn)動將視線從一個(gè)空間位置轉(zhuǎn)移到另一個(gè)空間位置。掃視運(yùn)動分為朝向掃視(prosaccades)和反向掃視(antisaccades)。朝向掃視為視線活動指向目標(biāo)的運(yùn)動，反向掃視則為遠(yuǎn)離目標(biāo)的視線運(yùn)動。

掃視的是一個(gè)復(fù)雜的過程，涉及大腦皮層多個(gè)區(qū)域和腦干[4]。如額葉眼動區(qū)(frontal eye fields，F(xiàn)EF)、頂葉眼動區(qū)(parietal eye fields，PEF)等，這些皮層區(qū)域的興奮性活動，和中腦黑質(zhì)網(wǎng)狀部發(fā)出的抑制信號，集中在中間層的上丘(superior colliculus，SC)，通過包括小腦、腦干和背外側(cè)前額葉皮層(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)的綜合調(diào)控，最終發(fā)出命令到控制眼球運(yùn)動的神經(jīng)元，從而實(shí)現(xiàn)眼球活動[5]。

1.1 朝向掃視功能 測量朝向掃視功能通常需要受試者注視一個(gè)中心點(diǎn)，然后在目標(biāo)物出現(xiàn)時(shí)立即掃視周圍目標(biāo)物。

許多研究觀察到AD患者的異常朝向掃視行為。與健康對照組相比，患者朝向掃視的潛伏期增加、朝向掃視速度降低、朝向掃視準(zhǔn)確度下降、沒有達(dá)到目標(biāo)[6-7]，或者完全指向錯(cuò)誤的方向?？偟膩碚f，AD患者的朝向掃視潛伏期、速度和準(zhǔn)確度的變化明顯[7]。這些變化的神經(jīng)基礎(chǔ)尚不清楚，但有研究表明，潛伏期增加與雙側(cè)頂葉、枕葉體積和右顳葉體積的減少有關(guān)[6]。有研究者認(rèn)為患者的朝向掃視功能障礙可能是由AD繼發(fā)的，與AD所致的空間注意力的分離和重新定位能力減退有關(guān)[8]。

一項(xiàng)研究[9]測試了AD患者和年齡匹配的健康對照組，采用了“去/不去朝向掃視”范式，要求參與者在一個(gè)半視野中朝向掃視目標(biāo)(“去”)，或在另一個(gè)半視野中呈現(xiàn)目標(biāo)時(shí)保持中央注視(“不去”)。對“不去”試驗(yàn)的分析顯示，患者無法抑制反射性朝向掃視，并且經(jīng)常對目標(biāo)進(jìn)行錯(cuò)誤的掃視。研究者推測這種錯(cuò)誤的朝向掃視增多可能反映了患者的抑制功能障礙。

一些研究報(bào)道了朝向掃視神經(jīng)功能和神經(jīng)心理學(xué)測驗(yàn)成績之間的相關(guān)性，例如，朝向掃視潛伏期和速度與簡易精神狀態(tài)檢查(Mini-Mental State Examination，MMSE)分?jǐn)?shù)和智商測量值相關(guān)[10]。

對于注意力下降和抑制功能障礙的問題到底在多大程度上導(dǎo)致了AD相關(guān)的朝向掃視改變，目前仍有爭議。然而結(jié)合神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)的相關(guān)研究表明，頂葉容積的減少可以預(yù)測朝向掃視功能的下降[6]，而頂葉容積對AD患者的視覺注意功能至關(guān)重要，這證實(shí)了AD的朝向掃視功能異常與視覺注意功能下降相關(guān)，且與AD病理學(xué)改變相關(guān)。一些較早期研究發(fā)現(xiàn)，AD患者可以具備正常的朝向掃視功能[11]，而近期研究證實(shí)眼球掃視功能異常與AD臨床進(jìn)展相關(guān)，可預(yù)測認(rèn)知能力下降[12-14]。這些矛盾的結(jié)果的可能原因?yàn)榧膊?yán)重程度的異質(zhì)性和研究中眼動數(shù)據(jù)收集指標(biāo)的異質(zhì)性。

1.2 反向掃視功能 反向掃視研究要求受試者朝著目標(biāo)的相反方向掃視。與健康老年人相比，AD患者對目標(biāo)產(chǎn)生的錯(cuò)誤掃視更多，糾正更少[6-7，9,11,15]?；颊叻聪驋咭曇脖憩F(xiàn)出潛伏期增加[7，9]，患者在反向掃視任務(wù)中的表現(xiàn)與神經(jīng)心理學(xué)測試分?jǐn)?shù)相關(guān)，包括MMSE、數(shù)字廣度、Stroop抑制、音韻流暢性、言語流暢性、阿爾茨海默病評估量表(Alzheimer′s disease assessment scale，ADAS-cog)、連線測驗(yàn)和空間廣度等[9，16]。近期一項(xiàng)研究對比了AD患者和健康對照組在正性、中性或負(fù)性情緒視覺刺激圖像任務(wù)下的眼球掃視活動，對照組對負(fù)性刺激下產(chǎn)生的錯(cuò)誤反向掃視比其他刺激更多，且掃視潛伏期更短。與此相反，AD患者在任何情緒類別的任務(wù)上均未發(fā)現(xiàn)掃視差異，推測這與AD患者缺乏早期情緒關(guān)注有關(guān)[17]。

1.3 微掃視(microsaccades)、注視(fixation)和掃視入侵(saccadic intrusions) 除了明顯的掃視外，眼睛在試圖注視時(shí)也會做出微小的動作，即微掃視。微掃視是注視過程中產(chǎn)生的微小的凝視變化(<1°視角)，被認(rèn)為可以增強(qiáng)視覺感知[2]。與健康老年人相比，AD患者的微掃視明顯更為傾斜(非水平)[11]。一項(xiàng)結(jié)合腦電圖和眼動指標(biāo)對輕度AD患者的研究發(fā)現(xiàn)AD患者的總注視時(shí)間明顯縮短，但注視頻率明顯高于對照組，AD患者在頂枕區(qū)的腦電活動一致性增強(qiáng)，因此推測腦電變化與注視性眼球運(yùn)動的控制有關(guān)，AD患者可能利用神經(jīng)代償過程來維持注視狀態(tài)[18]。

在注視過程中，健康人群中存在掃視入侵現(xiàn)象，即完全掃視遠(yuǎn)離注視，然后在短暫停頓后糾正性掃視回到注視。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病人群中發(fā)生掃視侵入的頻率和(或)幅度更大[19]。AD患者出現(xiàn)的掃視入侵發(fā)生率與MMSE評分相關(guān)[20]。

總之，較多研究通過聚焦AD患者掃視潛伏期、速度和準(zhǔn)確性，發(fā)現(xiàn)了AD相關(guān)的掃視功能異常，且上述眼動功能和神經(jīng)心理測驗(yàn)的分?jǐn)?shù)之間存在相關(guān)性，這提示眼球掃視運(yùn)動的測量指標(biāo)可能成為對AD診斷相當(dāng)有用的生物標(biāo)志物。結(jié)合神經(jīng)影像學(xué)的研究有助于揭示結(jié)構(gòu)-功能之間的關(guān)系，結(jié)合EEG和其他手段的研究相對較少，可能有助于對揭示掃視運(yùn)動改變的代償機(jī)制。

2 AD患者的平滑追蹤(smooth pursuit)功能改變

當(dāng)眼睛連續(xù)跟蹤或跟蹤一個(gè)移動的目標(biāo)時(shí)，就會出現(xiàn)平滑追蹤。在平滑追蹤任務(wù)中，受試者需要持續(xù)跟蹤并保持注視移動的目標(biāo)。在從中心進(jìn)行瞬時(shí)平移之后，目標(biāo)可以從中心位置或從外圍位置開始移動。準(zhǔn)確的平滑追蹤功能是指在保持注視運(yùn)動目標(biāo)的同時(shí)，盡可能減少目標(biāo)運(yùn)動方向上的預(yù)期掃視次數(shù)和補(bǔ)償?shù)摹白汾s”掃視次數(shù)。

研究發(fā)現(xiàn)AD患者表現(xiàn)出隨著目標(biāo)的一步步移動而開始出現(xiàn)平滑追蹤的潛伏期增加[7]。在跟蹤目標(biāo)時(shí)，眼球運(yùn)動具有較低的初始加速度、較低的速度和較低的增益(追蹤速度與目標(biāo)速度之比)，患者傾向于進(jìn)行引導(dǎo)目標(biāo)的眼動，并經(jīng)常朝著目標(biāo)運(yùn)動的方向進(jìn)行預(yù)期的掃視。此外，在視線跟蹤目標(biāo)運(yùn)動的過程中，患者往往作出更多的代償性掃視，且代償性掃視的發(fā)生率與其MMSE得分呈負(fù)相關(guān)[6，21]。相對于中、重度患者，輕度AD患者可以表現(xiàn)出正常的平滑追蹤功能[22]。

目前尚不清楚AD患者眼球平滑追蹤功能障礙的根本原因，還需要更多的研究來闡明AD病理學(xué)與平滑追蹤功能受損之間的聯(lián)系。

3 AD患者的瞳孔反應(yīng)

瞳孔反應(yīng)主要指瞳孔的擴(kuò)張和收縮，這些擴(kuò)張和收縮本質(zhì)上是生理性的，是對非認(rèn)知因素的反應(yīng)，尤其是對光等物理刺激的變化，因此瞳孔反應(yīng)是通過自主神經(jīng)系統(tǒng)控制，但相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，受試者在進(jìn)行認(rèn)知任務(wù)期間，瞳孔大小會發(fā)生一系列的變化，這表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)也能影響瞳孔反應(yīng)[23]。研究AD患者瞳孔反應(yīng)的研究較少，主要集中在瞳孔對光的基本反應(yīng)上。這些研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，患者瞳孔變化幅度降低，瞳孔反應(yīng)潛伏期延長；同時(shí)，AD患者的瞳孔反應(yīng)速度和加速度明顯低于健康對照組[24]。有研究提出，攜帶APPGLU693GLN基因的AD患者的瞳孔在進(jìn)行光照刺激后，其瞳孔的恢復(fù)時(shí)間比正常人增加75%，而在光刺激后的第3.5秒，攜帶有該基因的AD患者比未攜帶者瞳孔恢復(fù)的范圍更小，且這種特殊類型的AD患者瞳孔對光反射的改變會早于臨床表現(xiàn)，研究者推測AD瞳孔反應(yīng)異常反映了患者視覺系統(tǒng)膽堿能缺陷[25]。

4 AD患者的視覺搜索和場景探索模式改變

因?yàn)檠矍蜻\(yùn)動和認(rèn)知之間有著密切的聯(lián)系，眼球運(yùn)動模式的變化可以用來推斷認(rèn)知加工過程中與AD有關(guān)的變化。目前針對AD患者的復(fù)雜觀察行為的相關(guān)研究報(bào)道較少。

與健康對照組相比，患者在視覺搜索任務(wù)需要有較長的響應(yīng)時(shí)間且定位不準(zhǔn)確，患者眼球搜索運(yùn)動模式為無序和隨機(jī)的，固定時(shí)間明顯更長。目前認(rèn)為AD患者的視覺搜索能力下降與雙側(cè)頂葉楔前葉、枕葉、顳、額葉的灰質(zhì)減少有關(guān)[26]。

在場景探索過程中，AD患者和對照者的眼球運(yùn)動之間沒有定量差異，但兩組表現(xiàn)出不同的眼球運(yùn)動方式。具體而言，患者往往忽略或較晚發(fā)現(xiàn)異常的場景區(qū)域[27]。

5 輕度認(rèn)知障礙(MCI)患者的掃視功能研究

MCI患者比認(rèn)知正常的成年人更容易患AD，而遺忘型MCI(aMCI)的AD轉(zhuǎn)化率高于非遺忘型MCI(naMCI)，因此aMCI被視為AD的可能前驅(qū)階段。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)：aMCI的朝向掃視潛伏期增加[10]，微掃視也出現(xiàn)與AD類似的傾斜現(xiàn)象[28]；MCI和aMCI反向掃視功能受損，且與額葉區(qū)域的結(jié)構(gòu)和功能變化有關(guān)[29-30]；aMCI與naMCI組相比，掃視障礙更嚴(yán)重[15]。近期研究發(fā)現(xiàn)健康對照組、MCI和輕度AD組在朝向掃視任務(wù)中表現(xiàn)相似，而在反向掃視任務(wù)中MCI和輕度AD組較對照組的眼動潛伏期明顯延長，AD組最明顯[31]。輕度AD患者在進(jìn)行空間決策任務(wù)時(shí)的掃視的錯(cuò)誤率高于aMCI患者和對照組[32-33]，進(jìn)行空間決策任務(wù)時(shí)的掃視錯(cuò)誤率，可區(qū)分aMCI患者與輕度AD患者[32]，aMCI與正常對照組相比，朝向掃視和反向掃視的錯(cuò)誤比例、靶點(diǎn)遺漏率高，錯(cuò)誤掃視的糾正率低[34]。近期一項(xiàng)研究采用神經(jīng)心理學(xué)、行為學(xué)和動眼神經(jīng)功能實(shí)驗(yàn)，對正常對照組、aMCI和早期AD患者的執(zhí)行功能進(jìn)行了研究，采用眼動追蹤和Simon任務(wù)作為注意控制的測量手段，Simon任務(wù)得分與一般認(rèn)知狀態(tài)呈負(fù)相關(guān)，能區(qū)分aMCI和對照組，特異性好；AST-gap任務(wù)、PST-gap、AST重疊任務(wù)的參數(shù)與神經(jīng)心理學(xué)測量密切相關(guān)，提示眼動追蹤和行為學(xué)數(shù)據(jù)可作為檢測aMCI的敏感工具[35]。研究者推測抑制控制、工作記憶、注意控制、視覺空間判斷能力受損[32-35]等可能是導(dǎo)致上述異常的原因。因此，上述眼動追蹤數(shù)據(jù)可以作為預(yù)測早期AD及AD進(jìn)展的生物標(biāo)記物，同時(shí)，眼動追蹤技術(shù)也可能成為一種監(jiān)測AD患者的病情變化和治療結(jié)果的客觀方法[36]，而基于眼動追蹤技術(shù)的電子化診斷工具已被開發(fā)并獲得診斷效能的初步驗(yàn)證[37]。

綜上所述，針對MCI和AD患者的眼球掃視運(yùn)動功能的研究發(fā)現(xiàn)了許多顯著的功能變化。較多研究驗(yàn)證了神經(jīng)心理學(xué)測試分?jǐn)?shù)與患者眼球運(yùn)動任務(wù)表現(xiàn)之間的相關(guān)性，表明認(rèn)知功能障礙(如抑制控制、工作記憶、注意控制、視覺空間判斷能力受損等)是許多眼球運(yùn)動功能變化的基礎(chǔ)；近期研究發(fā)現(xiàn)掃視運(yùn)動的相關(guān)指標(biāo)可區(qū)分正常人、aMCI和輕度AD，隨著患者從MCI到AD的疾病進(jìn)展，眼動數(shù)據(jù)的異常逐漸明顯。因此，眼動檢測有望成為預(yù)測早期AD及AD進(jìn)展的生物標(biāo)記物，以及監(jiān)測AD患者的病情變化和治療結(jié)果的客觀方法，但需要進(jìn)一步研究探索特異度和敏感度高的指標(biāo)。已有研究開發(fā)了基于眼動追蹤技術(shù)的電子化診斷工具，并初步驗(yàn)證了診斷效能，但仍需要更大規(guī)模的研究進(jìn)一步證實(shí)。多數(shù)學(xué)者推測患者相關(guān)腦區(qū)結(jié)構(gòu)異?？赡苁菍?dǎo)致眼球運(yùn)動功能障礙的病理性基礎(chǔ)，但不清楚是否與大腦Aβ和Tau蛋白的沉積直接相關(guān)，目前還未見將眼動數(shù)據(jù)與AD的其他生物標(biāo)記物(如腦脊液Aβ、腦Aβ-PET等)相結(jié)合的研究；對AD眼球運(yùn)動異常的神經(jīng)影像學(xué)機(jī)制研究也較少；AD患者瞳孔反應(yīng)的研究提示視覺系統(tǒng)膽堿能通路功能的改變，但尚不清楚AD的眼球運(yùn)動神經(jīng)通路改變的具體位置和機(jī)制，以及眼球運(yùn)動神經(jīng)通路的損傷是否是導(dǎo)致眼球運(yùn)動功能障礙的最主要原因或唯一原因。因此，結(jié)合眼動與AD其他生物標(biāo)記物以及影像學(xué)的研究可能為探索AD眼動異常機(jī)制的重要途徑；通過大數(shù)據(jù)研究、機(jī)器學(xué)習(xí)開發(fā)基于眼動追蹤技術(shù)的電子化AD診斷工具可能成為疾病早期無創(chuàng)診斷的有效輔助。