術(shù)中放療在胰腺癌治療中的研究進(jìn)展

孫 妮，趙 爽綜述，李 靜審校

0 引 言

胰腺癌是惡性程度最高的惡性腫瘤之一，進(jìn)展迅速，位居惡性腫瘤相關(guān)性死亡第四位[1]。手術(shù)治療是胰腺癌最有效的治療手段，然而只有不足20%的患者腫瘤可完全切除，超過60%患者淋巴結(jié)陽性，超過50%患者發(fā)現(xiàn)胰腺周圍神經(jīng)叢浸潤[2-3]。盡管現(xiàn)代醫(yī)學(xué)水平明顯提高，但胰腺癌患者的預(yù)后仍然很差，5年總生存率僅達(dá)到10%[4-5]。

多學(xué)科綜合治療是由來自外科、腫瘤內(nèi)科、放療科、影像科、病理科等科室專家組成的工作組，針對某一疾病，通過定期會診形式，提出適合患者的治療方案，繼而由相關(guān)學(xué)科或多學(xué)科聯(lián)合執(zhí)行該治療方案。其中放療在綜合治療中占據(jù)著重要地位。由于胰腺靠近肝、腎、脊髓和胃腸道，這些組織對常規(guī)外照射治療(external beam radiation therapy,EBRT)的劑量耐受性較低，限制了EBRT對胰腺腫瘤的放射劑量，因此，EBRT在胰腺癌治療中的作用仍有爭議[6-8]。近年來，在多學(xué)科綜合治療中引入了術(shù)中放射治療(intraoperative radiotherapy,IORT)，并應(yīng)用于惡性腫瘤的臨床治療中[9]。術(shù)中放療是指在手術(shù)中直視條件下對腫瘤、瘤床及淋巴引流區(qū)等部位進(jìn)行單次大劑量照射，以達(dá)到最大限度殺滅腫瘤細(xì)胞，防止或減少正常組織損傷的放射療法[10]。這項(xiàng)技術(shù)在可切除/不可切除胰腺癌中都表現(xiàn)出是安全、有效的，并且未增加圍手術(shù)期的并發(fā)癥，不僅可實(shí)現(xiàn)對不可切除腫瘤的局部控制，緩解疼痛，而且還可降低可切除腫瘤的術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，可單獨(dú)或與EBRT相聯(lián)合輔助治療胰腺癌生存[11-12]。

1 胰腺癌IORT的理論基礎(chǔ)及應(yīng)用方法

胰腺癌的IORT主要通過線性加速器產(chǎn)生的電子束和高劑量率近距離后裝放療實(shí)現(xiàn)[13]。外科醫(yī)師和放療科醫(yī)師對原發(fā)腫瘤或手術(shù)后的瘤床區(qū)進(jìn)行評估，選擇適當(dāng)尺寸、形狀和斜面的限光筒，將限光筒放置于腫瘤或瘤床上方，共同確定照射范圍，包括腫瘤周圍0.5～1 cm內(nèi)正常組織、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，高危區(qū)域淋巴結(jié)需要進(jìn)行預(yù)防照射。將腫瘤周圍正常組織用鉛板遮擋或縫線牽拉于照射野外，根據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果和觀察到的腫瘤深度選擇合適的射線能量及照射劑量級，其中射線能量通常為9 MeV和12 MeV[14]。術(shù)中通常給予的照射劑量為10～20 Gy，按照線性二次模型，假設(shè)腫瘤組織的α/β值為10，單次照射劑量15 Gy相當(dāng)于常規(guī)分割照射31 Gy。然而臨床上，單次大劑量照射所產(chǎn)生的腫瘤控制比線性二次模型預(yù)測的效果大得多，線性二次模型可能并不適用于高于8～10Gy的單次大劑量照射時(shí)的生物等效劑量計(jì)算[15]。綜合其他替代模型及臨床經(jīng)驗(yàn)，IORT產(chǎn)生的生物等效性是相同劑量體外常規(guī)分割照射的1.5～2.5倍[16]。根據(jù)歐洲放射腫瘤學(xué)會(ESTRO)推薦，對于無肉眼殘余的瘤床，建議采用10～12.5 Gy的劑量，對于疑似或較小殘留病灶，建議采用12.5～15 Gy的劑量，對于較大殘留病灶或未切除的腫瘤，建議采用15～20 Gy的劑量[17-18]。IORT的適應(yīng)征：①可能切除的原發(fā)腫瘤，其分期為T3NxM0或T4NxM0；②術(shù)后病理表明切緣在肉眼(R2)處有腫瘤殘留或者術(shù)中冷凍病理顯示切緣為陽性；③不可切除的胰腺癌患者的腫瘤厚度小于4.5 cm(現(xiàn)代IORT放射設(shè)備的極限)；④中度或重度疼痛且其他療法均無法有效緩解疼痛的患者。IORT的禁忌證：①術(shù)前評估表明有轉(zhuǎn)移；②患者身體狀況無法進(jìn)行手術(shù)；③預(yù)期壽命少于3個(gè)月。

2 胰腺癌IORT的起源

現(xiàn)代IORT方法是在20世紀(jì)60年代由京都大學(xué)(University of Kyoto)發(fā)展起來的。第1例無法切除的胰腺癌患者在1953年接受了術(shù)中放療。自此，外科和術(shù)中放療技術(shù)發(fā)展起來，臨床試驗(yàn)相繼提供了新證據(jù)，來自于全球的數(shù)據(jù)也激起了長期效應(yīng)[14]。這些早期研究中，切除后的IORT劑量為25～30 Gy[19]。在日本進(jìn)行的一項(xiàng)研究評估了1973年至1982年間接受IORT 20～40 Gy治療的患者，與對照組相比，接受IORT的患者生存率有所提高[20]。馬薩諸塞州總醫(yī)院對接受IORT 20Gy聯(lián)合EBRT治療的不可切除胰腺癌患者的初步數(shù)據(jù)顯示，患者的中位生存期為16.5個(gè)月，約50%的患者在治療后疼痛得到緩解[21]。

3 IORT應(yīng)用于可切除胰腺癌

由于胰腺癌手術(shù)的復(fù)雜性，早期IORT研究者表達(dá)了對IORT可能增加手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥和死亡率的擔(dān)憂。然而，早在1983年，美國國家癌癥研究所(NCI)就證明了該技術(shù)的可行性，一名局部晚期癌癥患者接受胰腺癌根治聯(lián)合門靜脈切除術(shù)，對瘤床和區(qū)域淋巴結(jié)進(jìn)行IORT后，無病生存期超過19個(gè)月[22]。隨后NCI進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究中，32例患者隨機(jī)接受IORT或觀察或EBRT，排除9例圍手術(shù)期死亡，手術(shù)聯(lián)合IORT組中位無病生存期顯著延長[22]。 其他關(guān)于IORT應(yīng)用于可切除胰腺癌的研究多為回顧性研究。米蘭大學(xué)的Zerbi等[23]對43例接受手術(shù)聯(lián)合IORT 12.5～20Gy治療與47例僅接受手術(shù)治療的患者進(jìn)行比較，2組腫瘤大小及總體分期相似，且均未行術(shù)后輔助放療和化療，結(jié)果顯示2組患者圍手術(shù)期死亡率及術(shù)后早期并發(fā)癥無明顯差異，手術(shù)+IORT組局部復(fù)發(fā)率為27%，單純手術(shù)組為56%(P<0.01)，但中位生存期及2年、3年生存率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該中心的后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，IORT組的局部復(fù)發(fā)率更低，IORT聯(lián)合化療和放療可明顯提高生存率[24]。Sunamura等[25]報(bào)道了IORT的負(fù)面影響，20例接受IORT治療的胰頭癌患者中位生存期低于24例未接受IORT治療的患者(450 dvs500 d)，然而這一發(fā)現(xiàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且缺乏腫瘤分期、切緣和淋巴結(jié)狀態(tài)的數(shù)據(jù)。Alfieri等[26]對26名接受手術(shù)聯(lián)合IORT和EBRT治療的患者與20名未接受輔助治療的患者進(jìn)行了比較，IORT組5年局部控制率明顯優(yōu)于單純手術(shù)組(58.4%vs29.8%，P<0.01)，多因素分析顯示IORT是影響患者生存(P<0.01)和局部控制(P=0.03)的獨(dú)立預(yù)后因素。Reni等[27]對30例I-II期接受手術(shù)聯(lián)合IORT治療的患者與19例單純手術(shù)治療的患者進(jìn)行比較，中位生存期分別為18.5個(gè)月和13個(gè)月(P=0.01)，局部復(fù)發(fā)率分別為15%和33%(P=0.17)，且IORT組手術(shù)并發(fā)癥和圍手術(shù)期死亡率并未增加。Showalter等[28]對37例接受手術(shù)聯(lián)合IORT治療的患者與46例單純手術(shù)治療的患者進(jìn)行回顧性的分析，IORT組局部復(fù)發(fā)率(23%vs39%，P=0.19)、中位生存期(19.2個(gè)月vs21.0個(gè)月，P=0.78)均無顯著改善。來自歐洲和日本的多中心回顧性研究顯示出IORT對于可切除的胰腺癌具有良好的局部控制效果[29-30]。Calvo等[31]對60例可切除胰腺癌患者的長期隨訪顯示，在多變量分析中，未進(jìn)行IORT是術(shù)后局部復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR=6.75，P=0.01)，但未發(fā)現(xiàn)IORT在延長DFS和OS的優(yōu)勢。一項(xiàng)前瞻性Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，該實(shí)驗(yàn)?zāi)康脑谟谠u價(jià)IORT在可切除胰腺癌中的可行性及1年后的局部控制率[32]。另一項(xiàng)研究根據(jù)多藥化療方案及放射治療的最新技術(shù)成果，設(shè)計(jì)了在邊緣可切除的胰腺癌中，新輔助化療聯(lián)合化療、立體定向放療和術(shù)中放療的前瞻性Ⅱ期臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中，該實(shí)驗(yàn)納入了新診斷的可切除的胰腺癌接受FOLFIRINOX(5-氟尿嘧啶，伊立替康和奧沙利鉑)和大分割SBRT的“全部新輔助治療”(分割次數(shù)為5次，腫瘤大體劑量為30 Gy，腫瘤血管附近加量到50 Gy)，在進(jìn)行外科手術(shù)探查或切除之后，予以IORT(10 Gy)。主要終點(diǎn)是3年生存期,次要終點(diǎn)包括新輔助治療的完成，手術(shù)切除率，急性和晚期毒性以及無進(jìn)展生存期。該試驗(yàn)主要目前正在招募[33]。Harrison等[34]描述了2008年至2017年間158例新輔助治療后的患者，結(jié)果顯示IORT聯(lián)合手術(shù)切除似乎可以改善陽性切緣或臨界切緣的患者的生存率。同樣，Sekigami等[35]研究表明，IORT可提高顯微鏡下切緣陽性胰腺癌患者的無病生存期及總生存期，總之，IORT可將局部復(fù)發(fā)率降低，但對長期生存的改善尚存爭議。最合理的原因是，與其他局部療法一樣，IORT不能充分減少肝等部位的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，局部強(qiáng)化治療可能需要在更有效的全身治療背景下進(jìn)行。

4 IORT應(yīng)用于局部晚期/不可切除胰腺癌

盡管局部晚期胰腺癌(locally advanced pancreatic cancer,LAPC)/不可切除胰腺癌的最佳治療方案尚未明確，目前已有一些研究評估了IORT對這些患者的作用，特別是對疼痛的緩解。Roldan等[36]對梅奧診所159名LAPC患者進(jìn)行回顧性分析，接受IORT聯(lián)合EBRT的患者1年(82%vs48%)和2年(66%vs20%)局部控制率得到改善，但未觀察到生存期的顯著性差異。RTOG-8505研究在多機(jī)構(gòu)中評估了IORT在不可切除胰腺癌中的應(yīng)用，術(shù)后主要并發(fā)癥發(fā)生率為12%，中位生存期為9個(gè)月，該研究證明了IORT的可行性，但未明確顯示IORT優(yōu)于傳統(tǒng)療法的優(yōu)勢[37]。Fossati等[38]研究表明，有85%的患者在接受IORT的12d內(nèi)嚴(yán)重疼痛得到緩解。Ma等[39]對81例LAPC患者的回顧性分析顯示，內(nèi)引流后IORT聯(lián)合EBRT可緩解晚期胰腺癌患者的疼痛，改善生活質(zhì)量并延長生存時(shí)間。日本的一項(xiàng)研究評估了IORT在治療150例LAPC患者中的應(yīng)用，在CA19-9<1000U/ml的非Ⅳ期患者中，與單獨(dú)EBRT相比，IORT聯(lián)合EBRT組的預(yù)后更好[40]。日本的另一項(xiàng)針對198名不可切除胰腺癌患者的回顧性研究表明，IORT是不可切除胰腺癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素(HR=0.51，P<0.001)，IORT聯(lián)合吉西他濱化療可改善患者預(yù)后[41]。馬薩諸塞州總醫(yī)院的一項(xiàng)長期研究中，194例LAPC患者接受IORT后，1年、2年和3年生存率分別為49%、16%和6%，中位總生存期為12.0個(gè)月，接受化療可改善預(yù)后[42]。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的247例非轉(zhuǎn)移性LAPC患者接受IORT后，1年、2年和3年生存率分別為40%、14%和7.2%，中位總生存期為9.0個(gè)月，且94.9%的患者疼痛得到緩解，IORT聯(lián)合化療的患者總生存期得到顯著改善[43]。Keane等[44]評估了IORT與強(qiáng)化新輔助放化療方案相結(jié)合的作用，并證明LAPC患者的存活率令人鼓舞且毒性沒有增加。隨著新型全身藥物的出現(xiàn)，需要進(jìn)一步研究以更好地明確IORT在胰腺癌治療中的作用[45]。

5 結(jié)語與展望

與EBRT相比，IORT有以下優(yōu)點(diǎn)：①通過直視下精確設(shè)定照射范圍；②避開周圍部分或全部對放射敏感的正常組織，減少正常組織損傷；③增加總有效劑量，進(jìn)而得以更好實(shí)現(xiàn)局部控制；④縮短整體治療時(shí)間。其不足之處在于：①對于胰腺癌的術(shù)中放療治療標(biāo)準(zhǔn)尚未完善，治療方案可能難以制定；②使用單次大劑量在理論上可能增加晚期毒副反應(yīng)；③需要多學(xué)科合作，對設(shè)備及環(huán)境要求較高，只能在大型醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行，難以普及。目前的證據(jù)表明，對不可切除胰腺癌患者，IORT可緩解器官疼痛并改善局部控制，然而似乎對總生存期沒有顯著影響。對于可切除胰腺癌患者，IORT可增加有效放射劑量并顯著改善局部控制和總生存率，且術(shù)后并發(fā)癥和手術(shù)相關(guān)死亡率并未增加。但是目前尚無Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)明確IORT在胰腺癌治療中的作用，仍需更多大規(guī)模前瞻性研究來確定最有可能從中受益的患者。未來應(yīng)考慮包括IORT在內(nèi)的新輔助放化療、靶向治療及免疫治療等綜合治療方案，以期更好地實(shí)現(xiàn)胰腺癌的控制。