中藥對(duì)急性缺血性腦卒中靜脈溶栓增效作用的研究進(jìn)展*

張繼偉 喬天慈 吳宏赟

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250355；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250014）

我國(guó)腦卒中呈現(xiàn)出高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率、高復(fù)發(fā)率、高經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)5大特點(diǎn)，是我國(guó)國(guó)民第一位死亡病因［1］。急性缺血性腦卒中（AIS）占腦卒中的60%～80%［2］，靜脈溶栓是目前恢復(fù)血流的最主要措施［3］，是我國(guó)“減少百萬(wàn)新發(fā)殘疾工程”最主要的手段之一，常用藥物包括阿替普酶（rt-PA）和尿激酶。國(guó)外AIS靜脈溶栓率達(dá)到5%～10%［4］，而我國(guó)發(fā)病3 h內(nèi)到達(dá)急診科的AIS患者僅有2.4%接受溶栓治療，原因包括群眾對(duì)AIS早期識(shí)別認(rèn)知度低、院前救治能力不足、院內(nèi)急診延誤［5］等導(dǎo)致靜脈溶栓時(shí)間窗內(nèi)不能接受治療以及醫(yī)患顧慮溶栓不良反應(yīng)。中藥協(xié)同AIS靜脈溶栓治療取得了一定的研究成果，對(duì)于提高我國(guó)溶栓率有促進(jìn)作用，現(xiàn)將近年相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 擴(kuò)大時(shí)間窗

AIS溶栓時(shí)間窗限制了靜脈溶栓的臨床應(yīng)用，使得很多患者無(wú)法從靜脈溶栓中獲益。對(duì)于醒后卒中或發(fā)病時(shí)間不明的患者，WAKE-UP研究顯示采用磁共振影像DWI-FLAIR錯(cuò)配作為存在可挽救腦組織的組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步拓展時(shí)間窗［6］。最新研究支持通過(guò)灌注不匹配選擇AIS發(fā)病4.5～9 h和醒后卒中患者靜脈注射rt-PA，具有強(qiáng)大的再灌注優(yōu)勢(shì)，而癥狀性出血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著增加［7］。

延長(zhǎng)AIS靜脈溶栓時(shí)間窗無(wú)疑具有重要意義，中藥可以起到超時(shí)間窗溶栓獲益且不增加不良反應(yīng)的作用。對(duì)于NIHSS評(píng)分中位數(shù)10.5～11分、發(fā)病時(shí)間中位數(shù)10.5～11 h的輕中度腦梗死患者而言，同時(shí)給予rt-PA溶栓和生脈注射液靜滴較單純r(jià)t-PA溶栓患者6 h，24 h，7 d的神經(jīng)功能缺損癥狀輕，住院時(shí)間縮短，溶栓后3個(gè)月死亡率低，而治療后48 h內(nèi)癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率、繼發(fā)性出血發(fā)生率無(wú)顯著性差異［8］。其機(jī)制可能與生脈注射液改善腦缺血再灌注損傷有關(guān)［9］，早期治療是獲益關(guān)鍵。

口服中藥同樣起到延長(zhǎng)溶栓時(shí)間窗的作用［10］，但在缺少多模影像評(píng)估超時(shí)間窗AIS患者是否具有可挽救腦組織的情況下，不建議給予靜脈溶栓治療?？梢园l(fā)揮中成藥多靶點(diǎn)、多通路治療AIS的優(yōu)勢(shì)，盡早、足量、足療程使用中藥。

2 協(xié)同增效，降低溶栓后再閉塞風(fēng)險(xiǎn)

靜脈溶栓雖然是最主要的恢復(fù)血流措施，但是靜脈溶栓有效率僅有32%［11］，如何提高靜脈溶栓有效率是進(jìn)一步推廣應(yīng)用的基礎(chǔ)。輔助治療是一種創(chuàng)新的治療形式，如rt-PA聯(lián)用蝶腭神經(jīng)節(jié)刺激、超聲溶栓等非侵入性措施［12］。這些方法仍處于探索階段，而且需要專業(yè)人員操作，普及應(yīng)用存在困難。中成藥在我國(guó)具有良好的群眾基礎(chǔ)，醫(yī)患雙方都容易接受。溶栓同時(shí)應(yīng)用中成藥提高療效具有可行性，辨證論治是用藥依據(jù)。

2.1 清熱法 熱毒血瘀是缺血性中風(fēng)急性期的重要病機(jī)，清熱解毒活血是其重要治法。醒腦靜注射液透過(guò)血腦屏障，抑制炎癥反應(yīng)，改善腦缺血再灌注損傷［13］。董桂英等［14］運(yùn)用醒腦靜注射液輔助治療rt-PA靜脈溶栓后AIS患者，連續(xù)用藥1個(gè)月，觀察組患者臨床治療總有效率（95.65%）高于對(duì)照組（82.61%）。肝風(fēng)挾痰熱上壅清竅，痹阻腦絡(luò)，故清熱化痰、平肝息風(fēng)之牛黃熄風(fēng)膠囊［15］，或羚角鉤藤湯加減［16］聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓均可更好地恢復(fù)患者神經(jīng)功能和生活能力。

2.2 活血化瘀法 活血化瘀藥具有抗凝血、抗血小板聚集、溶栓作用，與溶栓藥聯(lián)用可改善腦血流灌注、調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能［17］。陳觀太等［18］發(fā)現(xiàn)rt-PA溶栓聯(lián)合以活血化瘀為主的復(fù)元湯治療可進(jìn)一步降低患者血清炎癥因子水平，改善神經(jīng)功能缺損程度和日常生活活動(dòng)能力。龔立等［19］收集320例rt-PA溶栓患者資料，顯示溶栓前是否服用活血化瘀藥對(duì)發(fā)病90 d的mRS評(píng)分無(wú)影響，活血組患者癥狀性顱內(nèi)出血、肺部感染及消化道與泌尿系出血的發(fā)生率明顯降低，說(shuō)明AIS患者進(jìn)行rt-PA溶栓前使用活血化瘀類中藥并未增加出血風(fēng)險(xiǎn)。該研究為正在服用活血化瘀藥的AIS患者靜脈溶栓的安全性提供佐證。

活血化瘀藥與溶栓藥物聯(lián)用治療AIS時(shí)的人體內(nèi)藥代過(guò)程尚不清楚，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示部分活血藥物甚至有促進(jìn)凝血的作用［20］，說(shuō)明活血化瘀藥對(duì)AIS溶栓治療的協(xié)同作用不完全是通過(guò)增強(qiáng)rt-PA藥理作用，還有其他更復(fù)雜的機(jī)制有待研究。

2.3 益氣活血 低灌注/栓子清除率下降是AIS發(fā)病機(jī)制之一［21］。低血壓或低血容量時(shí)，腦灌注不足，頸動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化斑塊或心臟的附壁血栓形成的微栓子不能及時(shí)被清除掉，堵塞血管形成AIS。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為氣虛推動(dòng)無(wú)力，血行瘀滯，導(dǎo)致AIS發(fā)生，與低灌注/栓子清除率下降有相通之處。臨床證候研究發(fā)現(xiàn)，溶栓前以瘀證、風(fēng)證、痰證等實(shí)證為主，溶栓后痰瘀清、內(nèi)風(fēng)息，氣虛的本質(zhì)凸顯出來(lái)［22］。經(jīng)溶栓藥破血耗氣，溶栓后氣虛程度加重，不能鼓舞激蕩血液運(yùn)行，再次發(fā)生血行瘀滯，即臨床常見(jiàn)的溶栓后再閉塞。因此，益氣活血應(yīng)貫穿溶栓及溶栓后全過(guò)程。受補(bǔ)陽(yáng)還五湯影響，臨床運(yùn)用益氣活血法治療中風(fēng)病基本都是補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減或遵循補(bǔ)陽(yáng)還五湯組方原則，重用炙黃芪再合并活血化瘀藥。補(bǔ)陽(yáng)還五湯結(jié)合rt-PA靜脈溶栓治療AIS，溶栓24 h和30 d兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的療效均優(yōu)于單用rt-PA［23］。益氣活血法協(xié)同溶栓改善 AIS 患者 7 d［24］、14 d［25］神經(jīng)功能缺損程度?？偟膩?lái)說(shuō)，益氣活血法協(xié)同溶栓在溶栓后24 h、7 d、14 d、30 d多個(gè)時(shí)間點(diǎn)都表現(xiàn)出協(xié)同增效作用。

3 降低溶栓后出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率

溶栓后癥狀性出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率約為6%［26］，與AIS預(yù)后不良相關(guān)，也是溶栓治療明顯使用不足的重要原因，是國(guó)內(nèi)醫(yī)師、患者及其家屬對(duì)溶栓治療最主要的顧慮［27］。出血轉(zhuǎn)化可能與血流恢復(fù)后血液滲出以及血腦屏障通透性增加和不完整有關(guān)。其病理生理機(jī)制具有多因素、多環(huán)節(jié)、多通路的特點(diǎn)，干預(yù)單一靶點(diǎn)難以取得滿意的臨床療效，減輕溶栓藥物導(dǎo)致腦出血并發(fā)癥是目前研究的熱點(diǎn)。

如上文所述，溶栓治療破血耗氣，氣虛不能固攝，血溢脈外，導(dǎo)致溶栓后出血轉(zhuǎn)化，故從益氣著手減少出血發(fā)生。補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減方聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)rt-PA溶栓治療AIS患者出血轉(zhuǎn)化率僅12.3%，遠(yuǎn)低于單用rt-PA溶栓治療患者的22.6%，其機(jī)制可能與補(bǔ)陽(yáng)還五湯多靶點(diǎn)降低MMP-9、c-FN、NSE、VEGF的表達(dá)有關(guān)［28］。益氣和活血聯(lián)用的作用效果較單用一種更顯著、持久，說(shuō)明活血同樣可以預(yù)防出血。

除了益氣活血之外，化痰通絡(luò)被證實(shí)具有降低AIS溶栓后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)。其療效機(jī)制可能是化痰通絡(luò)法中藥可降低皮質(zhì)及海馬AQP-4蛋白表達(dá)以及血清中S100β蛋白含量，降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞凋亡途徑中TRB3、GADD153/CHOP與JNK1 mRNA的表達(dá)，促進(jìn)Akt蛋白表達(dá)，抑制MMP-9上游基因轉(zhuǎn)錄途徑中AP-1與NF-κB基因的表達(dá)，調(diào)控微血管內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成蛋白Occludin，claudin-1，ZO-1基因的表達(dá)，保護(hù)血腦屏障完整性［29-30］。24 h內(nèi)中藥高劑量效果好，3～7 d內(nèi)中藥中等劑量效果更佳［31］，提示臨床用藥應(yīng)根據(jù)病程及時(shí)調(diào)整用量，追求最佳療效。

4 開(kāi)發(fā)新型溶栓藥物

我國(guó)中藥資源眾多，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)許多中藥提取物或單體可能有溶栓作用，如益母草堿、水蛭素等［32］。在中藥中尋找具有溶栓作用的單體、單味藥、復(fù)方具有廣闊的前景。受補(bǔ)陽(yáng)還五湯中地龍治療中風(fēng)病的啟發(fā)，對(duì)地龍?bào)w內(nèi)溶栓成分的研究非?；钴S。地龍中蛋白多肽類成分質(zhì)量分?jǐn)?shù)高達(dá)55%～68%，其中高相對(duì)分子質(zhì)量的蛋白類成分具有抗凝、溶栓的作用［33］，而蚓激酶具有劑量依賴性的溶解血栓作用［34］，其溶栓作用僅在纖維蛋白存在時(shí)出現(xiàn)，被認(rèn)為不會(huì)出現(xiàn)過(guò)量的出血不良反應(yīng)［35］，具有進(jìn)一步開(kāi)發(fā)應(yīng)用價(jià)值。

黃芪［36］、三棱［37］等非活血化瘀藥被發(fā)現(xiàn)具有良好的溶栓作用，說(shuō)明溶栓不能與活血?jiǎng)澋忍?hào)，篩選新型溶栓藥物不應(yīng)局限于活血化瘀藥物，拓寬研究范圍有助于發(fā)現(xiàn)安全、有效、使用方便的新型溶栓藥。

5 結(jié)語(yǔ)

從以上文獻(xiàn)可以看出，中藥協(xié)同溶栓具有廣闊的應(yīng)用前景，值得深入研究。目前研究中存在的主要問(wèn)題包括：1）中藥協(xié)同溶栓的時(shí)機(jī)和時(shí)程不明確?，F(xiàn)有中藥協(xié)同溶栓臨床研究是在AIS靜脈溶栓的同時(shí)或隨后給予中藥口服或中藥注射劑治療一段時(shí)間后觀察療效，并非溶栓同時(shí)一次性給予中藥治療。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也是先中藥灌胃一段時(shí)間后造模溶栓或造模溶栓后再給藥一段時(shí)間。不同研究使用中藥介入的時(shí)機(jī)和時(shí)程各異，不利于數(shù)據(jù)匯總合并分析。2）溶栓藥物應(yīng)用不規(guī)范。臨床研究中，溶栓藥量不規(guī)范最為常見(jiàn)，使用尿激酶30萬(wàn)U溶栓［25］，遠(yuǎn)小于規(guī)范用量100～150萬(wàn)U。3）中藥劑型不便利。溶栓治療秉承“時(shí)間就是大腦”的理念，在保證安全前提下快速完成評(píng)估、檢查、治療是取效關(guān)鍵。現(xiàn)有臨床研究中應(yīng)用湯劑居多，湯劑煎煮時(shí)間長(zhǎng)，無(wú)法應(yīng)對(duì)急診溶栓。4）證候不清，脫離了辨證論治。除少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道明確了納入證候，大多數(shù)研究直接使用湯劑、中成藥、注射劑而不考慮患者證候類型。對(duì)氣虛為主AIS使用破血逐瘀中藥或?qū)﹃?yáng)虛為主AIS使用清熱通絡(luò)藥，必然會(huì)引起較多不良反應(yīng)。5）側(cè)重于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，臨床研究證據(jù)級(jí)別低。中藥在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示出良好的溶解血栓藥理作用。臨床研究未經(jīng)過(guò)嚴(yán)格設(shè)計(jì)，以單中心、小樣本觀察性研究為主，缺乏高質(zhì)量證據(jù)，不能為中藥協(xié)同溶栓的價(jià)值提供強(qiáng)有力支持。6）局限于瘀血證治。AIS溶栓病理生理機(jī)制復(fù)雜，不僅僅是血栓溶解，溶栓后不良反應(yīng)也不僅僅是凝血機(jī)制異常。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察指標(biāo)不能局限于抑制血栓形成、減輕血栓重量、凝血機(jī)制改變，不能局限于水蛭、地龍、丹參、紅花等活血化瘀藥。觀察指標(biāo)單一，不能代表人體復(fù)雜的病理生理機(jī)制，是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有效而嚴(yán)格臨床試驗(yàn)可能無(wú)效的原因之一。7）未充分利用現(xiàn)代技術(shù)手段?，F(xiàn)代科學(xué)技術(shù)發(fā)展迅猛，諸多研究方法可以在活體觀察到血栓變化，如采用雙光子電鏡觀察熒光標(biāo)記的栓子，可以發(fā)現(xiàn)AIS發(fā)生后出現(xiàn)栓子由血管內(nèi)排至血管外的現(xiàn)象［38］，中藥協(xié)同溶栓是否可以催化加快栓子外溢過(guò)程尚不得而知。

有鑒于此，推動(dòng)中藥協(xié)同溶栓臨床應(yīng)用可以從以下幾個(gè)方面繼續(xù)開(kāi)展研究：1）明確中藥協(xié)同溶栓最佳介入時(shí)機(jī)和應(yīng)用時(shí)長(zhǎng)。中藥在AIS非溶栓治療中的重要作用早已得到公認(rèn)，中藥協(xié)同溶栓應(yīng)限定在溶栓即刻至24 h內(nèi)給予中藥協(xié)同，而不是溶栓后給予長(zhǎng)達(dá)1周或2周的中藥治療。所以協(xié)同溶栓時(shí)中藥以配方顆粒、中藥注射劑或者中成藥為主。2）堅(jiān)持中醫(yī)理論為指導(dǎo)。AIS是病因復(fù)雜的一類疾病，執(zhí)一方應(yīng)對(duì)所有AIS溶栓患者是所謂以方試病，難以取得穩(wěn)定療效。堅(jiān)持在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，辨證使用中藥、中成藥，打破“瘀血”病機(jī)的桎梏，開(kāi)發(fā)適合急診應(yīng)用的中藥劑型，更有效發(fā)揮中藥協(xié)同溶栓的作用，減少溶栓不良反應(yīng)，提升群眾對(duì)AIS靜脈溶栓的接受度，提高我國(guó)溶栓率。3）規(guī)范中藥協(xié)同溶栓臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。參考循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)要求，設(shè)計(jì)嚴(yán)格、規(guī)范的試驗(yàn)方案。與標(biāo)準(zhǔn)的AIS靜脈溶栓治療為對(duì)照，從有效性、安全性、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)、倫理學(xué)等方面綜合評(píng)價(jià)中藥協(xié)同溶栓的臨床療效。4）吸納現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)。磁共振技術(shù)快速發(fā)展，使得在人體活體無(wú)創(chuàng)觀察腦組織結(jié)構(gòu)、腦血管、腦功能、腦纖維走行、腦代謝成為現(xiàn)實(shí)。5）依托中醫(yī)經(jīng)典，研發(fā)新型溶栓藥物。治療“手足不遂”之羌活，主“肌膚不仁”之黃芪桂枝五物湯，傳統(tǒng)上廣泛應(yīng)用于治療中風(fēng)病，而功效皆不以活血為主。廣泛深入挖掘中醫(yī)經(jīng)典中風(fēng)病方藥，從歷代沉淀的經(jīng)驗(yàn)中挖掘、尋找藥源，采用現(xiàn)代提取分離方法和科學(xué)技術(shù)手段獲取有效成分，借助人工智能等新技術(shù)加快藥物的構(gòu)效關(guān)系分析、穩(wěn)定性分析、安全性評(píng)價(jià)和藥物動(dòng)力學(xué)分析等環(huán)節(jié)，篩選有潛力的新型溶栓藥物將是一個(gè)很有前途的領(lǐng)域。6）重視中藥復(fù)方應(yīng)用。中藥單體藥理作用相對(duì)單一，難以涵蓋AIS溶栓療效機(jī)制和阻斷不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制，中藥復(fù)方具有全方位、多層次、系統(tǒng)綜合的作用機(jī)理，臨床優(yōu)勢(shì)明顯，難點(diǎn)在于中藥復(fù)方療效評(píng)價(jià)機(jī)制和作用機(jī)理闡釋困難。充分運(yùn)用現(xiàn)代先進(jìn)科技手段探討中藥的復(fù)合作用，最大限度地展示中醫(yī)藥療效優(yōu)勢(shì)，有助于建立能體現(xiàn)中醫(yī)藥治療優(yōu)勢(shì)和特色、同時(shí)被國(guó)際認(rèn)可的療效評(píng)價(jià)體系。