清熱化痰法治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期（痰熱壅肺證）的研究進展*

梁嘉昱 王 強

（1.天津中醫(yī)藥大學，天津 300193；2.天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，天津 300250）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種以不完全可逆性的氣流受限為特征的肺部疾病。由于病情易反復急性發(fā)作，且發(fā)作日久會引發(fā)多種并發(fā)癥，帶給患者較大的生活和經(jīng)濟負擔。指南GOLD2020預計，至2060年全世界可能每年會有超過540萬人死于COPD及其并發(fā)癥［1］。COPD急性加重期（AECOPD）多由于感染誘發(fā)，目前大多使用糖皮質(zhì)激素、支氣管擴張劑并配合抗生素進行治療。越來越多的研究表明，常規(guī)應用西醫(yī)治療的同時配合使用中藥，可以有效地改善患者的喘憋癥狀，改善肺通氣，對血清內(nèi)炎性指標有明顯的降低作用，減少發(fā)作次數(shù)，從而提高生活質(zhì)量［2-4］。

COPD屬中醫(yī)學“肺脹”“咳嗽”“喘證”等范疇。痰濕易感受風寒、風熱，形成寒痰、熱痰，而寒痰又極易郁而化熱，或不感受外邪形成痰濕、痰濁因素體陽盛而熱化，最終多見痰熱壅滯，故而多見痰熱壅肺的表現(xiàn)。許多醫(yī)家都從痰、熱、瘀論治AECOPD，其中以清熱化痰法為主［5］，本法可有效改善患者的癥狀體征，減少多種炎癥因子引起的氣道高分泌，提高臨床總有效率［6-8］，故而清熱化痰法用于治療AECOPD痰熱壅肺證的研究逐年增多。本文就近5年清熱化痰法治療AECOPD的研究做一個綜述。

1 病因及證型研究

肺為嬌臟，又為華蓋，外合皮毛，開竅于鼻，連通外界，故而外邪來犯，常先犯肺，致使肺氣宣降失司，同邪郁而化熱，灼傷肺津，煉液成痰，形成痰熱壅肺之證；或其人體內(nèi)素有痰濕，日久蘊而化熱，阻塞氣道，形成痰熱?！夺t(yī)學正傳》也指出肺病多是由于痰熱引發(fā)。故而AECOPD多是由于痰熱發(fā)病。

蘇瑞銘等［9］統(tǒng)計分析了2000年至2014年文獻后發(fā)現(xiàn)，在COPD急性發(fā)作期，出現(xiàn)頻次前3的證型是痰熱蘊肺、痰濕壅肺、痰瘀阻肺，出現(xiàn)頻率大于10%的病性證候要素為：痰和火（熱）。何琛［10］則通過統(tǒng)計分析了1998年至2018年間與AECOPD相關(guān)文獻，總結(jié)得出，AECOPD常見證型中前3的證型是痰熱郁肺、痰濕阻肺、外寒內(nèi)飲，其中痰熱郁肺證出現(xiàn)頻次高達35.26%，病性證素出現(xiàn)頻率位于前3的是痰、熱、血瘀，分別為73.07%、44.23%、17.30%。綜上所述，痰熱是AECOPD的重要病因，而痰熱壅肺證是AECOPD常見的證型。

2 清熱化痰法的研究

李用粹《證治匯補》提出“降火以清利其痰”，指出肺脹的治療當以清熱化痰為法。COPD病機為本虛標實、虛實夾雜，但急性加重期多出現(xiàn)痰熱壅肺的大熱之象，且患者多處于十分痛苦的狀態(tài)，故而AECOPD多以清熱化痰法進行治療。許多現(xiàn)代研究也發(fā)現(xiàn)，清熱化痰藥物可以通過調(diào)控多種機體的生理失衡、對血液中多方面的影響來治療AECOPD。

2.1 對炎癥因子的影響 現(xiàn)代醫(yī)學認為炎癥貫穿COPD的始終，持續(xù)的氣道炎癥是COPD發(fā)生發(fā)展的重要因素，相關(guān)的炎癥因子主要包括白細胞介素（IL）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、干擾素（IFN）-γ等。臨床對炎癥因子的研究一直未曾間斷，如張宇等［11］、劉銳等［12］表明清氣化痰湯加減可對AECOPD患者血中的白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）、TNF-α有明顯的抑制作用，渠樂等［13］研究止咳散加味方也得到了類似的結(jié)論。張圣浛［14］、段傳榮等［15］在此基礎上研究發(fā)現(xiàn)清熱化痰中藥的使用對于患者血中IFN-γ的含量也有下調(diào)作用，相反，郭承棟［16］在研究中發(fā)現(xiàn)加服中藥會使患者體內(nèi)IFN-γ的含量有所上升，從而抑制炎癥反應，值得我們注意。有動物實驗研究［17］表明，清金化痰顆粒能夠在某種程度上通過下調(diào)肺組織中JAK2 mRNA及蛋白的表達、上調(diào)SOCS3 mRNA及蛋白的表達從而抑制IL-6、TNF-α、白細胞介素-1β（IL-1β）等炎癥因子的水平升高。

2.2 調(diào)節(jié)機體氧化/抗氧化失衡 氧化應激反應會使肺組織發(fā)生不可逆性的病理改變，從而導致COPD慢性炎癥持續(xù)存在。最常見的指標是超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSHPx），其中MDA能夠反映機體內(nèi)氧化應激程度；SOD、GSH-Px能夠反映機體的抗氧化能。曹校校等［18］通過對30例AECOPD痰熱壅肺證的患者予以西醫(yī)常規(guī)治療的基礎上增服定喘湯的臨床觀察得出，定喘湯的使用使得AECOPD的患者與單純使用西藥治療的對照組相比，體內(nèi)MDA顯著下降，SOD和GSH-Px則明顯增加，提示定喘湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療除了能夠減低AE?COPD（痰熱壅肺證）患者血中炎癥因子的含量外，也能夠明顯減輕患者體內(nèi)的氧化應激損傷。蔣歡歡［19］對清肺化痰湯的臨床研究也得出了相似的結(jié)論。

2.3 調(diào)節(jié)蛋白酶-抗蛋白酶失衡 肺組織內(nèi)的蛋白酶過多會導致彈性組織活性降低從而易被破壞，抗蛋白酶可以抑制蛋白酶的作用。中性粒細胞彈性蛋白酶（NE）是目前已知的黏蛋白MUC5AC最強的促泌因子，而黏蛋白導致的氣道高分泌是增加COPD發(fā)病率和死亡率的重要因素。陳英［20］通過動物實驗得出清金化痰湯可能通過抑制NE降低氣道黏液高分泌。謝泉馨［21］通過臨床研究也得出一致的結(jié)論。有研究［22］表明，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的高表達可促進COPD炎癥細胞浸潤、加速氣道重構(gòu)，金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMPs）則可以抑制其活性。劉銳等［12］經(jīng)過臨床觀察得出清氣化痰丸可以一定程度上抑制MMP-9的高表達。段傳榮等［15］研究發(fā)現(xiàn)千金葦莖湯聯(lián)合小陷胸湯也有類似的效果。侯體保等［23］在此基礎上研究發(fā)現(xiàn)，清氣化痰丸可能通過調(diào)節(jié)MMP-2/TIMP-2的動態(tài)平衡來減少肺組織的損傷。

2.4 對血液黏稠度的影響 血液黏稠度過高易引發(fā)血栓形成及氣道重塑，故而對于AECOPD的患者而言，血液黏稠度不宜過高。纖維蛋白原（FIB）是對血液黏稠度最直觀的指標。陳衛(wèi)平等［24］研究發(fā)現(xiàn)加味桑白皮湯可有效降低患者FIB水平。黃楚燕等［25］通過臨床132例患者的觀察實驗得出，自擬加味瓜蔞薤白半夏湯可明顯改善患者的凝血功能。也有研究［26］表明，血管性血友病因子（v-WF）是血栓形成的重要標志物，纖溶酶原激活劑（t-PA）與纖溶酶原激活物抑制劑（PAI-1）的比值可作為評估纖溶系統(tǒng)的參考。基于此，侯體保等［23］研究發(fā)現(xiàn)清肺化痰丸可能通過調(diào)節(jié)t-PA/PAI-1動態(tài)平衡，降低v-WF以防止血液黏稠度過高導致的氣道重塑。

2.5 對機體免疫功能的影響 近年來越來越多的研究者開始關(guān)注COPD與免疫調(diào)節(jié)之間的關(guān)系。郭源慧［27］及郭昉［28］通過72例患者的臨床實驗得出清金化痰湯可能通過TLR4-MyD88/TRIF-NF-κB信號傳導通路干預AECOPD炎癥反應，其中Th17可能是清金化痰湯的作用靶點，為清金化痰湯治療AECOPD的機制提供了新思路。梁佳駒等［29］研究得出清熱化痰止咳方也有類似的作用。閆素芳和巴雪峰［30］觀察了臨床112例患者，得到在使用多索茶堿的基礎上服用清熱解毒軟膠囊的觀察組IgA、IgG與IgM 3項免疫功能指標均高于單獨使用多索茶堿的對照組的結(jié)論，說明清熱解毒膠囊對COPD患者的免疫功能有提高作用。連樂燊等［31］研究發(fā)現(xiàn)加味涼膈散也能顯著提高患者的免疫功能。

3 清熱化痰法的應用

《醫(yī)方集解》曰“治痰者必先降其火”，提出對于痰熱證的治療當以清火熱、化痰為法。以往已經(jīng)由此形成了許多經(jīng)典方劑，且臨床實驗證明AECOPD的患者服用這些方劑對于其臨床癥狀、肺功能、血氧等均有顯著改善，如麻杏石甘湯［32］、定喘湯［33］等。但由于COPD病因復雜，在此基礎上又衍生出了更加細致的治療方法。

3.1 清熱化痰理氣法 龐安時曰“善治痰者，不治痰而治氣”。江楓然［34］將85例AECOPD患者隨機分為治療組和對照組，對照組予以基礎治療加沐舒坦，治療組予以基礎治療加清熱化痰理氣中藥復方治療，分析總結(jié)得出治療組總有效率為90.70%，明顯高于對照組的73.81%。黨強［35］通過臨床100例患者的觀察研究得出，清熱化痰理氣湯能夠降低痰液中黏蛋白，改善患者的臨床癥狀。故而在清熱化痰時加入理氣藥物是治療AECOPD的一大重要治法。

3.2 清熱化痰祛瘀法 《血證論》說“但去淤血則痰水自消”，故而加用活血化瘀藥也有利于消除痰熱。陳楠［36］運用滌痰清肺化瘀中藥湯劑聯(lián)合西藥基礎治療90例AECOPD患者，結(jié)果顯示可降低患者IL-6水平，改善癥狀，并改善肺通氣。吳麗嬌［37］則使用自擬清肺化痰祛瘀湯聯(lián)合西醫(yī)基礎治療獲得了較好的臨床療效。林承霞等［38］基于清肺平喘、化痰祛瘀的治法對臨床86例AECOPD患者進行隨機對照試驗后發(fā)現(xiàn)傅氏清肺化痰湯可有效緩解患者癥狀。結(jié)果表明在清熱化痰法的基礎上增加活血祛瘀的治法能夠有效地降低血液的黏稠度，從而減輕COPD的急性氣道癥狀。

3.3 清熱化痰通腑法 “肺與大腸相表里”，肺與大腸在氣機上有著同升同降的關(guān)系，在臨床上痰熱蘊肺的COPD患者多兼有便秘之證。曹青青等［39］治療痰熱壅肺型老年AECOPD伴胃腸道功能障礙的患者96例，對治療組予以西醫(yī)基礎治療上加服清肺通腑湯，治療組患者血清TNF-α、IL-6和IL-8水平均明顯低于對照組，且患者的臨床癥狀和胃腸道功能均有顯著改善。王愛帥等［40］通過臨床使用自擬清熱化痰湯，對AECO?PD患者予以清肺化痰通腑的治法，獲得了極佳的療效。連樂燊等［31］通過對比測量患者腹腔內(nèi)壓的方式證明，加味涼膈散在改善AECOPD患者的便秘癥狀方面有良好效果。

3.4 清熱化痰養(yǎng)陰法 COPD發(fā)病急，后期恢復慢，久病則肺虛，因此AECOPD的患者也同時存在肺陰虧耗現(xiàn)象，沙參麥冬湯為益氣養(yǎng)陰的經(jīng)典方劑，故而在使用清熱化痰的藥物同時適量加用養(yǎng)陰藥物會使得藥效更佳。彭琪和李金海［41］通過臨床試驗指出沙參麥冬湯聯(lián)合西藥治療COPD的臨床療效優(yōu)于單獨使用西藥治療。在此基礎上，梁金池［42］對80例AECOPD患者進行臨床試驗后得出結(jié)論表明沙參麥冬湯加減聯(lián)合糖皮質(zhì)激素的治療更有利于提升患者的氧分壓（PaO2），降低二氧化碳分壓（PaCO2），為使用清熱化痰法治療AE?COPD提供了新的用藥思路。

4 結(jié) 語

COPD病因復雜，易于反復，其急性發(fā)作時患者痛苦的特點使得如何防治COPD日漸被予以重視。與此同時，中藥聯(lián)合西藥基礎治療的使用逐漸地發(fā)展了起來，中醫(yī)藥對于COPD急性發(fā)作的治療有著特殊的優(yōu)勢。COPD急性加重期多發(fā)于痰熱，最常見證型是痰熱壅肺，清熱化痰法在臨床是常用的治法，有許多的臨床證據(jù)及科研理論依據(jù)支撐。目前的研究認為清熱化痰法不但可以改善患者的癥狀體征和肺通氣功能，在抑制炎癥因子的釋放，調(diào)節(jié)機體免疫狀態(tài)、氧化應激反應、蛋白表達，降低血液黏稠度等方面均有重要的臨床意義。但是中醫(yī)藥治療COPD的研究目前仍存在不足之處，清熱化痰法治療AECOPD的機制復雜、應用廣泛，對于各種機制的研究沒有統(tǒng)一的指導方向，對于用藥也沒有成型的理論體系，應該繼續(xù)挖掘并統(tǒng)計歷代醫(yī)家對于藥物的使用，逐步完善清熱化痰的治法。從研究中也可以看出，許多評價指標對于機體的作用機制尚處于不甚清楚的狀態(tài)，是后續(xù)需要研究并明晰的。且對于COPD患者來說，急性發(fā)作期更傾向于首先使用西藥治療，對于中醫(yī)藥的傾向度不高，臨床對照實驗也大多是在西藥常規(guī)治療的基礎上進行，AECOPD的中藥治療是否不足以單獨使用以控制患者癥狀，這些都是今后需要解決的問題。