尿酸影響認(rèn)知功能作用機(jī)制的研究進(jìn)展

王明 王爽 于曉松 吳彬

作者單位：1.110001 沈陽(yáng)，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科；2.沈陽(yáng)市遼中區(qū)烏伯牛衛(wèi)生院

認(rèn)知的定義是個(gè)體認(rèn)識(shí)和理解事物的心理過(guò)程。認(rèn)知功能障礙是由各類變性及非變性疾病引起的認(rèn)知功能損害或衰退，臨床上按疾病嚴(yán)重程度分為輕度認(rèn)知功能損害(M C I)和癡呆。全球＞60歲的老年人癡呆患病率5%～7%，我國(guó)＞65歲老年人有4.8%患有癡呆[1-2]。認(rèn)知功能障礙的發(fā)生給患者及其家庭帶來(lái)較大的精神壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，極大影響一個(gè)家庭的生活質(zhì)量。但認(rèn)知障礙病因復(fù)雜，發(fā)病隱匿且發(fā)病具有不可預(yù)測(cè)性，臨床診斷難度大，且有效的治療手段少之又少。為減少患者及其家庭負(fù)擔(dān)，人們逐漸把認(rèn)知障礙的診治重點(diǎn)放到預(yù)防上。近些年來(lái)對(duì)于認(rèn)知障礙發(fā)病機(jī)制及危險(xiǎn)因素的研究越來(lái)越多，其中尿酸與認(rèn)知之間的關(guān)系尤有爭(zhēng)議。尿酸是體內(nèi)嘌呤代謝的終產(chǎn)物，尿酸到底是如何影響認(rèn)知功能，為何會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知保護(hù)和認(rèn)知毒性的相反結(jié)論？通過(guò)閱讀大量國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，包括中國(guó)知網(wǎng)、pubmed及相關(guān)文獻(xiàn)有價(jià)值的參考文獻(xiàn)共135篇，現(xiàn)就尿酸對(duì)認(rèn)知作用機(jī)制的研究進(jìn)展及結(jié)論差異性進(jìn)行綜述。

1 尿酸從基因水平影響認(rèn)知功能

基因是人類生命最基本的組成部分，它記錄并傳遞著生命的遺傳信息。在人體基因庫(kù)中同樣存在著控制尿酸穩(wěn)態(tài)的基因。2019年美國(guó)波士頓的一項(xiàng)研究，Asim等[3]從人類腎臟cDNA文庫(kù)中分離出兩種G L U T9相互作用蛋白，該蛋白對(duì)尿酸穩(wěn)態(tài)起到調(diào)節(jié)作用，可抑制尿酸鹽內(nèi)流和刺激尿酸鹽外流。在此之前L o r n a等[4]已經(jīng)證實(shí)GLUT9轉(zhuǎn)運(yùn)體由S L C2A9基因編碼，S L C2A9基因?qū)δ蛩岬霓D(zhuǎn)運(yùn)表達(dá)強(qiáng)烈的活性，并認(rèn)為S L C2A9基因表達(dá)增加使尿酸升高與記憶力增強(qiáng)顯著相關(guān)。尿酸另外一個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(URAT1)則由SLC22A12編碼。一項(xiàng)研究證實(shí)SLC22A12基因突變會(huì)導(dǎo)致低尿酸血癥，從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙[5]。而內(nèi)皮功能障礙則是血管性認(rèn)知功能障礙的主要病因之一。

另一項(xiàng)老年男性痛風(fēng)人群的全基因組相關(guān)研究(GWAS)顯示，7個(gè)單核酸多態(tài)性(SNPs)與常規(guī)全基因組水平的蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(MoCA)檢測(cè)相關(guān)[6]。而且該研究中將1 179名男性痛風(fēng)患者與1 848名健康男性進(jìn)行對(duì)照，其中在14q22的KTN1基因中找到與痛風(fēng)患者的認(rèn)知功能存在相關(guān)性的S N P，并認(rèn)為K1N1基因在痛風(fēng)患者的認(rèn)知功能中起著重要作用。該研究從基因水平對(duì)尿酸與認(rèn)知作用機(jī)制做了詳盡的闡述，但研究人群的存在選擇偏倚，研究?jī)H涉及男性患者，且僅研究了痛風(fēng)人群，今后仍需代表性更強(qiáng)的人群研究來(lái)證實(shí)這一觀點(diǎn)。

基因研究增加了尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體基因(S L C A9、S L C22A12)與記憶力及內(nèi)皮功能之間的關(guān)聯(lián)，尿酸與認(rèn)知功能之間的關(guān)系可能是由一組共同的遺傳因素介導(dǎo)，從而表明了尿酸與認(rèn)知功能在基因?qū)用娴南嚓P(guān)性。

2 尿酸從分子細(xì)胞學(xué)水平影響認(rèn)知功能

隨著分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)的飛速發(fā)展，尿酸與認(rèn)知的研究也逐漸趨于分子細(xì)胞學(xué)水平。引起認(rèn)知功能障礙的主要原因有：阿爾茨海默病(AD)、血管性認(rèn)知障礙(VCI)、路易體病(LBD)以及帕金森病(P D)等。其中，A D和V C I是構(gòu)成老年期癡呆的兩大主要病因。而血管性認(rèn)知功能障礙因其具有可預(yù)防性，得到了國(guó)內(nèi)外研究的廣泛重視。以下對(duì)尿酸與上述疾病的分子細(xì)胞學(xué)研究分別進(jìn)行綜述說(shuō)明。

2.1 尿酸與AD 淀粉樣β異常沉積和tau蛋白磷酸化被認(rèn)為是AD發(fā)病最重要的病理改變。意大利一項(xiàng)研究通過(guò)分化的神經(jīng)母細(xì)胞與淀粉樣β孵育，在體外復(fù)制A D模型。結(jié)果顯示，高劑量尿酸會(huì)顯著降低神經(jīng)母細(xì)胞的活力，并增強(qiáng)了Aβ淀粉樣蛋白的促凋亡作用，并證實(shí)尿酸是通過(guò)促進(jìn)4-羥基壬醛的生成，實(shí)現(xiàn)了促氧化損傷神經(jīng)細(xì)胞作用，而淀粉樣β則促進(jìn)PPARβ/δ的表達(dá)促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞凋亡[7]。但體外研究無(wú)法量化認(rèn)知功能，且無(wú)法評(píng)估尿酸在腦脊液中的含量，所以該項(xiàng)研究?jī)H證實(shí)尿酸對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞活性的抑制。作為補(bǔ)充，韓國(guó)一項(xiàng)關(guān)于AD患者腦脊液(CSF)生物標(biāo)志物研究提示，CSF-tau和CSF-Abon會(huì)降低認(rèn)知功能，而尿酸與兩者存在相互作用，并證實(shí)高尿酸水平會(huì)減少兩者對(duì)認(rèn)知的損害[8]。該項(xiàng)研究從腦脊液水平闡述了尿酸影響認(rèn)知功能的作用機(jī)制，但結(jié)論與前者相悖，認(rèn)為腦脊液高尿酸水平對(duì)認(rèn)知具有保護(hù)作用。

2.2 尿酸與L B D L B D是以大腦出現(xiàn)L e w y小體為主要病理改變的臨床綜合征，波動(dòng)性認(rèn)知功能障礙是其主要臨床表現(xiàn)。L B D進(jìn)展為癡呆則被稱為路易體癡呆(DLB)，發(fā)病率僅次于AD和血管性癡呆(V a D)。D L B發(fā)病率較高，且與A D及P D存在共同的的病理改變和臨床表現(xiàn)，但臨床關(guān)于L B D與尿酸的相關(guān)性研究較少。2011年一項(xiàng)研究中，Walter等[9]認(rèn)為尿酸可能通過(guò)Aβ途徑參與LBD認(rèn)知功能下降，并認(rèn)為尿酸在血液和腦脊液中分別對(duì)認(rèn)知起著不同作用。另外有研究證實(shí)，氧化應(yīng)激是L B D的病因之一，而尿酸作為一個(gè)強(qiáng)大的抗氧化劑，可能在病程中也起到一定作用[10]。

2.3 尿酸與PD PD的主要發(fā)病機(jī)制是大腦黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元變性，而出現(xiàn)一系列臨床癥狀，包括靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)減少和步態(tài)異常。而PD患者的認(rèn)知功能障礙也逐漸引起學(xué)者們的重視。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，尿酸可以減弱6-羥多巴胺對(duì)大鼠紋狀體系統(tǒng)的損害，從而保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)[11]。在另一項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)研究中，Huang等[12]通過(guò)使用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)預(yù)處理小鼠復(fù)制PD模型，并以腹腔注射尿酸干預(yù)，得出結(jié)論，尿酸通過(guò)Nrf-ARE信號(hào)途徑對(duì)P D小鼠起到神經(jīng)保護(hù)作用?？偟膩?lái)說(shuō)，在P D患者中，多數(shù)研究認(rèn)為尿酸對(duì)認(rèn)知功能主要起到保護(hù)作用。

2.4 尿酸與VCI VCI是由腦血管病相關(guān)危險(xiǎn)因素引起認(rèn)知功能障礙的一類綜合征。腦血管疾病是V C I的發(fā)病基礎(chǔ)，其發(fā)病率高，致殘致死率高，危險(xiǎn)因素廣泛，如高齡、吸煙、血壓、血糖及血脂升高等。減少腦血管危險(xiǎn)因素，可減少V C I的發(fā)生，因此VCI也被認(rèn)為是早期干預(yù)危險(xiǎn)因素對(duì)認(rèn)知損害預(yù)后最有幫助的一類疾病。

尿酸與V C I的相關(guān)性一部分在于血管內(nèi)皮的修復(fù)與炎癥。Nery等[13]認(rèn)為尿酸可能通過(guò)清除氧自由基、減少炎癥反應(yīng)和動(dòng)員前體內(nèi)皮細(xì)胞在組織愈合，從而達(dá)到保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的作用。日本一篇文章則認(rèn)為尿酸在進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞后，通過(guò)抑制黃嘌呤氧化酶，達(dá)到恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞功能的目的[14]。而另一些研究卻持反對(duì)意見(jiàn)，早期曾有學(xué)者認(rèn)為尿酸通過(guò)激活腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAAS)，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞衰老凋亡。國(guó)內(nèi)則有學(xué)者研究顯示，通過(guò)對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，證實(shí)尿酸促進(jìn)血管內(nèi)皮腎素受體水平上調(diào)，從而誘導(dǎo)血管炎癥，而使用丙磺舒減少尿酸再吸收，也抑制了腎素受體的上調(diào)，從而減輕了血管炎癥[15]。K a n b a y等[16]還認(rèn)為，尿酸可穿透血管平滑肌纖維，激活多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞肥大和動(dòng)脈壓增高。其他學(xué)者還認(rèn)為尿酸進(jìn)入細(xì)胞后可能通過(guò)NF-κB途徑降低一氧化氮(N O)的表達(dá)，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮舒張功能障礙[17]。尿酸對(duì)于血管的作用機(jī)制也在影像學(xué)得到證實(shí)，尿酸升高是腦白質(zhì)高信號(hào)(W M H)、腦缺血及腦白質(zhì)萎縮的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而這類病變均由腦小血管疾病介導(dǎo)，結(jié)果證實(shí)尿酸可通過(guò)腦小血管病變導(dǎo)致認(rèn)知功能減退[18]。

尿酸影響腦血管病人群認(rèn)知功能的另一個(gè)層面在于缺血缺氧及氧化應(yīng)激狀態(tài)。具有代表性的是薩拉熱窩的一項(xiàng)研究，該研究采集了100名急性腦血管性癡呆患者尿酸值，并以健康男性患者為對(duì)照。研究表明，急性腦血管疾病發(fā)生后血尿酸值明顯升高，且高于對(duì)照組，尿酸值升高可能反應(yīng)了動(dòng)脈粥樣硬化及組織缺氧[19]。但也不排除急性腦血管疾病發(fā)生后，血尿酸代償性升高，通過(guò)抗自由基損傷改善顱內(nèi)缺血缺氧狀態(tài)，從而起到保護(hù)認(rèn)知作用[20]。此外，還有很多研究認(rèn)為尿酸是強(qiáng)大的抗氧化劑，可清除人體內(nèi)過(guò)氧亞硝酸鹽和羥基自由基，通過(guò)減少氧化應(yīng)激反應(yīng)保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)[21-22]。但另一些研究卻持反對(duì)意見(jiàn)，認(rèn)為尿酸盡管是強(qiáng)大的抗氧化劑，但其作為代謝綜合征的一員，仍對(duì)認(rèn)知功能起到負(fù)向促進(jìn)作用[23]。

總體來(lái)說(shuō)，在各類引起認(rèn)知障礙的疾病中，尿酸通過(guò)不同機(jī)制影響認(rèn)知功能，各項(xiàng)作用機(jī)制在疾病間存在交叉[24]。而尿酸介導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)在上述各類疾病中均占據(jù)了重要地位，尤其在VCI人群中更為明顯[25]。但尿酸對(duì)于VCI人群認(rèn)知功能的影響是多向且復(fù)雜的，另外兩項(xiàng)研究也證實(shí)了這一觀點(diǎn)，其中一個(gè)認(rèn)為尿酸可能對(duì)認(rèn)知功能有保護(hù)作用，但在心血管人群中，這種保護(hù)作用可能會(huì)消失[26-27]。而另外一項(xiàng)薈萃分析認(rèn)為，尿酸在血管環(huán)境下對(duì)認(rèn)知的潛在保護(hù)或損害機(jī)制是復(fù)雜的[28]。產(chǎn)生這種矛盾結(jié)論的主要原因可能在于，尿酸對(duì)于認(rèn)知的保護(hù)性大部分源于尿酸的抗氧化能力。相對(duì)立的，尿酸的認(rèn)知毒性作用機(jī)制可能源于嘌呤在代謝過(guò)程中產(chǎn)生較多的超氧陰離子，激發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)。綜合分析，尿酸對(duì)認(rèn)知的保護(hù)性或毒性取決于體內(nèi)氧化與抗氧化的平衡狀態(tài)。

3 總結(jié)與展望

本篇綜述主要通過(guò)基因?qū)W及分子細(xì)胞學(xué)水平2個(gè)方面闡述尿酸影響認(rèn)知功能的作用機(jī)制，客觀的證實(shí)了尿酸與認(rèn)知相關(guān)性，并得出基因?qū)W層面的研究是較少的，而分子細(xì)胞學(xué)中尿酸對(duì)V C I人群的作用機(jī)制是主要研究熱點(diǎn)，且結(jié)論具有較大矛盾性。尿酸與認(rèn)知功能關(guān)系的研究多為橫斷面，且研究人群存在選擇偏倚，今后的研究仍需做好研究人群的病因準(zhǔn)確分類，且需更多前瞻性試驗(yàn)進(jìn)一步探索證實(shí)。