針刺治療慢性前列腺炎/盆腔疼痛綜合征的機(jī)制研 究 進(jìn) 展

李 甜孫 璐黃奏琴

（1.上海市浦東新區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，上海201299；2.上海市靜安區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，上海200072）

慢性前列腺炎/盆腔疼痛綜合征（chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome，CP/CPPS）是 一 種 以下腹部、會陰部、睪丸及大腿內(nèi)側(cè)出現(xiàn)持續(xù)性或反復(fù)發(fā)作的疼痛、脹痛感為特征表現(xiàn)的難治性疾患[1]，是臨床最多見的慢性前列腺炎類型[2]。CP/CPPS常常合并出現(xiàn)下尿路功能障礙及消極負(fù)面的情緒、認(rèn)知和（或）性功能障礙[3]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及精神健康狀態(tài)。目前學(xué)界對于CP/CPPS的病因及發(fā)病機(jī)制尚存在廣泛爭議，臨床治療提倡個體化管理策略，手段多以心理疏導(dǎo)、物理治療、藥物和侵入性治療為主[4]?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者一般認(rèn)為CP/CPPS屬于中醫(yī)學(xué)“少腹痛”“精濁”“淋濁”范疇。國家級非物質(zhì)文化遺產(chǎn)“海派中醫(yī)陸氏針灸”奠基人陸瘦燕先生認(rèn)為，針灸治療主要作用于經(jīng)氣，通過維護(hù)經(jīng)氣的正常運(yùn)行以調(diào)和陰陽、調(diào)整臟腑虛實(shí)[5]。鑒于CP/CPPS的臨床特征，針刺處方多以“臟腑辨證”選穴、“經(jīng)絡(luò)所過、主治所及”之經(jīng)絡(luò)辨證取穴原則為總綱。近年來，與針刺療法相關(guān)的基礎(chǔ)研究與臨床試驗(yàn)漸增，大多數(shù)研究結(jié)果提示針刺治療在改善CP/CPPS癥狀和提高患者生活質(zhì)量方面有顯著療效。本文通過分析近20年相關(guān)領(lǐng)域文獻(xiàn)，從中樞神經(jīng)、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化應(yīng)激作用等方面對針刺治療CP/CPPS機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為其臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 針刺治療CP/CPPS的中樞神經(jīng)機(jī)制

1.1 CP/CPPS患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與功能的改變 長時間的持續(xù)疼痛狀態(tài)會讓疼痛關(guān)聯(lián)腦區(qū)產(chǎn)生變化，具體表現(xiàn)為與健康群體對比，慢性疼痛患者前扣帶回、島葉等腦區(qū)灰質(zhì)容積更小[6]。因此，有研究發(fā)現(xiàn)CP/CPPS患者前扣帶回灰質(zhì)容積減小的程度與慢性疼痛狀態(tài)呈正相關(guān)性[7]。除了上述腦結(jié)構(gòu)的變化外，CP/CPPS群體還存在相應(yīng)的腦功能變化。白巖等[8]在一項(xiàng)CP/CPPS疼痛調(diào)節(jié)功能磁共振成像（FMRI）局部一致性的研究中發(fā)現(xiàn)，美國國立衛(wèi)生研究院慢性前列腺炎癥狀指數(shù)評分（NIH-CPSI評分）的疼痛關(guān)聯(lián)項(xiàng)得分越高的患者，其雙側(cè)前扣帶回的激活程度越低。KUTCH J J等[9]通過研究CP/CPPS患者靜息狀態(tài)下FMRI的掃描結(jié)果發(fā)現(xiàn)，骨盆運(yùn)動和后島葉之間的功能連接是該群體存在腦功能改變的重要標(biāo)志。以上證據(jù)提示，CP/CPPS群體中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在結(jié)構(gòu)與功能的改變，涉及的腦區(qū)包括前扣帶回、島葉、額葉等。其中前扣帶回作為處理疼痛情緒的重要腦區(qū)，既可通過腦干間接地調(diào)控脊髓痛覺信息，亦存在投射至脊髓的直接通路以產(chǎn)生快速的調(diào)控效應(yīng)，其興奮性在慢性疼痛的情況下持續(xù)增加[10]，這在CP/CPPS形成的中樞機(jī)制中起到了重要作用。

1.2 針刺可調(diào)節(jié)慢痛特定腦區(qū)的結(jié)構(gòu)與功能 目前，直接針對針刺療法治療CP/CPPS中樞機(jī)制的研究尚處于空白，但針刺治療的中樞鎮(zhèn)痛機(jī)制已有豐富的研究基礎(chǔ)。研究表明，針刺作用可抑制突觸可塑性的形成而影響中樞敏化狀態(tài)，并通過抑制膠質(zhì)細(xì)胞活化，調(diào)節(jié)絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）為主的細(xì)胞信號通路，下調(diào)TRPV1、嘌呤受體（P2X3）以及內(nèi)源性大麻素受體等痛覺主要相關(guān)受體的表達(dá)，綜合發(fā)揮中樞鎮(zhèn)痛作用[11]。更重要的是，針刺治療對于慢痛特定腦區(qū)的結(jié)構(gòu)與功能的調(diào)節(jié)作用獲得了實(shí)驗(yàn)證據(jù)支撐。趙敏等[12]通過對膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）及GFAP mRNA的表達(dá)進(jìn)行觀察，認(rèn)為電針能抑制丘腦內(nèi)側(cè)核群-前扣帶回皮質(zhì)通路中GFAP及其mRNA的表達(dá)，該調(diào)節(jié)作用與內(nèi)臟痛的鎮(zhèn)痛效應(yīng)存在正相關(guān)性。劉自平等[13]通過FMRI觀察到針刺狀態(tài)下島葉呈現(xiàn)正激活，前扣帶回呈現(xiàn)顯著負(fù)激活。前扣帶回主要參與了疼痛狀態(tài)情緒信息的編碼，而以上研究結(jié)果提示針刺的鎮(zhèn)痛效應(yīng)可能與抑制前扣帶回功能活動相關(guān)。

具化到CP/CPPS，該病與焦慮、抑郁等精神因素密不可分，針刺作用既能通過抑制痛覺傳導(dǎo)通路傳入的疼痛信號產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)，亦能通過改善疼痛關(guān)聯(lián)情緒而對患者的痛閾感知產(chǎn)生影響。目前的研究提示前扣帶回可能在中樞水平對CP/CPPS的痛覺感知與痛覺情緒反應(yīng)形成中扮演重要角色。針刺介入CP/CPPS后所引起的前扣帶回形態(tài)與功能的改變，對于該疾病的中樞鎮(zhèn)痛效應(yīng)是否具有特異性，值得進(jìn)一步探索。此外，近年來隨著設(shè)備和技術(shù)的不斷革新，神經(jīng)調(diào)控越來越多地被運(yùn)用于治療CP/CPPS。其中，充分利用中醫(yī)傳統(tǒng)芒針針刺及現(xiàn)代電針技術(shù)而實(shí)施精準(zhǔn)陰部神經(jīng)電刺激的“電針陰部神經(jīng)刺激療法”，可以有效規(guī)避以往神經(jīng)調(diào)控多用的植入式脈沖發(fā)生器所常見的電極位移、脫漏、刺激耐受等缺點(diǎn)。該法使用0.40 mm×100 mm針灸針直刺雙側(cè)中膂俞穴及斜刺雙側(cè)會陽穴，在確保針感傳導(dǎo)至?xí)幉?、尿道附近的基礎(chǔ)上采用2 Hz連續(xù)波型電流持續(xù)刺激，經(jīng)由低級排尿中樞抑制疼痛感覺傳導(dǎo)，從而緩解陰部神經(jīng)支配的盆底區(qū)臟器引發(fā)的疼痛癥狀，在膀胱疼痛綜合征、前列腺疼痛綜合征、尿道疼痛綜合征等泌尿生殖道疼痛性疾病中均有應(yīng)用先例[14-16]，獲得較為肯定的療效。

2 針刺治療CP/CPPS的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制

2.1 機(jī)體細(xì)胞因子失調(diào)可引起CP/CPPS 隨著免疫學(xué)研究的深入，許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)CP/CPPS患者精漿中存在不同的細(xì)胞因子水平變化，認(rèn)為CP/CPPS可能是機(jī)體針對某種特定泌尿生殖系抗原產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)的結(jié)果[17]。各類細(xì)胞因子間的平衡將對組織炎癥及修復(fù)的最終轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生影響。一般認(rèn)為，高水平的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）表達(dá)常出現(xiàn)在前列腺按摩液（expressed prostate secretion，EPS）伴有顯著白細(xì)胞浸潤的群體中[18]；EPS中γ-干擾素（IFN-γ）的濃度在CP樣本與健康對照樣本間存在差異[19]，IFN-γ也是公認(rèn)的具有價(jià)值的診斷指標(biāo)。李響等[20]觀察發(fā)現(xiàn)CP患者EPS中白介素（IL）-6的水平明顯升高。IL-6協(xié)同TNF-α可促進(jìn)趨化因子和環(huán)氧合酶（COX）-2、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）和細(xì)胞間黏附分子（ICAM）的表達(dá)，通過各自的機(jī)制對前列腺組織造成損傷，引起疼痛與其他臨床癥狀。

除上述前炎癥因子外，學(xué)界對于抗炎因子的研究逐步深入，認(rèn)為其水平高低可用于治療效果的評估。MILLER L J等[21]提出EPS中高水平表達(dá)的IL-10為前炎癥因子表達(dá)引起組織損傷的結(jié)果，而IL-10的水平與CP/CPPS患者的疼痛程度呈正相關(guān)。另一研究指出，具有臨床癥狀的CP/CPPS患者EPS中IL-10水平明顯高于無癥狀前列腺炎患者和健康對照男性[22]，據(jù)此推測IL-10水平可能直接參與了CP/CPPS臨床癥狀的形成。

此外，由于細(xì)胞趨化因子可以誘導(dǎo)炎細(xì)胞向炎癥區(qū)域聚集，亦有學(xué)者聚焦于此。如：KHADRA A等[23]在CP/CPPS患者精液中IL-8水平與NIH-CPSI評分的關(guān)聯(lián)性研究中提出了IL-8作為CP標(biāo)記物的可能性；PENNA G等[24]也認(rèn)為IL-8可能是判斷CP/CPPS炎癥狀態(tài)的可靠標(biāo)記物之一。

2.2 針刺治療對相關(guān)細(xì)胞因子的影響 劉婷婷等[25]提出電針能改善慢性非細(xì)菌性前列腺炎大鼠模型的前列腺組織病理學(xué)變化，在顯著升高大鼠血清IL-2水平的同時能降低TNF-α水平及ICAM-1的表達(dá)，起到抗炎免疫調(diào)節(jié)的作用。趙耀東等[26]在慢性非細(xì)菌性前列腺炎大鼠模型上發(fā)現(xiàn)針刺治療降低TNF-α及IL-6水平的作用與藥物治療相比更為顯著。高山等[27]發(fā)現(xiàn)，針灸療法結(jié)合鹽酸坦索羅辛口服治療慢性非細(xì)菌性前列腺炎較單純鹽酸坦索羅辛口服在降低EPS中IL-6、IL-8、IFN-γ、TNF-α水平方面更優(yōu)。葉剛等[28]通過動物實(shí)驗(yàn)觀察到針刺可促進(jìn)慢性前列腺炎大鼠模型前列腺組織恢復(fù)正常，且針刺組IL-6、TNF-α水平明顯低于模型組及藥物對照組。臨床對照試驗(yàn)方面，何樂中等[29]與亓興亮等[30]均肯定了針刺治療慢性非細(xì)菌性前列腺炎療效明確，并觀察到目標(biāo)群體EPS中不同炎細(xì)胞因子（TNF-α、IL-1、IL-8）表達(dá)水平的下降，認(rèn)為針刺作用能影響前列腺炎細(xì)胞的趨化作用。然而，目前尚缺乏研究證據(jù)去揭示針刺作用對IL-10這一CP/CPPS疼痛顯著關(guān)聯(lián)的特異性指標(biāo)的影響。

一項(xiàng)由中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院牽頭的大型多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)對針刺治療CP/CPPS的臨床療效進(jìn)行了評價(jià)，研究結(jié)果提示，8周共計(jì)20次針刺治療對于中重度CP/CPPS患者的癥狀有顯著改善作用，且半年隨訪結(jié)果良好，獲得國際認(rèn)可[31]。該研究采用常規(guī)針刺手法，配穴處方中腎俞、中髎、會陽三組主穴集中在腰骶、會陰等近病灶處，針刺效應(yīng)本身可加快病灶局域的血液循環(huán)和組織代謝，降低致痛物質(zhì)的濃度。更重要的是，針刺作用可調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，通過抑制某些炎癥細(xì)胞因子的活性及血管通透性，減少前列腺組織的炎細(xì)胞浸潤，減輕組織內(nèi)炎癥反應(yīng)，從而促進(jìn)前列腺組織結(jié)構(gòu)的修復(fù)。

綜上，針刺治療產(chǎn)生的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)對于CP/CPPS具有巨大的臨床應(yīng)用價(jià)值。

3 針刺治療CP/CPPS的氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)機(jī)制

3.1 氧化應(yīng)激作用可能參與CP/CPPS的發(fā)病機(jī)制 氧化應(yīng)激在CP/CPPS發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。慢性炎癥的持續(xù)狀態(tài)使得前列腺組織持續(xù)暴露于高水平活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）中，導(dǎo)致前列腺組織發(fā)生缺氧、導(dǎo)管水腫及纖維化等病理改變，前列腺的支配神經(jīng)發(fā)生損傷[32]。初級感覺神經(jīng)元活化后引起炎性神經(jīng)肽如P物質(zhì)（substance P，SP）等的釋放可加劇炎癥細(xì)胞的聚集。同時，炎癥及增強(qiáng)的氧化應(yīng)激作用可激活COX-2，能誘導(dǎo)前列腺素（prostaglandin，PG）E2生成，并抑制免疫細(xì)胞分泌的β-內(nèi)啡肽（endorphin，EP）釋放，產(chǎn)生并維持CP/CPPS的疼痛癥狀。因此，國內(nèi)學(xué)者對CP/CPPS患者和健康志愿者的血漿SP及β-EP水平進(jìn)行了檢測分析，發(fā)現(xiàn)患者血漿SP明顯升高，且與NIH-CPSI評分呈正相關(guān)[33]；β-EP明顯降低，且與NIH-CPSI評分呈負(fù)相關(guān)。相類似的，徐潘等[34]通過對比CP/CPPS患者和健康志愿者精漿成分，發(fā)現(xiàn)疼痛癥狀越明顯，β-EP濃度越低，PGE2濃度越高。PASQUALOTTO F等[35]發(fā)現(xiàn)CP/CPPS患者EPS的氧化應(yīng)激作用明顯增強(qiáng)，該狀態(tài)與EPS中白細(xì)胞浸潤程度無關(guān)聯(lián)。SHAHED A R等[36]認(rèn)為，增強(qiáng)的氧化應(yīng)激作用是所有CP/CPPS亞型共享的機(jī)制通路，其中氧化應(yīng)激產(chǎn)物異構(gòu)前列腺素（8-isoprostane，8-epiPGF2α）由于能直接引發(fā)膀胱平滑肌收縮，故被視為CP/CPPS患者出現(xiàn)下尿路功能障礙癥狀的病理原因之一。

3.2 針刺治療可影響CP/CPPS的氧化應(yīng)激狀態(tài) 馬永等[37]發(fā)現(xiàn)穴位埋線治療對于CPPS患者在升高血漿β-EP含量、降低血漿SP含量方面較口服鹽酸坦索羅辛更優(yōu)，耿強(qiáng)等[38]對CPPS患者針刺治療前后的血漿SP和β-EP變化情況進(jìn)行觀察，也得出相似結(jié)論。CP/CPPS疼痛分布區(qū)域不局限于前列腺本身，在其他沒有原發(fā)病變的骶神經(jīng)分布支配區(qū)域也可出現(xiàn)疼痛，該特點(diǎn)表明CP/CPPS疼痛類型為典型的內(nèi)臟牽涉痛。豐富的基礎(chǔ)研究證據(jù)提示，在內(nèi)臟牽拉痛大鼠模型中，電針（尤其是2 Hz連續(xù)波信號）可促進(jìn)下丘腦內(nèi)β-EP、外周腦啡肽（enkephalin，ENK）神經(jīng)元內(nèi)ENK的釋放，抑制脊髓背角內(nèi)SP及其他疼痛相關(guān)信息物質(zhì)的釋放，從而減輕內(nèi)臟痛引起的應(yīng)激反應(yīng)。既往回顧針刺治療CP/CPPS選穴規(guī)律的文獻(xiàn)研究分析曾指出，臨床選穴常以足太陽膀胱經(jīng)、督脈、任脈、足陽明胃經(jīng)及足太陰脾經(jīng)經(jīng)穴為主[39]。其中，中極、關(guān)元、腎俞、秩邊、會陰等穴位解剖關(guān)系正置或毗鄰膀胱、前列腺等盆腔器官，主治功效存在一定的重合或相似性，并且這類穴位的針灸操作需強(qiáng)調(diào)針感于小腹、會陰部、腰骶部區(qū)域傳導(dǎo)與擴(kuò)散，因而局部治療作用十分顯著。三陰交為治療泌尿及生殖系統(tǒng)疾病之要穴，雖距CP/CPPS原發(fā)病灶較遠(yuǎn)，但足太陰、足少陰、足厥陰三陰經(jīng)于此處交出并行，沿大腿內(nèi)側(cè)上行入腹，直接或（通過經(jīng)筋分布）間接地與泌尿生殖系統(tǒng)產(chǎn)生關(guān)聯(lián)，因此三陰交以治療生殖系統(tǒng)相關(guān)疾病見長。李曉泓等[40]通過痛經(jīng)大鼠模型證實(shí)，在疼痛發(fā)作前對三陰交穴進(jìn)行電針干預(yù)，可以降低應(yīng)激導(dǎo)致的下丘腦β-EP含量的異常升高，促使垂體釋放β-EP并誘導(dǎo)垂體熱休克蛋白70的表達(dá)，達(dá)到減緩疼痛發(fā)作程度的目的。

因此，目前雖無基礎(chǔ)研究或臨床試驗(yàn)證據(jù)支持針刺療法具有直接的抗氧化應(yīng)激效應(yīng)，但其可通過對SP、β-EP等次級產(chǎn)物的調(diào)節(jié)作用，從而對CP/CPPS持續(xù)存在的氧化應(yīng)激狀態(tài)的結(jié)局產(chǎn)生影響。

4 討論

作為臨床常見的一種慢性疼痛綜合征，CP/CPPS疼痛狀態(tài)呈現(xiàn)持續(xù)、反復(fù)的特點(diǎn)，長期困擾著患者，令?？漆t(yī)生深感困惑和棘手。目前，不明微生物感染、神經(jīng)機(jī)能障礙、自身免疫應(yīng)答失常、氧化應(yīng)激狀態(tài)增強(qiáng)等理論要素均可能在CP/CPPS發(fā)生、發(fā)展的不同環(huán)節(jié)起到不同作用，但尚無明確的發(fā)病機(jī)制能將各要素有機(jī)串聯(lián)起來。局限地將CP/CPPS視作獨(dú)立存在的單一器官疾病是不恰當(dāng)?shù)?，這也解釋了為何針對病因處理的經(jīng)驗(yàn)性治療，結(jié)果卻難以令人滿意的原因。

在中醫(yī)整體觀念的指導(dǎo)下，針灸療法強(qiáng)調(diào)辨證論治，憑其個體化治療、形神并重的特色，成為了CP/CPPS手術(shù)和藥物療法以外重要的補(bǔ)充與輔助手段。通過對上述研究文獻(xiàn)的回顧可發(fā)現(xiàn)，針刺對CP/CPPS的治療從多個層面發(fā)揮作用，其可能的作用機(jī)制主要包括：抑制痛覺傳導(dǎo)通路對疼痛信號的傳入；通過對大腦前扣帶回、島葉等腦區(qū)功能活動的激活而影響痛覺感知及情緒信息，提升痛閾；降低前列腺組織內(nèi)重要炎細(xì)胞因子TNF、IL-6、IFN-γ、IL-8等的含量，抑制炎細(xì)胞對前列腺組織的浸潤，從而對抗炎癥反應(yīng)對前列腺組織造成的損傷并促進(jìn)組織結(jié)構(gòu)修復(fù)；調(diào)節(jié)異常的β-EP、SP含量以對抗PGE2等氧化應(yīng)激產(chǎn)物釋放所引發(fā)的疼痛行為，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

但是，與近年來主流醫(yī)學(xué)對CP/CPPS發(fā)病機(jī)制研究深入程度相比，針灸治療CP/CPPS的作用機(jī)制研究可以說尚處于起步階段。CP/CPPS作為一種癥狀依賴性疾病，治療的最根本目的以改善癥狀為主，目前的研究結(jié)果尚不能明確本病的發(fā)病機(jī)制和途徑，也就難以在此基礎(chǔ)上探索精確的治療靶點(diǎn)。筆者認(rèn)為應(yīng)該多探究古籍中的針灸特色技術(shù)，和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的現(xiàn)代神經(jīng)調(diào)控模式相整合，更多地在細(xì)胞趨化因子轉(zhuǎn)錄基因、細(xì)胞炎性因子轉(zhuǎn)錄基因及肥大細(xì)胞[41]等領(lǐng)域進(jìn)行探索，結(jié)合針灸治療達(dá)到更好的臨床療效。另外，CP/CPPS常常合并消極負(fù)面的情緒、認(rèn)知和（或）性功能障礙，是一種典型的心身共患病，針灸療法全程貫穿了“治神”的思想，具體化到“安神、守神、調(diào)神”三個方面[42]，因此針灸對CP/CPPS群體社會應(yīng)激心理、精神環(huán)境的影響也是一個值得深入研究的課題。

綜上所述，針灸治療CP/CPPS的作用機(jī)制無論在基礎(chǔ)研究或是臨床試驗(yàn)方面都留有大量空白，亟待我們結(jié)合不斷更新的理論視角去進(jìn)行多層次、多渠道、全方位的挖掘。