溫膽湯及其類方治療抑郁癥的研究進展

文譽坤 陳春妹 張福利

（黑龍江中醫(yī)藥大學，黑龍江哈爾濱150040）

抑郁癥（major depressive disorder，MDD）是一種情感性精神障礙疾病，主要表現(xiàn)為心情低落、思維遲緩、缺乏做事動力，甚至出現(xiàn)認知功能障礙，是一種發(fā)病率高、致殘率高、復發(fā)率高的精神疾病。世界衛(wèi)生組織（WHO）于2008年將重性抑郁障礙列為全球疾病負擔的第三位，并預(yù)計到2030年將升至第一位。溫膽湯最早出自南北朝名醫(yī)姚僧垣的《集驗方》，因?qū)O思邈《千金要方》和王燾《外臺秘要》的轉(zhuǎn)錄而得以流傳，后經(jīng)陳無擇加入茯苓、大棗，并將生姜由4兩減量為5片，構(gòu)成現(xiàn)在所見的溫膽湯基本方（半夏、竹茹、枳實、橘皮、炙甘草、白茯苓、生姜、大棗），并將主治范圍從“膽郁脾胃生痰濕”拓展到“心膽虛怯……氣涎相搏”。后世醫(yī)家不拘泥于古，通過類證化裁和臨床實踐，使溫膽湯類方在化痰濁、清陰火、調(diào)膽胃、定神志等方面均取得明顯療效。大量藥理機制及臨床研究表明，溫膽湯及其類方能增效減毒并多靶點地發(fā)揮抗抑郁作用，現(xiàn)將近年來溫膽湯及其類方治療MDD的相關(guān)研究進展概述如下。

1 溫膽湯及其類方治療MDD的藥理機制研究

1.1 上調(diào)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平 單胺假說理論認為，MDD的發(fā)病與中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸間隙單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，如5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）等濃度低下有關(guān)，升高單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平有改善和治療抑郁的作用[1]。藥理研究證實，枳實提取物辛弗林通過調(diào)節(jié)大鼠大腦皮層NE、5-HT水平和血清皮質(zhì)醇（COR）水平，發(fā)揮抗抑郁的作用[2]；生姜提取物6-姜酚可非競爭性抑制5-HT3受體，避免5-HT與該受體結(jié)合[3]，間接維持體內(nèi)5-HT水平，與治療MDD的單胺氧化酶抑制劑達到相同效果，從而起到抗抑郁的作用。甘草提取物甘草總黃酮可增強大鼠中樞5-HT及DA水平，而無中樞β-腎上腺素受體的激動效應(yīng)，還能保護應(yīng)激狀態(tài)下海馬神經(jīng)元再生性損傷和細胞再生能力，降低COR水平，從而起到抗抑郁的作用[4]。王瑩[5]動物實驗表明，參胡溫膽湯能明顯上調(diào)抑郁模型大鼠海馬、皮質(zhì)、下丘腦內(nèi)5-HT、DA、NE水平。王默然等[6]通過溫膽湯灌胃帕金森病模型抑郁行為大鼠，發(fā)現(xiàn)大鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮層中5-HT、DA、NE水平明顯升高。陳建等[7]研究發(fā)現(xiàn)，柴桂溫膽定志湯能明顯提高抑郁模型大鼠海馬5-HT、γ-氨基丁酸表達，降低谷氨酸表達。周海虹等[8]研究表明，柴郁溫膽湯能升高抑郁模型大鼠杏仁核NE、5-羥基吲哚乙酸、5-HT、高香草酸、DA水平。

1.2 抑制炎癥反應(yīng) MDD發(fā)生發(fā)展與機體炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，MDD患者血清中炎性因子的白細胞介素（IL）-1β、IL-6、IL-8、IL-12和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平明顯升高，抗炎因子IL-4、IL-10水平明顯下降[9]，同時吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）活性明顯升高，色氨酸（TRP）分解速率加快，而5-HT是TRP重要的代謝產(chǎn)物。有研究報道，機體炎癥反應(yīng)會激活核轉(zhuǎn)錄因子κ-B（NF-κB）信號通路，促進巨噬細胞及相關(guān)蛋白的轉(zhuǎn)錄和表達，進一步增加炎癥因子生成[10]。細胞因子假說中的色氨酸-犬脲氨酸（TRP-KYN）的代謝也與MDD發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[11]。藥理研究證實，枳實提取物枳實總黃酮通過抑制環(huán)氧化酶-2（COX-2）、一氧化氮合酶（iNOS）、TNF-α、IL-6的表達，阻斷脂多糖誘導小鼠巨噬細胞RAW264.7中NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶信號通路的激活，進而抑制炎癥反應(yīng)[12]；竹茹萃取物可緩解小鼠神經(jīng)膠質(zhì)細胞BV2和海馬細胞HT22炎癥損傷，對神經(jīng)元功能有支持及維持作用[13]，同時竹茹多糖能降低TNF-α、IL-1β、IL-6的mRNA表達量及血清中脂多糖的水平，抑制慢性炎癥[14]；甘草提取物甘草查爾酮A和異甘草素能從基因?qū)用嬉种普T導型iNOS、COX-2、IL-6表達[4]。王瑩[5]研究表明，參胡溫膽湯能明顯降低抑郁模型大鼠海馬和血清中IL-1β、IL-6、TNF-α水平，并升高IL-4、IL-10水平。李玥珺[15]發(fā)現(xiàn)溫膽湯可抑制自身免疫性脊髓炎大鼠體內(nèi)巨噬細胞活性，降低炎性細胞介質(zhì)表達和活化，逆轉(zhuǎn)炎癥正反饋環(huán)路。陳穎等[16]研究發(fā)現(xiàn)，加味溫膽湯可以調(diào)節(jié)色氨酸-犬尿氨酸-犬尿喹啉酸（TRPKYN-KYNA）代謝途徑，顯著提高抑郁模型大鼠血清TRP、KYNA，而KYNA能對抗喹啉酸（QUIN）的神經(jīng)毒性，顯著降低脲氨酸、3-羥鄰氨苯甲酸、QUIN、KYN水平，減少神經(jīng)毒性作用，保護神經(jīng)，抑制神經(jīng)毒性代謝途徑；KYN和TRP的比值可作為判斷IDO活性的指標[17]，加味溫膽湯組KYN/TRP比值降低，表明加味溫膽湯能夠抑制IDO活性，降低IDO分解成TRP，間接起到增加5-HT水平的作用。

1.3 調(diào)控下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA） HPA是維持、調(diào)節(jié)人體內(nèi)穩(wěn)態(tài)和應(yīng)激反應(yīng)重要的內(nèi)分泌軸。研究發(fā)現(xiàn)，MDD患者常出現(xiàn)HPA軸功能亢進，表現(xiàn)在下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）、糖皮質(zhì)激素（GC）、血清COR水平上升[18]。WILEY J W等[19]研究指出，不可預(yù)測的刺激能激活HPA軸，通過GC反饋性地造成海馬損傷。藥理研究證實，枳實和陳皮中的橙皮苷能維持HPA軸的穩(wěn)態(tài)，通過增加下丘腦室旁核糖皮質(zhì)激素受體（GR）表達，恢復GC的負反饋機制，達到下調(diào)CRH的目的[20]；枳殼醇能降低血清COR，增加GR表達，調(diào)控HPA軸以抗抑郁[21]；生姜中槲皮素能顯著減弱HPA軸機能亢進和顯著抑制CRH mRNA的表達。錢瑋等[22]研究發(fā)現(xiàn)，與產(chǎn)后抑郁模型組大鼠比較，柴郁溫膽湯組大鼠COR水平顯著降低，表明柴郁溫膽湯具有調(diào)控HPA軸的功能。周志華等[23]研究報道，柴郁溫膽湯能抑制抑郁大鼠血清促腎上腺皮質(zhì)激素（CRH刺激垂體的產(chǎn)物）和COR的升高及海馬組織環(huán)磷酸腺苷水平的降低，調(diào)節(jié)HPA軸功能紊亂，修復海馬神經(jīng)信號通路。吳沛然等[24]發(fā)現(xiàn)，加味溫膽湯能顯著降低抑郁大鼠海馬P物質(zhì)、CRH水平，升高生長抑素水平。

1.4 提高腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）水平 DUMAN R S等[25]研究發(fā)現(xiàn)，MDD發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)是神經(jīng)可塑性的損害，調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性及細胞結(jié)構(gòu)能緩解抑郁行為，而BDNF可提供營養(yǎng)支持，增強神經(jīng)突觸聯(lián)系及促進其修復再生。研究表明，MDD患者海馬及前額皮質(zhì)中BDNF水平明顯降低，經(jīng)治療后BDNF水平明顯回升[26-27]。BDNF相關(guān)受體在抗抑郁方面也發(fā)揮了重要作用，BDNF通過與絡(luò)氨酸激酶受體B（TrkB）結(jié)合，激活細胞內(nèi)PI3K、MAPK、磷脂酶C等信號通路，調(diào)節(jié)突觸可塑性，升高單胺類神經(jīng)遞質(zhì)受體表達，促進神經(jīng)元修復及再生[28]。藥理研究證實，枳殼醇提取物能增強海馬GR mRNA、BDNF mRNA表達，可能是通過增加BDNF水平以調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性，增加突觸間聯(lián)系[21]；陳皮中川陳皮素能增加DA釋放，上調(diào)BDNF水平從而保護神經(jīng)，顯著改善抑郁小鼠的行為指標[29]。張麗萍等[30]研究發(fā)現(xiàn)，加味溫膽湯組抑郁大鼠的血清BDNF、膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）、轉(zhuǎn)化生長因子-β水平明顯升高。田真真等[31]用溫膽湯含藥血清干預(yù)CREB mRNA沉默海馬神經(jīng)元細胞凋亡發(fā)現(xiàn)，細胞內(nèi)BDNF mRNA表達明顯升高，表明溫膽湯通過調(diào)控BDNF/TrkB/CREB信號通路保護海馬神經(jīng)元，還能明顯升高谷氨酸環(huán)境下星形膠質(zhì)細胞PI3K、Akt、GSK3β磷酸化蛋白表達，進而調(diào)控PI3K/Akt/GSK3β信號通路，發(fā)揮抗抑郁的作用。

1.5 抗氧化作用 氧化應(yīng)激失衡會導致蛋白質(zhì)、DNA氧化損傷，造成神經(jīng)元受損、神經(jīng)突觸可塑性降低，從而引發(fā)抑郁[32]。丙二醛（MDA）是膜脂過氧化物的重要產(chǎn)物，研究表明抑郁的發(fā)生與該物質(zhì)增多有關(guān)[33]，而超氧化物歧化酶（SOD）可清除自由基，具有抗氧化能力[34]。藥理研究證實，半夏提取物總生物堿能增加大鼠腦皮質(zhì)和血清谷胱甘肽水平，拮抗氧化應(yīng)激損傷，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細胞凋亡[35]；生姜提取物姜黃素、多糖、姜辣素可顯著提高小鼠腦組織中SOD水平，降低MDA水平，清除自由基，提高抗氧化能力[36]；紅棗中化合物的生物活性主要表現(xiàn)為清除自由基、抗氧化、抗疲勞等[37]。甘草提取物甘草苷能逆轉(zhuǎn)IL-1β和COR的升高，促進小鼠胚胎腦神經(jīng)干細胞的增殖，提高機體SOD活性，清除自由基，減少MDA[4]；甘草酸和甘草次酸能抑制炎癥造成的神經(jīng)元損傷和提高神經(jīng)元中線粒體的ATP酶活性，起到抗氧化、降低MDA水平的作用。溫膽湯中單味藥物對氧化應(yīng)激失衡引起的抑郁具有一定的調(diào)節(jié)作用，仍需深入研究溫膽湯組方的抗氧化作用，明確其治療MDD的確切療效。

2 溫膽湯治療MDD的臨床研究

2.1 漢密爾頓抑郁量表（HAMD）和漢密爾頓焦 慮 量 表（HAMA）評 分 HAMD和HAMA均 由HAMILTON編制，是精神科在臨床評定抑郁和焦慮狀態(tài)用的最普遍的量表[38-39]。唐利娟等[40]將100例MDD患者隨機分為氟哌噻噸美利曲辛片（黛力新）組50例與溫膽湯合定志丸聯(lián)合黛力新組50例，結(jié)果表明經(jīng)治療后聯(lián)合治療組HAMA和HAMD評分改善明顯優(yōu)于黛力新組，且不良發(fā)應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。尹毅等[41]觀察了87例非糜爛性胃食管反流病合并焦慮抑郁患者，在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用柴胡溫膽湯，結(jié)果HAMD和HAMA評分明顯優(yōu)于常規(guī)西藥組，且反流性疾病問卷中胸骨后疼痛、反酸、燒心、反食等癥狀改善情況優(yōu)于單用常規(guī)西藥治療，臨床療效滿意。劉玉潔研究發(fā)現(xiàn)，抑郁狀態(tài)（痰瘀內(nèi)阻證）患者運用黛力新聯(lián)合加味溫膽湯治療，在第8、12周時HAMD-17評分明顯優(yōu)于單用黛力新治療[42]。

2.2 中醫(yī)證候評分 劉娟等[43]研究發(fā)現(xiàn)，十味溫膽湯組缺血性卒中后MDD患者在中醫(yī)證候評分、生活質(zhì)量評分改善程度方面明顯優(yōu)于帕羅西汀組。胡敏[44]研究發(fā)現(xiàn)，艾司唑侖聯(lián)合加味黃連溫膽湯治療痰熱內(nèi)擾型失眠伴抑郁后中醫(yī)癥候量表評分明顯低于單用艾司唑侖者。包天極等[45]研究發(fā)現(xiàn)，痰氣互結(jié)型消渴合并MDD患者運用溫膽湯加味聯(lián)合糖尿病基礎(chǔ)治療后中醫(yī)癥狀積分、總有效率明顯優(yōu)于糖尿病基礎(chǔ)治療聯(lián)合安慰劑組。

2.3 改善匹茲堡睡眠量表（PSQI） 胡敏[44]研究發(fā)現(xiàn)，艾司唑侖聯(lián)合加味黃連溫膽湯治療痰熱內(nèi)擾型失眠伴MDD患者后，PSQI評分明顯低于單用艾司唑侖者。周培培等[46]研究發(fā)現(xiàn)，陽郁痰阻證MDD伴失眠患者運用柴桂溫膽定志湯聯(lián)合鹽酸帕羅西汀片治療后，PSQI評分、藥物不良反應(yīng)率均明顯低于單用鹽酸帕羅西汀片組。

2.4 實驗室指標

2.4.1 血清炎癥因子 劉娟等[43]研究發(fā)現(xiàn)，運用十味溫膽湯連續(xù)治療缺血性卒中后MDD患者4周后，血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、同型半胱氨酸等指標明顯低于帕羅西汀組。在MDD合并其他疾病方面，王穎等[47]研究發(fā)現(xiàn)，栝樓薤白半夏湯合溫膽湯聯(lián)合勞拉西泮治療冠心病合并MDD患者，其血清IL-6、IL-1β、TNF-α、NE、5-HT改善均明顯優(yōu)于單用勞拉西泮組。梁宛瑩[48]將51例冠心病合并焦慮抑郁患者隨機分為鹽酸舍曲林片對照組25例和溫膽湯聯(lián)合鹽酸舍曲林片組26例，結(jié)果表明治療后聯(lián)合治療組血清TNF-α、hs-CRP、IL-6等指標改善明顯優(yōu)于對照組，有效降低了血清炎癥水平。

2.4.2 血液流變學指標 張建[49]研究發(fā)現(xiàn)，溫膽湯聯(lián)合神經(jīng)內(nèi)科常規(guī)治療干預(yù)腦梗死恢復期伴MDD患者后，其紅細胞沉降率、全血黏度、血小板聚集率改善情況均顯著優(yōu)于單用神經(jīng)內(nèi)科常規(guī)治療。賀海霞等[50]研究發(fā)現(xiàn)，卒中后MDD患者經(jīng)加味溫膽湯聯(lián)合常規(guī)神經(jīng)內(nèi)科治療后，全血黏度、紅細胞沉降率、血小板聚集率及纖維蛋白原指標等改善情況均明顯優(yōu)于單用神經(jīng)內(nèi)科常規(guī)治療。

3 結(jié)語

目前，溫膽湯通過減少氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)微生物-腸-腦軸途徑改善MDD的研究較少，未來可從這兩個方面設(shè)計蛋白組學和代謝組學機制的實驗和臨床研究。單用溫膽湯治療MDD的臨床研究較少，臨床觀察例數(shù)不足，缺少大規(guī)模多中心的臨床實驗和長期隨訪的終點觀察，可作為未來研究溫膽湯治療MDD的研究方向。