頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)圍術(shù)期無癥狀腦梗死的研究進(jìn)展*

馬凱明 綜述 王 濤 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院神經(jīng)外科，北京 100191)

隨著我國人口老齡化的不斷增長以及人民生活水平的大幅提高，腦卒中已成為嚴(yán)重威脅我國人民身心健康的重大疾病[1]，發(fā)病率、病死率、致殘率及復(fù)發(fā)率逐年上升。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2013年中國卒中的年齡標(biāo)化發(fā)病率為1114.8/10萬, 發(fā)病率為246.8/10萬, 死亡率為114.8/10萬[2]，腦卒中防治意義重大且任務(wù)艱巨。頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)(carotid endarterectomy, CEA)是通過手術(shù)去除頸動脈粥樣硬化斑塊及增厚的內(nèi)膜，解除頸動脈顱外段狹窄，恢復(fù)遠(yuǎn)端血流、血運(yùn)重建，從而預(yù)防缺血性腦卒中的發(fā)生。該手術(shù)自從推廣以來，取得非常滿意的效果，成為卒中防治適宜技術(shù)及急性缺血性腦卒中二級預(yù)防的關(guān)鍵技術(shù)[1]。腦梗死作為CEA圍術(shù)期最常見也是最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，其危險因素的研究和預(yù)防是目前CEA安全性研究的重點(diǎn)。隨著CEA例數(shù)的增加及研究的不斷深入，雖然術(shù)前充分評估全身情況排除手術(shù)禁忌，術(shù)中嚴(yán)密監(jiān)測、規(guī)范操作，術(shù)后積極對癥治療，仍有部分患者圍術(shù)期發(fā)生無癥狀腦梗死(silent brain infarction，SBI),這一臨床現(xiàn)象引起廣泛的關(guān)注。本文針對CEA圍術(shù)期SBI的診斷、發(fā)生現(xiàn)狀、危險因素及治療等進(jìn)行文獻(xiàn)總結(jié)。

1 CEA圍術(shù)期SBI的診斷、分類及發(fā)生的現(xiàn)狀

1.1 SBI診斷及分類

CEA圍術(shù)期SBI是發(fā)生于CEA圍術(shù)期的一種特殊腦梗死并發(fā)癥類型，診斷標(biāo)準(zhǔn)如下[3～5]：①CEA術(shù)中至術(shù)后30 d內(nèi)，影像學(xué)[MRI和(或)CT]或神經(jīng)病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)新發(fā)腦梗死病灶；②病灶與腦血管分布一致，位于皮層或皮層下，單發(fā)或多發(fā)，直徑≥3 mm；③患者無病灶相關(guān)的腦梗死臨床癥狀及體征，且沒有歸因于該病變的急性神經(jīng)功能損害病史。MRI診斷SBI的敏感性及精確性均優(yōu)于CT[3]。CT典型表現(xiàn)為低密度病灶，MRI表現(xiàn)為局部T1WI低信號，DWI、FLAIR及T2WI高信號[6]。

在分類方面，目前認(rèn)為約90%的SBI為直徑3～15 mm的腔隙性腦梗死，約10%為直徑≥15 mm的皮質(zhì)或皮質(zhì)下梗死[7]，具體可分為以下3種。①腔隙性腦梗死：最常見類型，是腦穿支動脈及其分支閉塞引起的腦深部區(qū)域的小梗死灶，病變以累及基底節(jié)、丘腦、內(nèi)囊區(qū)或豆?fàn)詈?、尾狀核為多見。②靜區(qū)腦梗死：指梗死灶發(fā)生于額葉、顳葉、頂枕交界處或腦干等遠(yuǎn)離軀體感覺及運(yùn)動功能區(qū)的區(qū)域。③分水嶺腦梗死：指發(fā)生于大腦前動脈及大腦中動脈，或大腦中動脈及大腦后動脈供血交界區(qū)域，呈外寬內(nèi)尖的楔形或自前向后走行的帶狀梗死病灶，且病灶未累及軀體感覺及運(yùn)動功能區(qū)。

1.2 CEA圍術(shù)期SBI發(fā)生的現(xiàn)狀

關(guān)于CEA圍術(shù)期SBI發(fā)生情況，國外已有很多研究報(bào)道。Schnaudigel等[8]研究顯示CEA圍術(shù)期SBI發(fā)生率為10.7%(81/754)，癥狀性腦梗死發(fā)生率為2.8%(21/754)；2010年Hebb等[9]報(bào)道CEA圍術(shù)期SBI發(fā)生率最高可達(dá)34%(26/77)；Bonati等[10]研究顯示CEA圍術(shù)期SBI發(fā)生率17%(18/107)；2014年Lee等[11]報(bào)道CEA圍術(shù)期SBI發(fā)生率為27.7%(26/94)；2017年Cho等[12]報(bào)道CEA圍術(shù)期SBI發(fā)生率為13.0%(175/1344)；2019年Traenka等[13]對34項(xiàng)研究2099例CEA進(jìn)行meta分析顯示，CEA圍術(shù)期SBI發(fā)生率為10.8%(226/2099)，癥狀性腦梗死發(fā)生率為1.4%(29/2099)；Feng等[14]meta分析研究顯示,CEA圍術(shù)期SBI發(fā)生率為18.3%(15/82)；Rots等[15]研究顯示CEA圍術(shù)期SBI發(fā)生率為18.1%(339/1873)；Batchelder等[16]研究顯示CEA圍術(shù)期SBI發(fā)生率為17%(18/107)。目前，國內(nèi)關(guān)于CEA圍術(shù)期SBI發(fā)生情況的大宗病例報(bào)道較少，尚有待于更多能夠結(jié)合我國國情以及各家單位特點(diǎn)的大樣本、高質(zhì)量的研究。

2 CEA圍術(shù)期SBI的危險因素

2.1 腦卒中的一般危險因素

CEA圍術(shù)期SBI作為一種特殊類型腦卒中，既往研究認(rèn)為腦卒中一般危險因素對其發(fā)生亦有一定影響，如高齡(年齡≥70歲)、女性、心房纖顫、吸煙、高血壓、周圍血管疾病、心血管疾病、慢性腎功能不全、慢性阻塞性肺疾病、高脂血癥、糖尿病、既往腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attacks,TIA)病史等[5,17]。也有研究報(bào)道高同型半胱氨酸血癥是CEA圍術(shù)期發(fā)生腦梗死的獨(dú)立危險因素[18]。值得一提的是，關(guān)于癥狀性頸動脈狹窄(TIA或卒中史)與無癥狀性頸動脈狹窄CEA圍術(shù)期SBI發(fā)生風(fēng)險的比較既往文獻(xiàn)報(bào)道尚不一致，Pascot等[19]研究顯示無癥狀頸動脈狹窄患者CEA術(shù)后3 d復(fù)查DWI-MRI提示SBI發(fā)生率為9.2%(13/141)，明顯低于癥狀性頸動脈狹窄患者(14.8%，9/61)；Bourke等[20]研究顯示癥狀性頸動脈狹窄患者CEA圍術(shù)期SBI發(fā)生率為15%(23/149)，是無癥狀頸動脈狹窄患者CEA圍術(shù)期SBI發(fā)生率的2倍(7%，4/57)；Faggioli等[21]報(bào)道無癥狀頸動脈狹窄患者CEA圍術(shù)期SBI發(fā)生率(1.3%，6/448)高于癥狀性狹窄患者(0/162)。

2.2 頸動脈粥樣硬化斑塊的性質(zhì)

Yang等[22]研究證實(shí)頸動脈粥樣硬化斑塊性質(zhì)在CEA圍術(shù)期SBI發(fā)生過程中起至關(guān)重要的作用，術(shù)區(qū)或者手術(shù)處理范圍以外的頸動脈易損斑塊較穩(wěn)定斑塊更易發(fā)生術(shù)中微小栓子脫落，從而導(dǎo)致圍術(shù)期SBI發(fā)生。Cantelmo等[23]研究顯示95%(74/78)的CEA患者術(shù)中應(yīng)用經(jīng)顱多普勒超聲(transcranial Doppler, TCD)可探及到微栓子，且Jansen等[24]研究證實(shí)CEA手術(shù)過程中進(jìn)入腦循環(huán)的微栓子數(shù)目超過10個，術(shù)后顱腦MRI即可顯示急性腔隙性腦梗死的影像學(xué)改變。

易損斑塊是指容易破裂產(chǎn)生血栓，發(fā)生遠(yuǎn)端栓塞且進(jìn)展較快的不穩(wěn)定斑塊類型[25]，病理特征包括薄纖維帽(或纖維帽已經(jīng)破裂)、大脂質(zhì)核(lipid-rich necrotic nore，LRNC)、富含炎性細(xì)胞(巨噬細(xì)胞)、較多新生血管、斑塊內(nèi)大范圍出血等。頸動脈斑塊組織成分特點(diǎn)較斑塊本身所致狹窄更具有臨床意義，在判斷易損性方面斑塊成分較面積、體積更有參考價值[26]。Cai等[27]根據(jù)頸動脈斑塊病理學(xué)特征提出改良美國心臟協(xié)會(American Heart Association，AHA)分型，目前已廣泛用于斑塊性質(zhì)研究，對易損斑塊類型(Ⅳ～Ⅵ型)進(jìn)行具體說明:Ⅳ型為斑塊伴大的壞死脂質(zhì)核心、覆有纖維帽, 伴有少量鈣化；Ⅴ型為斑塊伴纖維粥瘤；Ⅵ型為斑塊伴斑塊表面潰瘍，斑塊內(nèi)出血(intraplaque hemorrhage，IPH)及血栓形成。對于易損斑塊，CEA術(shù)中對頸動脈行分離、夾閉、轉(zhuǎn)流、切開、剝離斑塊及內(nèi)膜、血管縫合等操作時均有可能導(dǎo)致斑塊不同程度地破裂產(chǎn)生微栓子，當(dāng)頸動脈開放再通時，大量微栓子隨血流進(jìn)入腦循環(huán)，從而產(chǎn)生SBI甚至癥狀性腦梗死。

易損斑塊不同類型間圍術(shù)期SBI發(fā)生風(fēng)險也有所差異。近年來，關(guān)于頸動脈斑塊MRI的大樣本meta分析顯示，IPH[28]及LRNC[29]是缺血性腦卒中的重要預(yù)測指標(biāo)，也是CEA圍手術(shù)期發(fā)生腦梗死的重要因素。Lee等[11]研究表明術(shù)側(cè)頸動脈潰瘍斑塊CEA圍手術(shù)期SBI發(fā)生率較其他斑塊類型高(OR=3.706，95%CI：1.142～12.027，P=0.029)。

2.3 CEA手術(shù)過程

除上述因素之外，有很多研究關(guān)注CEA手術(shù)過程對圍術(shù)期SBI發(fā)生的影響。①手術(shù)方式：Lee等[11]研究認(rèn)為接受標(biāo)準(zhǔn)式CEA者較接受外翻式CEA者圍術(shù)期SBI發(fā)生率高；Bourke等[20]研究也認(rèn)為外翻式CEA為圍手術(shù)期SBI發(fā)生的保護(hù)因素。②麻醉方式：Orlicky等[30]研究結(jié)果顯示局麻CEA圍術(shù)期SBI發(fā)生率為6.7%，全麻CEA圍術(shù)期SBI發(fā)生率為17.1%，認(rèn)為全麻CEA圍術(shù)期SBI發(fā)生風(fēng)險更高。③頸動脈阻斷時間：既往研究顯示阻斷時間延長是CEA圍術(shù)期腦梗死發(fā)生的獨(dú)立危險因素[18]。目前研究認(rèn)為阻斷時間超過30 min會增加圍術(shù)期腦梗死的發(fā)生風(fēng)險[31]，同時也會相應(yīng)地增加SBI發(fā)生風(fēng)險。④轉(zhuǎn)流及補(bǔ)片的使用：Bourke等[20]研究認(rèn)為CEA術(shù)中使用轉(zhuǎn)流及補(bǔ)片為圍術(shù)期SBI發(fā)生的危險因素；Aburahma等[32]研究顯示術(shù)中轉(zhuǎn)流可降低圍術(shù)期SBI的發(fā)生率，且CEA術(shù)中常規(guī)使用轉(zhuǎn)流與不使用轉(zhuǎn)流圍術(shù)期腦卒中發(fā)生率分別為1.4%、2%。上述因素仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 CEA圍術(shù)期SBI的處理

3.1 預(yù)防策略

2018年《中國無癥狀腦梗死診治共識》[5]認(rèn)為控制危險因素(血壓、血糖、血脂、心臟病變、吸煙等)是預(yù)防SBI的重要措施。在預(yù)防CEA圍術(shù)期SBI方面，早期識別并控制其危險因素同樣重要。中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[33]建議術(shù)前完善腦病變檢查(如顱腦MRI、CT)、常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查(如血糖、血脂、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能等)及顱內(nèi)、外血管病變檢查(如頸動脈雙功超聲、TCD、磁共振血管成像、CT血管成像和數(shù)字減影血管造影等)。結(jié)合上述檢查及病史等充分評估患者基礎(chǔ)狀況、頸動脈狹窄程度及斑塊性質(zhì)、腦血管血流動力學(xué)和側(cè)支代償情況等，提前識別患者存在的CEA圍術(shù)期SBI危險因素，術(shù)前及時采取精準(zhǔn)個體化干預(yù)方法，如完善相關(guān)科室會診或啟動顱外頸動脈狹窄性腦卒中多學(xué)科協(xié)作診療(multidisciplinary diagnosis and treatment，MDT)等[31]。待危險因素得到理想控制后再行CEA治療。術(shù)中注意嚴(yán)密持續(xù)監(jiān)測顱內(nèi)灌注，如采用TCD、近紅外線光譜(near-infrared spectroscopy, NIRS)、體感誘發(fā)電位、腦電圖及頸動脈殘端壓等，TCD可檢查顱內(nèi)血流、微栓子及監(jiān)測治療效果[33]。術(shù)中避免低血壓, 在血流阻斷后應(yīng)適當(dāng)升高血壓以保證足夠腦灌注，同時盡量縮短血流阻斷時間, 徹底去除內(nèi)膜及斑塊并以肝素鹽水反復(fù)沖洗管腔以清除碎片[31]。術(shù)后注意維持血壓穩(wěn)定，密切觀察神經(jīng)功能。及時行顱腦及頸動脈影像學(xué)檢查以評估術(shù)后SBI發(fā)生的風(fēng)險，其中顱腦檢查推薦多模式顱腦MRI[33]，包括彌散加權(quán)成像、灌注加權(quán)成像、水抑制成像和梯度回波序列等。

3.2 一般治療

①控制血壓：對于CEA圍術(shù)期SBI患者個體化嚴(yán)格控制血壓尤為重要，優(yōu)先選擇可減少血壓變異性藥物。2018年中國無癥狀腦梗死診治共識[5]推薦使用鈣通道阻滯劑(calcium channel blockers，CCB)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)阻斷劑，可口服也可密切監(jiān)測血壓前提下靜脈用藥，如亞寧定鹽酸尼卡地平注射液或鹽酸烏拉地爾注射液，盡量將血壓控制在較術(shù)前平均血壓下降10%的水平。同時酌情使用止痛及促睡眠藥物控制因切口疼痛及周圍環(huán)境刺激引起的血壓升高。②抗凝：術(shù)后24 h內(nèi)采用肝素抗凝治療，術(shù)后6 h開始用藥，每6 h靜脈給予普通肝素2500 U，并動態(tài)監(jiān)測凝血功能，24 h后改為口服拜阿司匹林100 mg、1次/d繼續(xù)抗凝治療。③降脂治療：根據(jù)肝功能情況圍術(shù)期酌情口服40 mg阿托伐他汀鈣片強(qiáng)化他汀降脂治療，同時能達(dá)到穩(wěn)定斑塊的作用。④控制基礎(chǔ)疾病：針對糖尿病、心臟病、肝腎功能不全等基礎(chǔ)疾病術(shù)后及時恢復(fù)積極治療。⑤快速康復(fù)：合理使用止痛藥物；鼓勵術(shù)后24 h下床活動以減少心肺并發(fā)癥及下肢靜脈血栓等并發(fā)癥的發(fā)生；鼓勵術(shù)后早期進(jìn)食水促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)；術(shù)后24 h左右根據(jù)引流情況盡早拔除頸部切口引流管等。

3.3 特殊處理

主要參考2010中國急性缺血性腦卒中診治指南[33]進(jìn)行針對性處理，如在上述一般治療基礎(chǔ)上延長心電監(jiān)護(hù)及吸氧時間，同時密切觀察生命體征及瞳孔、語言、肢體活動情況，及時給予腦保護(hù)劑如依達(dá)拉奉注射液，微循環(huán)血管活性藥物如馬來酸桂哌齊特注射液等進(jìn)行治療。對于伴有認(rèn)知障礙者，可給予鹽酸多哌奈齊或鹽酸美金剛改善認(rèn)知功能。動態(tài)復(fù)查顱腦MRI-DWI尤為重要，若發(fā)現(xiàn)SBI病灶進(jìn)展，及時完善神經(jīng)科和介入科等相關(guān)科室會診，必要時啟動MDT，以制定個體化綜合治療方案[31]。

4 CEA圍術(shù)期SBI的預(yù)后與轉(zhuǎn)歸

近年來，對CEA圍術(shù)期SBI預(yù)后轉(zhuǎn)歸的報(bào)道主要包括以下幾個方面。①病灶自行消失或維持SBI狀態(tài)：為最常見轉(zhuǎn)歸結(jié)局，指現(xiàn)有SBI病灶自行消失；或現(xiàn)有病灶無分布及數(shù)目進(jìn)展；亦或是病灶存在進(jìn)展但進(jìn)展區(qū)域未累及腦功能區(qū)，維持無臨床癥狀的SBI狀態(tài)。②發(fā)展為癥狀性腦卒中：原有梗死灶分布和(或)數(shù)目進(jìn)一步發(fā)展，或病灶合并出血，累及功能區(qū)腦組織后出現(xiàn)腦卒中相應(yīng)癥狀，尤其是當(dāng)SBI患者合并高血壓、高齡、高脂血癥等卒中高危因素時。Kobayashi等[34]對52例CEA術(shù)后隨訪2.5月～7.3年，圍術(shù)期發(fā)生SBI的患者出院后癥狀性卒中發(fā)生率為每年4.29%, 以腦梗死多見，其次是自發(fā)性腦出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血。Pini等[35]研究顯示CEA圍術(shù)期SBI患者30 d和5年內(nèi)卒中發(fā)生率明顯高于無SBI患者，且有危險因素的SBI患者再發(fā)及反復(fù)發(fā)作腦梗死的風(fēng)險均高于無危險因素者。一項(xiàng)多中心、大樣本meta分析結(jié)果顯示SBI患者未來患腦卒中風(fēng)險為無SBI患者的2倍[6]。Smith等[3]認(rèn)為在控制年齡、性別和血管危險因素后，SBI為未來發(fā)生腦卒中的獨(dú)立預(yù)測因素，危險比(hazard ratios，HRs)為1.5～3.3。③發(fā)展為認(rèn)知功能減退及血管性癡呆：目前研究認(rèn)為SBI可增加阿爾茲海默病及癡呆風(fēng)險達(dá)2倍以上[5]。Chen等[36]通過簡易精神狀態(tài)量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)對多發(fā)SBI病灶患者進(jìn)行認(rèn)知狀態(tài)評估，證實(shí)多發(fā)SBI病灶患者(MMSE=26.37±2.45，n=27)較健康人群(MMSE=27.93±1.55，n=30)認(rèn)知障礙及血管性癡呆風(fēng)險增加(P=0.004)。④情緒及性格改變：Saavedra等[37]對182例SBI和743例健康志愿者進(jìn)行為期3.6年的隨訪,結(jié)果顯示SBI顯著增加患者抑郁情緒的產(chǎn)生及性格改變(OR=2.9，95%CI：1.0～8.2，P<0.05)。

5 小結(jié)

綜上所述，CEA雖然是一種缺血性卒中預(yù)防手術(shù)，但圍術(shù)期同樣存在腦梗死可能，SBI因缺乏典型的腦梗死臨床表現(xiàn)易被臨床醫(yī)生所忽視。近年來，隨著顱外頸動脈粥樣硬化狹窄性疾病診療模式的不斷完善及CEA技術(shù)的日臻成熟，多項(xiàng)研究通過術(shù)后隨訪證實(shí)CEA圍術(shù)期SBI會增加患者短期及長期內(nèi)發(fā)生癥狀性卒中、認(rèn)識障礙及癡呆等神經(jīng)系統(tǒng)不良事件風(fēng)險，同時可能會延長住院時間、增加住院費(fèi)用，給患者及其家屬增加焦慮、痛苦，還可能使患者對CEA的手術(shù)效果產(chǎn)生質(zhì)疑，嚴(yán)重影響CEA的廣泛開展。

鑒于CEA圍術(shù)期SBI存在上述不利影響，臨床醫(yī)師在工作中要對其有足夠的重視，可通過以下措施盡量降低SBI發(fā)生風(fēng)險：①術(shù)前早期識別SBI高危因素，如頸動脈易損斑塊、卒中相關(guān)危險因素等，針對高風(fēng)險患者最大程度提高手術(shù)耐受性，圍手術(shù)期行嚴(yán)格控制血壓、他汀穩(wěn)定斑塊等治療。②術(shù)中嚴(yán)密監(jiān)測TCD或NIRS腦氧飽和度，盡量減少阻斷時間，輕柔操作。③術(shù)后及時復(fù)查顱腦MRI-DWI，針對新發(fā)或可疑SBI病灶即刻給予相應(yīng)治療。目前，國內(nèi)外關(guān)于SBI防治方面的研究尚少，需要更多前瞻性大樣本多中心臨床試驗(yàn)對CEA圍術(shù)期SBI的發(fā)生機(jī)制、危險因素、預(yù)后轉(zhuǎn)歸及防治手段等方面進(jìn)行深入研究。