圍術(shù)期低血壓在非心臟手術(shù)后心肌損傷中的研究進(jìn)展*

史宛瑞 綜述 張建峰 韓永正 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院麻醉科，北京 100191)

近年來(lái)，學(xué)術(shù)界提出非心臟手術(shù)后心肌損傷(myocardial injury after non-cardiac surgery, MINS)的概念，由圍術(shù)期心肌梗死擴(kuò)展而來(lái)，指非心臟手術(shù)后患者心源性肌鈣蛋白升高。導(dǎo)致MINS的原因可能有：術(shù)前合并基礎(chǔ)疾病，如原發(fā)性高血壓、糖尿病、冠心病及慢性腎功能疾病等；急診手術(shù)；術(shù)中出血量大；術(shù)中或術(shù)后低血壓、氧合不良及腎功能下降等。低血壓可導(dǎo)致心、腦、腎等重要器官缺血-再灌注損傷(ischemia-reperfusion injury, IRI)，不僅是麻醉相關(guān)死亡的最常見(jiàn)因素，也與術(shù)后死亡率升高相關(guān)，嚴(yán)重影響患者預(yù)后和遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)歸。微創(chuàng)外科技術(shù)具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等特點(diǎn)，已廣泛應(yīng)用到臨床實(shí)踐中，術(shù)中為保持術(shù)野清晰，可能需要控制性降壓，圍術(shù)期低血壓可通過(guò)各種機(jī)制導(dǎo)致心肌損傷，嚴(yán)重的心肌損傷可導(dǎo)致患者死亡，因此，及時(shí)識(shí)別、干預(yù)心肌損傷尤為重要。本文就圍術(shù)期低血壓與心肌損傷的相關(guān)研究進(jìn)行文獻(xiàn)總結(jié)，為臨床決策及后續(xù)研究提供參考。

1 低血壓導(dǎo)致心肌損傷的機(jī)制

圍術(shù)期低血壓尚無(wú)明確定義，既往多通過(guò)收縮壓或平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure，MAP)的絕對(duì)值或相對(duì)值來(lái)確定，約41%患者術(shù)中出現(xiàn)一過(guò)性收縮壓低于80 mm Hg，93%患者曾出現(xiàn)收縮壓低于基線(xiàn)值20%，不同文獻(xiàn)低血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，發(fā)生率也有差異(5%～99%)[1]。圍術(shù)期低血壓對(duì)心血管系統(tǒng)的影響主要表現(xiàn)為心率失常、心肌梗死、心功能衰竭。低血壓患者通過(guò)增加心率來(lái)滿(mǎn)足機(jī)體需求，但心動(dòng)過(guò)速會(huì)增加心肌耗氧量，減少舒張期充盈時(shí)間，導(dǎo)致心肌供需失衡，加之低血壓導(dǎo)致的心肌缺血，造成心肌損傷，進(jìn)一步減少缺血部位的氧供，造成惡性循環(huán)，影響心臟功能。Abbott等[2]認(rèn)為雖然心肌損傷與心動(dòng)過(guò)速有關(guān)，但當(dāng)心率超過(guò)100次/min且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)，心肌損傷才較為明顯。

低血壓導(dǎo)致心肌損傷與心肌IRI密切相關(guān)。心肌IRI 是指冠狀動(dòng)脈阻塞后再通，心肌組織損傷反而加重的病理過(guò)程[3]，引起心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生不可逆改變[4]。IRI主要通過(guò)自由基生成、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、白細(xì)胞高度聚集等機(jī)制加劇心肌損傷[5]。心肌缺血后線(xiàn)粒體功能發(fā)生障礙，線(xiàn)粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開(kāi)放，三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)生成減少，不能為心肌收縮提供足夠能量。血管再通恢復(fù)血供后，大量的氧自由基及降解產(chǎn)物無(wú)法被機(jī)體清除[6]，冗余的氧自由基導(dǎo)致細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化，細(xì)胞通透性增加造成進(jìn)一步損傷[7]。細(xì)胞內(nèi)鈣濃度明顯增多，造成細(xì)胞膜、線(xiàn)粒體膜、肌漿網(wǎng)膜等生物膜損傷；再灌注后，胞漿中鈣濃度增加，刺激線(xiàn)粒體和肌漿網(wǎng)的鈣泵攝取鈣離子，導(dǎo)致肌漿網(wǎng)及線(xiàn)粒體內(nèi)ATP大量消耗，同時(shí)干擾其內(nèi)能量代謝，使能量代謝障礙，ATP生成減少。再灌注損傷會(huì)產(chǎn)生白三烯等具有強(qiáng)趨化作用的物質(zhì)，導(dǎo)致白細(xì)胞吸附于血管內(nèi)皮，加劇微血管阻塞，從而對(duì)組織產(chǎn)生損傷。

低血壓導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺血缺氧，造成心肌細(xì)胞損傷，影響心肌酶和肌鈣蛋白的活性。心肌損傷后心肌細(xì)胞膜完整性遭到破壞，肌酸激酶、乳酸脫氫酶、肌酸激酶同工酶等心肌酶釋放入血，血清中的心肌酶濃度迅速升高。隨著低血壓時(shí)間的延長(zhǎng)，心肌損傷程度也進(jìn)一步加劇[8]。心肌損傷時(shí)，心肌細(xì)胞因缺血缺氧發(fā)生變性壞死，胞質(zhì)內(nèi)游離狀態(tài)的肌鈣蛋白迅速進(jìn)入血液，同時(shí)結(jié)合狀態(tài)的肌鈣蛋白隨著肌原纖維的崩解而逐漸分解，導(dǎo)致血清肌鈣蛋白水平增高。

圍術(shù)期低血壓可通過(guò)多種機(jī)制導(dǎo)致心肌損傷，主要通過(guò)心肌IRI以及心肌酶改變等，在這些機(jī)制作用過(guò)程中進(jìn)行及時(shí)干預(yù)，有可能減輕低血壓導(dǎo)致的心肌損傷程度。

2 心肌損傷的檢測(cè)

缺血可引起肌鈣蛋白升高，導(dǎo)致心肌損傷[9]。心肌梗死主要是由于冠狀動(dòng)脈斑塊破裂栓塞血管造成，病因眾多，與氧供需不平衡和冠狀動(dòng)脈血栓形成密切相關(guān)。年齡>45歲的患者約有8%術(shù)后會(huì)發(fā)生心肌損傷[10]，其中65%的患者完全沒(méi)有臨床癥狀[11]。一項(xiàng)來(lái)自13個(gè)國(guó)家的多中心研究表明，隨著患者肌鈣蛋白升高(20～65、65～1000、>1000 ng/L)，術(shù)后30 d死亡率也在增加(3.0%、9.1%、29.6%)，且93.1%的MINS患者沒(méi)有心肌缺血癥狀，因此，應(yīng)重視肌鈣蛋白升高的臨床意義[12]。

肌鈣蛋白篩查適用于年齡≥45歲的外科住院患者，約75%的術(shù)后心肌梗死發(fā)生在手術(shù)后2 d內(nèi)，因此，需重點(diǎn)關(guān)注術(shù)后早期結(jié)果[13]。此外，非心源性因素如終末期腎病、膿毒癥和肺栓塞也會(huì)導(dǎo)致肌鈣蛋白升高，因此，術(shù)前進(jìn)行血清肌鈣蛋白檢測(cè)，有助于臨床醫(yī)生解釋術(shù)后變化。

肌鈣蛋白作為檢測(cè)心肌損傷的有效指標(biāo)，預(yù)測(cè)價(jià)值高，費(fèi)用低廉，檢測(cè)試劑方便獲取，適合圍術(shù)期對(duì)患者進(jìn)行檢測(cè)[14]。肌鈣蛋白篩查陽(yáng)性的患者，可能存在心肌損傷，導(dǎo)致心臟病發(fā)作，必要時(shí)需要進(jìn)行藥物干預(yù)治療，如阿司匹林、他汀類(lèi)藥物等；需要改善血壓控制情況，同時(shí)也可利用行為認(rèn)知療法鼓勵(lì)患者改變生活方式，如戒煙、合理飲食和加強(qiáng)鍛煉等[15]。

目前，高敏感肌鈣蛋白作為檢測(cè)MINS的生物標(biāo)志物，具有高度特異性，≥65歲的患者術(shù)后3 d內(nèi)常規(guī)篩查可避免漏診90%的MINS無(wú)癥狀患者[16]。但在目前圍術(shù)期指南中，并未將高敏感肌鈣蛋白作為常規(guī)篩查的指標(biāo)。

3 心肌損傷的預(yù)防

術(shù)后心肌梗死是圍術(shù)期死亡的重要原因，因此，大量研究聚焦于圍術(shù)期心肌損傷的預(yù)防性治療。目前，關(guān)于圍術(shù)期心肌損傷的預(yù)防尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)前評(píng)估合并心血管風(fēng)險(xiǎn)的患者，可通過(guò)藥物治療使其獲益，如β受體阻滯劑、α受體激動(dòng)劑、阿司匹林、他汀類(lèi)藥物等。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究比較了8000例心血管風(fēng)險(xiǎn)較高的手術(shù)患者應(yīng)用緩釋美托洛爾和安慰劑對(duì)心肌損傷的影響，結(jié)果提示使用β受體阻滯劑的患者術(shù)后心肌梗死發(fā)生率(4.2%)顯著低于對(duì)照組(5.7%)，但使用β受體阻滯劑的患者中風(fēng)發(fā)生率和死亡率(1.0%和3.1%)顯著高于對(duì)照組(0.5%和2.3%)，增加總體死亡率[17]。因此，美托洛爾的急性治療不能安全地預(yù)防術(shù)后心肌梗死，但低劑量或其他β受體阻滯劑效果可能會(huì)更好，有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

應(yīng)用抗血小板藥物預(yù)防圍術(shù)期心血管風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，需要平衡出血與血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。阿司匹林的抗血小板活性可減少冠狀動(dòng)脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，在預(yù)防繼發(fā)性梗死方面起重要作用。一項(xiàng)10 010例心血管風(fēng)險(xiǎn)較高的非心臟外科住院患者的隨機(jī)雙盲研究比較阿司匹林和可樂(lè)定的作用效果，結(jié)果顯示阿司匹林并沒(méi)有降低心肌梗死或30 d內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)生大出血的機(jī)率(4.6%)顯著高于安慰劑組(3.8%)[18]。既往研究雖然提示α受體激動(dòng)劑如可樂(lè)定可控制心率，不會(huì)引起與β受體阻滯劑一樣嚴(yán)重的低血壓，但有證據(jù)表明可樂(lè)定不但沒(méi)有降低全因死亡率和心肌梗死發(fā)生率，反而導(dǎo)致嚴(yán)重低血壓和非致命性心臟驟停的發(fā)生率(47.6%和0.3%)，顯著高于安慰劑組(37.1%和0.1%)[19]。

他汀類(lèi)藥物作為高風(fēng)險(xiǎn)非心臟手術(shù)患者的推薦用藥，可減少?lài)g(shù)期心血管事件發(fā)生率。一項(xiàng)meta分析35項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，共納入8200例，在非心臟手術(shù)中應(yīng)用他汀類(lèi)藥物可降低術(shù)后心肌梗死的發(fā)生率(OR=0.44)[20]。長(zhǎng)期服用他汀類(lèi)藥物的患者術(shù)前停藥組心肌梗死發(fā)生率(8.0%)顯著高于非停藥組(3.6%)[21]。一項(xiàng)由180 478例非心臟手術(shù)患者參與的研究表明，術(shù)后早期使用他汀類(lèi)藥物可減少術(shù)后30 d全因死亡率(RR=0.82)及心臟相關(guān)并發(fā)癥(RR=0.73)[22]。

圍術(shù)期使用β受體阻滯劑、阿司匹林和可樂(lè)定均不能降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，甚至可能出現(xiàn)出血、低血壓、心動(dòng)過(guò)緩等并發(fā)癥。此外，麻醉因素也是手術(shù)患者心肌損傷的影響因素之一。Caveolin-3作為結(jié)構(gòu)蛋白和內(nèi)源性分子，具有心肌保護(hù)作用，丙泊酚可通過(guò)抑制Caveolin-3的降解、抑制心肌IRI進(jìn)而發(fā)揮心肌保護(hù)作用[23]。水通道蛋白與心肌水腫的發(fā)生密切相關(guān)，Lin等[24]研究表明瑞芬太尼可通過(guò)抑制水通道蛋白發(fā)揮心肌保護(hù)作用。體外循環(huán)下冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)414例，比較七氟醚麻醉和全憑靜脈麻醉對(duì)心肌保護(hù)的作用，全憑靜脈麻醉組患者術(shù)后1年死亡率為12.3%，七氟醚組為3.3%，七氟醚可通過(guò)心肌預(yù)處理起到心肌保護(hù)作用，降低術(shù)后死亡率[25]。

關(guān)于MINS的預(yù)防仍存在爭(zhēng)議，針對(duì)同一藥物的不同研究結(jié)論也有所不同，仍需更多大樣本的隨機(jī)對(duì)照臨床研究來(lái)明確藥物對(duì)心肌的作用。

4 術(shù)中低血壓

術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定對(duì)于維持心、腦、腎等重要臟器的功能至關(guān)重要，術(shù)中低血壓與死亡率之間存在較強(qiáng)相關(guān)性[26]。維持MAP約65 mm Hg數(shù)分鐘便可產(chǎn)生心肌損傷，腎臟損傷的閾值更高，接近75 mm Hg[27]。與MAP變化值相比，MAP變化百分比的預(yù)測(cè)性相對(duì)較差。Gu等[28]研究表明單純術(shù)中低血壓會(huì)顯著增加非心臟手術(shù)后成年患者術(shù)后30 d死亡率、重大心臟不良事件、心肌損傷和急性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)。Vernooij等[29]報(bào)道術(shù)中低血壓導(dǎo)致術(shù)后心肌損傷發(fā)生率為14.9%，急性腎損傷發(fā)生率為14.8%。

若將低血壓定義為MAP≤65 mm Hg，約有1/3低血壓發(fā)生在麻醉誘導(dǎo)和切皮之間。除患者體位因素外，切皮前的低血壓主要由麻醉藥擴(kuò)張血管引起，因而可通過(guò)調(diào)整用藥預(yù)防。根據(jù)患者術(shù)前基礎(chǔ)情況選擇合適麻醉方法、藥物種類(lèi)和劑量，有助于減少?lài)g(shù)期低血壓的發(fā)生。

Futier等[30]將298例隨機(jī)分為2組，一組為控制血壓組，當(dāng)收縮壓≤80 mm Hg或低于基線(xiàn)的40%時(shí)使用麻黃素處理，另一組為去甲腎上腺素輸注組，手術(shù)期間和術(shù)后4 h維持收縮壓穩(wěn)定，結(jié)果顯示全身炎癥反應(yīng)綜合征和(或)至少一個(gè)器官衰竭在去甲腎上腺素組發(fā)生率38.1%，在控制血壓組發(fā)生率為51.72%，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為0.73。低血壓會(huì)促發(fā)炎癥反應(yīng)，甚至可能導(dǎo)致器官功能受損或者衰竭。即使是短暫輕度低血壓也可能對(duì)患者產(chǎn)生不利影響，MAP接近65 mm Hg是重要臟器損傷的閾值。重要臟器損傷取決于低血壓的持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度，當(dāng)平均血壓達(dá)到55 mm Hg時(shí)，只需要幾分鐘就會(huì)對(duì)心臟和腎臟產(chǎn)生損傷[31]，但是并非所有患者術(shù)中發(fā)生低血壓均會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)，有心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者更易產(chǎn)生相關(guān)并發(fā)癥。

術(shù)中低血壓是造成MINS的重要原因，特別是合并心血管疾病的患者，因此，術(shù)中要及時(shí)嚴(yán)密關(guān)注患者血壓，一旦降低及時(shí)采取措施，維持合適的血壓。

5 病房和重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit，ICU)低血壓

由于麻醉醫(yī)生的實(shí)時(shí)監(jiān)護(hù)，術(shù)中發(fā)生低血壓往往處理比較及時(shí)，相比之下，患者在病房?jī)?nèi)發(fā)生低血壓比較隱蔽，不易被識(shí)別?；颊咴诓》亢虸CU發(fā)生低血壓，會(huì)導(dǎo)致心、腦、腎等重要器官損傷，與術(shù)后30 d內(nèi)心肌梗死和死亡率升高顯著相關(guān)[31]。ICU患者急性腎損傷遠(yuǎn)比心臟損傷更常見(jiàn)，急性腎損傷的嚴(yán)重程度是住院患者死亡率升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[32]。

ICU內(nèi)敗血癥患者的低血壓和住院死亡率呈正相關(guān)，MAP<65 mm Hg，血壓每降低1 mm Hg，住院死亡率增加11.4%，心肌損傷發(fā)生率增加3.7%，急性腎臟損傷發(fā)生率增加7.0%[33]。此外，住院死亡率不僅與低血壓程度有關(guān)，也與持續(xù)時(shí)間有關(guān)，MAP<65 mm Hg每延長(zhǎng)2 h，住院死亡率增加3.6%；MAP<65 mm Hg維持6～8 h比一過(guò)性血壓<65 mm Hg急性腎臟損傷發(fā)生率增加37%。與低血壓導(dǎo)致住院死亡率和急性腎臟損傷發(fā)生率升高不同，較低的血壓閾值不會(huì)導(dǎo)致心肌損傷顯著惡化。低血壓還可通過(guò)影響腦灌注從而對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生影響，MAP<65 mm Hg時(shí)血壓每降低1 mm Hg，術(shù)后譫妄危險(xiǎn)比增加0.11[34]。

血壓要維持在合適水平，過(guò)高或者過(guò)低均會(huì)導(dǎo)致相應(yīng)并發(fā)癥。Asfar等[35]將776例感染性休克根據(jù)MAP分為較高血壓目標(biāo)組(80～85 mm Hg)和較低血壓目標(biāo)組(65～70 mm Hg)，結(jié)果顯示與較低血壓目標(biāo)組(34.0%)相比，心房顫動(dòng)在血壓較高組更常見(jiàn)(36.6%)，但二者腎臟損傷方面、術(shù)后28 d和90 d死亡率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此，血壓要維持在合適水平。

但是關(guān)于血壓維持在何種程度對(duì)機(jī)體的損傷最小仍有爭(zhēng)議，也有研究[36]表明MAP需要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于65 mm Hg，甚至高達(dá)90 mm Hg，以預(yù)防重癥監(jiān)護(hù)患者的低血壓器官損傷。由于全身麻醉患者基礎(chǔ)代謝率減低等原因，病房和ICU患者與全身麻醉患者的血壓維持仍有一定的區(qū)別。

6 小結(jié)

MINS較為常見(jiàn)，大部分患者沒(méi)有臨床癥狀，容易漏診，導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥甚至死亡，各種篩查手段如肌鈣蛋白等對(duì)及時(shí)發(fā)現(xiàn)該病有重要意義，但目前指南尚未明確指出何種方式為檢測(cè)MINS的最佳手段，仍需進(jìn)一步探究檢測(cè)MINS的最佳手段。目前，尚不清楚心肌損傷的預(yù)防治療方法，藥物治療(如β受體阻滯劑、α受體激動(dòng)劑、阿司匹林、他汀類(lèi)藥物等)可能有益，但仍需要大樣本隨機(jī)對(duì)照研究驗(yàn)證。眾多因素可導(dǎo)致心肌損傷，其中圍術(shù)期低血壓是較為重要的原因，因此，術(shù)中及術(shù)后將血壓控制在合適水平，可在一定程度減少心肌損傷的發(fā)生。