肝門部膽管癌的介入治療現(xiàn)狀及研究進展

楊 安，劉玉娥，申 景

肝門部膽管癌（hilar cholangiocarcinoma，HCCA）是指位于二級膽管近段與膽囊管匯入膽總管之間區(qū)域的膽管上皮惡性腫瘤［1］。 約占膽管癌全部類型的50%～70%，又稱為Klatskin 腫瘤［2］。 目前，包括肝內(nèi)膽管癌在內(nèi)的膽管惡性腫瘤總的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢［3］。 我國東部男性每年發(fā)病率約為10/10 萬［4］。 肝吸蟲感染可能是造成東 南亞地區(qū)人群發(fā)病的主要危險因素［5］。 MR 斷層掃描（magnetic resonance tomography，MRT）和MR 胰 膽管成像（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）可評估有關膽系受累的詳細信息，對于發(fā)現(xiàn)早期病變、指導手術具有重要意義［6］。對于可切除的HCCA 而言，R0 切除的臨床價值無可爭議，但由于肝門區(qū)解剖結構復雜、 病變早期病情隱匿等特點導致絕大多數(shù)患者出現(xiàn)癥狀時已錯過最佳手術時機［7］。 有文獻報道HCCA R0 切除率不到30%，手術切除率低且預后較差［4］。 介入治療具有微創(chuàng)、可重復、 適應證廣及并發(fā)癥少等優(yōu)點，現(xiàn)已成為HCCA伴惡性阻塞性黃疸的一種主要治療手段［8］。 現(xiàn)將HCCA 介入治療的主要方式介紹于下。

1 經(jīng)皮穿肝膽管引流術（percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD）

PTBD 是在經(jīng)皮穿肝膽管造影（percutaneous transhepatic cholangiography，PTC） 的基礎上發(fā)展而來的一種膽道微創(chuàng)引流術，包括外引流、內(nèi)引流及內(nèi)外引流，減黃效果顯著，術后并發(fā)癥主要包括膽管炎、胰腺炎和膽道出血。PTBD 既可作為姑息治療延長患者生存時間，也可為外科擇期手術創(chuàng)造時機［8］。對HCCA 伴梗阻性黃疸患者積極行引流減黃術已基本達成共識，特別是對于血清膽紅素升高（＞200 μmol/L）引起的營養(yǎng)不良、肝腎功能不全的患者和擬行擴大肝切除、門靜脈栓塞患者的術前準備以及合并有急性膽管炎等特殊情況的患者［9］。 關于PTBD 能否作為首選引流術式一直有爭議。 中美的專家學者認為PTBD 成功率高、 膽管感染率低且首次嘗試使膽紅素下降達到滿意水平的時間要優(yōu)于內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP），因此推薦首選PTBD［9］。 而歐洲胃腸內(nèi)鏡學會則推薦采用ERCP 對惡性肝外膽道梗阻進行減壓［10］。最近，Ba 等［11］通過180 例HCCA 患者（Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ型）接受ERCP（n=99）或PTBD（n=81）術前膽道引流的回顧性隊列研究表明ERCP 組術后膽管炎、 胰腺炎和二次干預的發(fā)生率高于PTBD 組（P＜0.05）。日本學者的一項研究發(fā)現(xiàn)PTBD 是患者手術預后不良的獨立危險因素，且增加了腫瘤播散轉移的風險，而經(jīng)內(nèi)鏡下鼻膽管引流（endoscopic nasobiliary drainage，ENBD）組5 年存活率更高，種植轉移率更低，因此更推薦首選ENBD 進行引流［12］。近年有文獻報道內(nèi)鏡超聲引導下經(jīng)胃或空腸穿刺肝內(nèi)膽管內(nèi)引流術結合了PTBD 和支架內(nèi)引流的優(yōu)勢，更符合人體膽鹽腸肝循環(huán)的正常生理解剖路徑，但該技術對操作者要求更高，且臨床療效和預后仍需進一步研究支持［13］。

2 經(jīng)皮膽道內(nèi)支架植入術（percutaneous transhepatic biliary stenting，PTBS）

惡性肝門部膽道梗阻（malignant hilar biliary obstruction，MHBO）支架植入的主要爭議包括：支架類型（塑料或金屬）和引流范圍（單側或雙側）。 目前，對預期終末生存期超過3 個月的患者，金屬支架已經(jīng)被證明在引流成功率、支架通暢性和生存率等方面優(yōu)于塑料支架［14］。 然而雙側支架是否優(yōu)于單側支架，目前還沒有明確的共識。 多個單中心、小樣本、回顧性研究分析顯示［15-17］：單側支架植入術治療MHBO 的臨床效果和遠期療效與雙側支架植入術相當，且兩者在技術和臨床成功率、支架通暢時間和生存期以及不良事件方面也無顯著差異。 Fu 等［18］通過一項隨機、前瞻性的研究也得出了相似的結論。 而Ashat 等［19］首次對自膨式金屬支架（self-expanding metallic stents，SEMS） 雙側和單側置入的結果進行meta 分析顯示：與單側引流相比，雙側引流具有更好的支架通暢率、更低的再干預率和相似的不良事件發(fā)生率。最近有文獻報道，膽汁引流量≥50%可能與良好的預后有關；因此，若一個支架不能引流估計總肝容量的50%以上時應考慮雙側引流，以獲得良好的臨床療效，但對操作者技術要求更高［20］。 Jiao等［21］研制了一種新型的Y 形SEMS（支架的主體部分（L 形）和對側肢體支架（微鐘形）克服了現(xiàn)有支架順應性較差的問題。 Inoue 等［22］采用了一種結合并排和支架內(nèi)支架放置（side-by-side and stent-instent，SBSIS）的新方法首次對SBSIS治療高級別MHBO 進行研究，取得了良好的結果。 雖然有學者證實了相關技術的可行性，但均受限于樣本量小且為回顧性研究，有必要進一步評估其療效［23］。 此外，有研究者認為支架的類型和配置（T 型、Y 型或交叉型）可能不會對臨床結果產(chǎn)生顯著影響。

無論是何種引流手術，其實質(zhì)上是解除膽汁淤積癥狀，改善肝功能，對腫瘤病灶本身并無治療作用。 近年來，覆膜支架、 藥物洗脫支架（drugeluting stents，DES） 以及光動力學療法（photodynamic therapy，PDT） 被認為是延長支架通暢時間的替代手段應用于臨床。 但有研究者認為在MHBO 患者中，尚不能證明覆膜支架在通暢性、安全性、臨床成功率、輔助化療或生存率等方面優(yōu)于金屬裸支架［24］。 而PDT 的應用則容易導致膽管炎和光毒性反應的發(fā)生［25］。 此外，DES 可能與膽管炎的風險增加相關［26］。 因此，需要尋找新的替代治療手段來維持膽道通暢。

3 近距離腔內(nèi)放射治療

125I 粒子是一種可釋放γ 射線和X 射線的微型放射源，可通過直接損傷DNA 雙螺旋結構抑制腫瘤細胞的復制，誘導腫瘤細胞凋亡［27］。 同時具有輻射半徑小、半衰期長、可對腫瘤細胞產(chǎn)生持續(xù)性殺傷且對周圍正常組織損傷小等優(yōu)點［28］。 被廣泛應用于前列腺癌等多種惡性實體腫瘤的臨床治療，并取得了較為滿意的治療效果［29］。 Du 等［30］和Kub 等［31］研究結果顯示放射性125I 粒子植入后，前列腺癌患者外周血中CD3+、CD4+T 細胞、NK 細胞和調(diào)節(jié)性T細胞的比例明顯升高。 Du 等［30］還發(fā)現(xiàn)IgM、IgG 和IgA 以及補體C3 和C4 水平也升高，表明125I 粒子不僅可以激活細胞免疫，還會影響體液免疫。 近年來，125I 粒子條聯(lián)合PTBS 被合理應用于無法行根治性手術切除的HCCA 患者，其近期安全性及有效性已被多個臨床研究所證實［32-35］。 “P”型管的出現(xiàn)使得缺乏適宜125I 粒子施源器的問題得到了有效解決［36］。近期，有研究者設計應用了一種新型一體化可攜帶125I 粒子的膽道內(nèi)外引流管，在增加局部照射范圍和累積劑量的同時縮短了粒子鏈在體內(nèi)留置的時間，初步應用于臨床顯示近期效果滿意［37-38］。 王劍宇等［39］通過研究發(fā)現(xiàn)125I 粒子條置于支架內(nèi)或外對臨床療效并無影響，但粒子條置于支架內(nèi)的并發(fā)癥發(fā)生率高于支架外。 此外，Lu 等［40］采用了一種改良的放射性金屬支架（radiationemitting metallic stents，REMS），發(fā)現(xiàn)與SEMS 相比，REMS 也可提供更長的生存期和支架通暢率，而不會增加并發(fā)癥的發(fā)生率。 總的來說，腔內(nèi)近距離放療在抑制腫瘤生長、延緩阻塞性黃疸復發(fā)及延長患者生存時間等療效方面顯示出一定的優(yōu)越性，值得在臨床上進一步研究應用。

4 經(jīng)皮膽管腔內(nèi)射頻消融術（RFA）

RFA 已廣泛應用于多種類型腫瘤的治療，經(jīng)過臨床驗證取得了令人滿意的效果，特別是對于部分小腫瘤，RFA 的無瘤生存率和總生存率與手術治療相當［41］。有研究表明RFA 對于緩解惡性膽道狹窄是一種安全有效的方法，不僅可改善支架通暢性，且有可能提高患者的整體生存率［42-43］。 Mizandari 等［44］在放置金屬支架之前，應用腔內(nèi)RFA 導管對134 例無法切除的惡性腫瘤患者進行了治療，患者術后膽道恢復通暢，臨床癥狀有明顯改善，且未見嚴重不良反應發(fā)生。 Kadayifci［45］等首次評估了內(nèi)鏡下RFA對閉塞SEMS 通暢率的影響，結果顯示：射頻消融組雖然只有56%成功率，但支架通暢時間較對照組延長，且相比于膽道近端狹窄，RFA 在胰腺癌和遠端狹窄的患者中手術成功的概率更高。Schmidt［46］等認為RFA 對患者的生活質(zhì)量基本無不良影響，且在引流效果和不良事件發(fā)生率方面，RFA 似乎與PDT 相當。 Cui［47］等研究結果顯示RFA 術后膽管炎發(fā)生率較高，因此，研究者認為應在支架植入前預防性使用抗生素，以降低膽管炎的風險。 就現(xiàn)有研究結果來看，RFA 聯(lián)合PTBS 可有效延長支架通暢時間，且術后并發(fā)癥發(fā)生率尚可接受。目前經(jīng)皮腔內(nèi)RFA 治療惡性膽道狹窄的報道相對較少，關于經(jīng)皮膽道內(nèi)RFA 的功率和溫度設置、凝固模式、消融持續(xù)時間和長期安全性及有效性仍需要進一步的生物學研究、更大的隨機試驗和隊列研究來驗證。

5 動脈內(nèi)治療（intra-arterial therapies，IAT）

IAT 主要包括經(jīng)動脈栓塞術（transcatheter arterial embolization，TAE）、TAI、TACE和經(jīng)動脈放射栓塞（transarterial radioembolization，TARE）。 吉西他濱和順鉑的聯(lián)合治療是目前治療晚期膽管癌患者的一線化療方案，國內(nèi)文獻報道IAT 與其他治療方案的聯(lián)合應用取得了不錯的療效。 梁鈺安等［48］研究發(fā)現(xiàn)125I 放射性粒子支架植入聯(lián)合TACE 治療的患者術后的靶病灶進展率降低，膽道通暢時間及患者生存時間明顯延長，且未出現(xiàn)治療相關的嚴重并發(fā)癥。 陳耀庭等［49］首次報道應用TAI 聯(lián)合熱化療的方法也獲得較為滿意的臨床療效。 近期一項研究結果顯示： 基于吉西他濱聯(lián)合順鉑化療方案的TACE 聯(lián)合外放療可延長肝門部膽管癌支架或引流管置入后的中位生存期（20.0 個月比10.5 個月，P＜0.05）［50］。目前文獻報道TARE 在治療不能手術切除的肝內(nèi)膽管癌患者中顯示出良好的應用前景［51-52］，但關于肝外膽管癌患者的使用的報道數(shù)量有限。 有研究表明，化療（包括吉西他濱和5-FU）可以上調(diào)免疫表達，改變免疫細胞浸潤［53］。 目前針對膽管癌腫瘤微環(huán)境和免疫治療等多項相關臨床研究和動物實驗正在進行，部分已取得了令人振奮的進展，介入治療與其聯(lián)合應用有望成為一種新的治療選擇［53-54］。

HCCA 起病隱匿，R0 切除率低，放化療敏感性差，目前尚無有效的靶向藥物。 介入技術在抑制腫瘤進展、保持膽道通暢等方面不失為一種理想的姑息性治療手段，但目前相關報道多為小樣本、回顧性研究，針對不同分型肝門部膽管癌所采取的治療手段仍缺乏統(tǒng)一的治療規(guī)范。 對此建議一般狀況較好的早期HCCA 患者可行一期手術切除；對于伴有惡性梗阻性黃疸的患者應針對梗阻部位、程度以及患者的身體狀況積極選擇恰當?shù)姆绞揭鳒p黃、改善肝功能。 具體來說，對于Bismuth-Ⅰ型患者，內(nèi)鏡下引流/支架可能比經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺引流/支架更適合；Bismuth-Ⅱ型患者內(nèi)鏡和經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺引流/支架均可選擇； 而經(jīng)皮手術可能對Bismuth-Ⅲ型和Ⅳ型HCCA 有較大的優(yōu)越性，且可用于內(nèi)鏡治療失敗的患者。 關于最佳引流方式，我們認為應盡量減少置入支架的數(shù)量，如果經(jīng)影像學評估單金屬支架能達到引流肝臟面積50%的引流效果，應優(yōu)先考慮單金屬支架植入，雙金屬支架可作為第二選擇。 待患者肝功能恢復之后，應追加腫瘤的局部或全身治療來提高患者的生存機會。 同時，在圍手術期及術后加強對患者的護理干預、營養(yǎng)支持以及對并發(fā)癥進行積極的處理也是提高患者生存質(zhì)量和延長生存時間的重要保證。 相信隨著影像學的發(fā)展、介入技術的不斷進展及其他治療領域的不斷突破，介入與其他治療方法的聯(lián)合應用將會在不可切除肝門部膽管癌合并阻塞性黃疸的臨床治療中取得更為滿意的療效。