兒童呼吸道過敏性疾病舌下特異性免疫治療的研究進(jìn)展*

魏玉敏 綜述，舒 暢 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院呼吸科/國家兒童健康與疾病臨床研究中心/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400014)

過敏性鼻炎(AR)和哮喘是最常見的呼吸道過敏性疾病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量并造成極大的經(jīng)濟(jì)損失[1]，重要的是，兒童呼吸道過敏性疾病的發(fā)病率呈不斷上升趨勢。2011年中國8個(gè)主要城市6～13歲兒童流行病學(xué)調(diào)查顯示，兒童AR的平均患病率為9.8%[2]。1990年、2000年、2010年3次大樣本流行病學(xué)調(diào)查顯示中國兒童哮喘發(fā)病率已從1.09%上升至3.02%[3]。特異性免疫治療(AIT)至今發(fā)展已有百余年歷史，具有長期療效和延緩過敏性疾病自然病程的潛力，已成為呼吸道過敏性疾病的附加治療方案。目前，AIT包括皮下特異性免疫治療(SCIT)、舌下特異性免疫治療(SLIT)、口服免疫治療(OIT)、表皮免疫治療(EPIT)、淋巴結(jié)內(nèi)免疫治療(ILIT)等多種途徑，目前最常用且易接受的途徑是SCIT和SLIT。SLIT是近30余年來新興的特異性免疫治療，因安全性高、療效好，被認(rèn)為是SCIT的一種安全而有效的替代方法[4]。

1 SLIT發(fā)展史

1900年，曾有人嘗試過用過敏源提取物通過口服和舌下給藥途徑進(jìn)行免疫治療，但在當(dāng)時(shí)未能成功[5]。1911年，有學(xué)者首次用花粉變應(yīng)原治療AR[6-7]。1955年，有學(xué)者完成了首個(gè)關(guān)于皮下注射免疫療法的隨機(jī)對照試驗(yàn)，建議SCIT可以用于呼吸道過敏性疾病治療中；1971年，有學(xué)者AAS首次對哮喘兒童進(jìn)行SCIT隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn)(RPCT)[6-7]，從歷史上看，SCIT發(fā)展時(shí)間長，已被證明是一種治療過敏性疾病的有效方法，卻有到醫(yī)院頻繁皮下注射至少3年的限制，最重要的是有發(fā)生全身性嚴(yán)重不良反應(yīng)的潛在風(fēng)險(xiǎn)。因此，研究者一直在探索更易于被患者接受和安全性更高的AIT新途徑，1986年，SLIT首次在屋塵螨致敏的AR臨床試驗(yàn)中取得成功；1990年，有學(xué)者首次發(fā)表哮喘患兒的SLIT RPCT[6-7]。在進(jìn)行多次隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗(yàn)后，1998年WHO首次提及SLIT可作為SCIT的替代途徑，2017兒童特異性免疫治療意大利共識報(bào)告再次肯定SLIT的臨床應(yīng)用[8]，2020全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)將SLIT作為哮喘的附加治療方案[9]。近年來，2019中國過敏性哮喘診治指南及2019中國過敏性疾病舌下免疫治療指南也把 SLIT納入兒童呼吸道過敏性疾病的治療規(guī)范之中[10-11]。目前，美國已批準(zhǔn)多種針對草花粉、塵螨的SLIT片劑及滴劑，而國內(nèi)SLIT仍處于起步階段，唯有針對塵螨過敏的一種滴劑批準(zhǔn)上市。針對國內(nèi)北方對于青蒿花粉過敏的大量群體，目前青蒿舌下免疫治療AR的臨床試驗(yàn)已經(jīng)在進(jìn)行，并有望在不遠(yuǎn)的未來上市[12]。

2 免疫機(jī)制

目前認(rèn)為AIT免疫耐受機(jī)制是通過誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)和B細(xì)胞(Breg)產(chǎn)生來調(diào)節(jié)T細(xì)胞和B細(xì)胞免疫反應(yīng)機(jī)制，從而抑制輔助型T細(xì)胞2型(Th2)免疫反應(yīng)，并將特異性抗體免疫球蛋白E(SIgE)占優(yōu)勢的抗體反應(yīng)扭轉(zhuǎn)為以IgG4為主的抗體反應(yīng)，促使肥大細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞早期脫敏，減少嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞及肥大細(xì)胞向炎癥組織遷移[13-14]。SLIT通過舌下給藥方式進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)，口腔黏膜具有獨(dú)特的抗原提呈細(xì)胞亞群(APCs)，如局部Langerhans樣細(xì)胞等。舌下給藥時(shí)抗原可通過舌下導(dǎo)管上皮進(jìn)入黏膜，并被口腔巨噬細(xì)胞捕獲，經(jīng)樹突狀細(xì)胞亞群將抗原轉(zhuǎn)運(yùn)至局部引流淋巴結(jié)，如頜下腺淋巴結(jié)、頸淺淋巴結(jié)等，誘導(dǎo)產(chǎn)生Treg和Breg細(xì)胞，將局部免疫轉(zhuǎn)變?yōu)槿肀Ｗo(hù)性免疫反應(yīng)并逐漸產(chǎn)生免疫耐受[15]。

2.1特異性T細(xì)胞反應(yīng)變化 在過敏反應(yīng)中，樹突狀細(xì)胞將抗原呈遞給未成熟的CD4T細(xì)胞，誘導(dǎo)Th0細(xì)胞分化為Th2細(xì)胞，Th2細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素-3(IL-3)、IL-4、IL-5、IL-9、IL-13(Th2型細(xì)胞因子)。這些細(xì)胞因子可促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞分化和遷移，誘導(dǎo)黏液上皮化生和氣道高反應(yīng)等，與兒童呼吸道過敏性疾病發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。而SLIT最重要的作用是將過敏反應(yīng)中Th0細(xì)胞分化轉(zhuǎn)向Th1細(xì)胞，抑制Th2型細(xì)胞因子釋放，糾正Th1/Th2平衡失調(diào)。SLIT會誘導(dǎo)表達(dá)FOXP3的Treg細(xì)胞生成，這類Treg細(xì)胞產(chǎn)生IL-10、IL-35和轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子抑制Th2型淋巴細(xì)胞活化，并最終轉(zhuǎn)向Th1型介導(dǎo)的免疫反應(yīng)[16]，表達(dá)FOXP3的Treg細(xì)胞產(chǎn)生的IL-10還可抑制產(chǎn)生IL-17的Th細(xì)胞[14]。

2.2調(diào)節(jié)B細(xì)胞特異性抗體生成 SLIT會誘導(dǎo)Breg細(xì)胞產(chǎn)生IL-10和TGF-β、增加血清中IgG數(shù)量，并降低過敏源SIgE活性[17]。IL-10和TGF-β可誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生IgG4，IgG4抗體數(shù)量增加，以競爭方式結(jié)合到IgE識別的效應(yīng)細(xì)胞相同位點(diǎn)，相當(dāng)于IgG4對IgE的“免疫阻斷”，從而抑制肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒，抑制免疫反應(yīng)[18]。在VIRCHOW等[19]的SLIT研究中，結(jié)果表明SLIT組IgG4明顯增加，而安慰劑組中沒有觀察到相應(yīng)效應(yīng)。

3 SLIT的療效及安全性

3.1療效 SLIT在兒童呼吸道過敏性疾病中的臨床應(yīng)用已得到國內(nèi)外的公認(rèn)。SLIT的短期及長期療效、降低哮喘發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)防新致敏原過敏發(fā)生的價(jià)值逐漸被大家所認(rèn)知。

3.1.1預(yù)防新致敏原過敏發(fā)生，降低哮喘發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) 與無AR的兒童相比，患有AR的兒童在未來患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)更高[20]。VALOVIRTA等[21]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)關(guān)于草片預(yù)防哮喘中，812例草花粉過敏但無哮喘兒童接受了3年的SLIT或安慰劑治療，并在停藥后隨訪2年。結(jié)果顯示接受SLIT的兒童發(fā)生哮喘或使用哮喘控制藥物的風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組顯著降低。JUTEL等[22]在單一塵螨過敏哮喘兒童研究中發(fā)現(xiàn)，AIT可降低新致敏原過敏發(fā)生率，從而減少哮喘的發(fā)生。但是另一項(xiàng)韓國關(guān)于AR兒童通過SLIT預(yù)防氣道高反應(yīng)性及新致敏原過敏的前瞻性隊(duì)列研究中卻得出陰性結(jié)果，考慮可能受到樣本量小和研究方法的限制[23]。目前多數(shù)研究顯示，AIT可以降低兒童從AR發(fā)展成哮喘的風(fēng)險(xiǎn)，并防止新致敏原過敏發(fā)生[21,24]。

3.1.2SLIT的短期療效 國內(nèi)外已有大量研究證明SLIT的有效性[25-27]。一項(xiàng)關(guān)于SLIT快速起效時(shí)間的RPCT發(fā)現(xiàn)，AR癥狀顯著改善開始時(shí)間為14周[28]。NADIR等[29]研究結(jié)果顯示，哮喘兒童使用SLIT至少11個(gè)月即可成功停用激素時(shí)間大于6個(gè)月，證明SLIT可減少藥物使用并保證良好哮喘控制。但SLIT并非對所有患兒都有效。最近一項(xiàng)兒童變應(yīng)性鼻炎SLIT的短期療效研究發(fā)現(xiàn)只有58%兒童在治療3個(gè)月后獲得了良好的臨床療效，6個(gè)月后有效率增加到65%[30]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)SLIT治療6個(gè)月后AR患兒控制、部分控制、未控制的有效率分別為43.1%，32.8%和24.1%[31]。所以，早期識別對SLIT低反應(yīng)患兒，進(jìn)一步調(diào)整治療方案對呼吸道過敏性疾病患兒都是非常有意義的，只是目前關(guān)于哮喘兒童的短期療效研究甚少。為此，預(yù)測SLIT療效的生物標(biāo)志物是值得探究的領(lǐng)域，指導(dǎo)臨床醫(yī)生對呼吸道過敏性疾病的管理。

3.1.3長期療效 國外已有較多關(guān)于SLIT長期療效的研究，但國內(nèi)兒童SLIT長期療效和維持治療時(shí)間的相關(guān)研究普遍缺乏。ARROABARREN等[32]一項(xiàng)為期5年的前瞻性研究對AR合并哮喘兒童AIT最佳維持治療時(shí)間進(jìn)行了探討，他們比較了3年和5年AIT療程的療效，顯示兩組AR和哮喘總體評分無顯著性差異，3年AIT是5～15歲兒童呼吸道過敏相關(guān)疾病的適當(dāng)維持治療時(shí)間。FRATI等[33]發(fā)表的綜述中認(rèn)為3年為一個(gè)合適的SLIT時(shí)間，即使停藥后可保持更好的長期療效。SCADDING等[34]一項(xiàng)關(guān)于AR研究結(jié)果顯示，2年SLIT療程并不能保持長期療效。可見國外文獻(xiàn)推薦SLIT維持時(shí)間至少3年。CUI等[35]一項(xiàng)為期7年的前瞻性研究結(jié)果顯示，在接受2年SLIT的兒童中，單一過敏組和多重過敏組的臨床效益都持續(xù)了7年，兩組兒童的綜合癥狀和藥物評分(CSMS)明顯低于基線水平，單一過敏組患兒與多重過敏組患兒相比可獲得更持久的療效。崔瓏等[36]報(bào)道接受2年SLIT患兒，停藥3年后SLIT對單一和多重過敏的AR患兒均有長期療效，對于多重過敏患兒，尚需更長的SLIT療程來鞏固。CHEN等[37]研究100例AR合并哮喘患兒結(jié)果顯示，3年SLIT時(shí)間視覺模擬量表評分(VAS)比2年SLIT顯著改善，建議最佳持續(xù)時(shí)間為3年。最近CHEN等[38]一項(xiàng)為期3年SLIT AR患兒研究發(fā)現(xiàn)，3年SLIT聯(lián)合藥物治療比單純藥物治療更有效，即使停止SLIT后，SLIT療效至少持續(xù)3年，SLIT組在3年和6年的隨訪中顯示癥狀及藥物治療評分沒有顯著性差異。陳惠文等[39]比較分別完成1、2、3、4年療程哮喘兒童合并AR的療效，發(fā)現(xiàn)不同療程SLIT對哮喘患兒均具有顯著療效，且4年療程療效最佳?？傊瑖庵改虾臀墨I(xiàn)提出建議AIT時(shí)間至少為3年[8]，國內(nèi)AIT相關(guān)指南中提出建議AIT療程為3～5年，療程越長，療效越鞏固，沒有明確指出SLIT的建議治療時(shí)間。但國內(nèi)關(guān)于SLIT臨床研究大都在2年左右，3年及以上療程的療效及不同療程之間的療效差異研究甚少，尤其是兒童哮喘相關(guān)研究。SLIT的長期療效已經(jīng)被大家所接受，對于多重過敏患兒仍有長期療效，但兒童SLIT維持治療時(shí)間仍存在爭議。

3.2安全性 SLIT是將一定劑量的變應(yīng)原制劑舌下含服 1～2 min 后吞咽，劑量逐漸遞增至維持劑量，有劑量依賴性，總療程長達(dá) 3～5 年，為達(dá)到與SCIT相似的臨床療效，SLIT劑量可高達(dá)常規(guī)SCIT劑量的 200倍[40]。SLIT的安全性也備受關(guān)注，CUI等[35]為期7年的SLIT前瞻性研究結(jié)果顯示，40例兒童共報(bào)告11例不良事件，主要是口腔及胃腸道不適、局部皮疹，這些輕微的癥狀無須治療即可在1周內(nèi)緩解。2017年DHAMI等[41]在過敏性哮喘meta分析中發(fā)現(xiàn)SCIT發(fā)生不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)較SLIT高，與SCIT相比，SLIT的嚴(yán)重不良反應(yīng)更為少見。另外，LIN等[42]證實(shí)SLIT在小于4歲兒童中應(yīng)用的安全性?？傮w上關(guān)于SLIT的安全性，所有共識文件都強(qiáng)調(diào)了這樣一個(gè)事實(shí)，在20多年SLIT應(yīng)用過程中，沒有出現(xiàn)致命的不良反應(yīng)[5-6,41]。

4 依從性

眾所周知，依從性差是長期醫(yī)療的普遍挑戰(zhàn)。盡管SLIT療效好，但由于時(shí)間長、個(gè)體差異、不需像SCIT那樣定期監(jiān)測，SLIT依從性并不理想。MUSA[43]等研究顯示堅(jiān)持3年SCIT的患者占58%，而堅(jiān)持3年SLIT者只有11.6%，中止SLIT主要原因是不方便、癥狀緩解及自我感覺療效差。KUMAR等[44]研究提到良好的依從性與治療效果、成本、不良反應(yīng)及便利性等因素密切相關(guān)。WANG等[45]發(fā)現(xiàn)54%患者在治療第一年里中止SLIT，第一原因是無法聯(lián)系患者(25%)，無效(24%)是中止的第二大原因。如此高的隨訪脫落率與臨床療效不滿意、不方便和安全性不夠等互相關(guān)聯(lián)。在現(xiàn)實(shí)中，需考慮個(gè)體差異并相應(yīng)調(diào)整劑量以適用個(gè)體情況，尤其不應(yīng)在治療開始就使用臨床有效劑量。增強(qiáng)早期SLIT短期療效和早期識別對SLIT低反應(yīng)的患者對提高SLIT依從性有巨大幫助。最近一項(xiàng)前瞻性研究中，早期對SLIT低反應(yīng)患兒在6個(gè)月內(nèi)調(diào)整藥物劑量，可使患兒迅速獲得臨床療效并降低脫落率[46]。JIN等[47]研究了首次處方標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)間長度對SLIT依從性的影響，發(fā)現(xiàn)時(shí)間長、開藥不方便、無效及不良反應(yīng)等因素為不堅(jiān)持的主要原因，延長首次處方的治療時(shí)間長度可顯著提高SLIT患者的依從性。LIU等[48]研究顯示，血清SIgE水平與兒童SLIT的安全性顯著相關(guān)，血清SIgE>21.6 U/mL是預(yù)測SLIT安全性的最佳敏感度(83.7%)和特異度(76.7%)指標(biāo)，有助于患兒免疫治療前選擇合適途徑和提高SLIT依從性。綜上所述，提高依從性是必要的，對于如何提高SLIT依從性需要根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)一步研究。

5 展 望

近20余年來，SLIT獲得了廣泛的認(rèn)可，關(guān)于SLIT療效及安全性，國內(nèi)外已有大量的研究證明，但囿于目前國內(nèi)發(fā)表文獻(xiàn)所用方法、劑量、評估參數(shù)、國內(nèi)外環(huán)境存在差異，需認(rèn)識到SLIT的維持時(shí)間及劑量、臨床療效和依從性可能存在相互關(guān)系。SLIT短期療效及療效預(yù)測指標(biāo)、維持治療時(shí)間和劑量、依從性差及針對過敏源的單一性是需要重點(diǎn)關(guān)注的問題。隨著分子生物學(xué)的飛速發(fā)展，其他的商業(yè)提取物、標(biāo)準(zhǔn)過敏源、多種過敏源混合物、重組過敏源等新方法都有望用于臨床，有助于提高SLIT全面性、有效性、安全性。此外，因SLIT限制每種獲批制劑只治療一種過敏源，那么如何用SLIT治療多過敏源患兒及多種SLIT制劑能否聯(lián)合用藥治療多過敏源患兒，也是值得關(guān)注的問題。隨著呼吸道過敏性疾病患兒的數(shù)量不斷增長，SLIT可以幫助過敏性疾病患兒擺脫痛苦，是一個(gè)值得深入探究的領(lǐng)域。