關于新版GMP中“返工”“重新加工”和“尾料回收”的討論

（山東步長制藥股份有限公司，山東 菏澤 274000）

為了降低企業(yè)生產(chǎn)成本，節(jié)約資源，減少浪費，制藥企業(yè)一般會對尾料進行回收。藥品制造商幾乎不可能完全避免回收、返工和再加工。對于藥品的質量，首先是要保證患者的安全。如何保障藥品的質量，最大程度地降低藥品生產(chǎn)過程中質量風險，是藥品生產(chǎn)企業(yè)必須要考慮的。因此，對于返工、重新加工及尾料回收應作為制藥企業(yè)日常監(jiān)管工作的重點之一。

一、術語定義與區(qū)別

1.參照GMP附則的相關內(nèi)容，明確本文中返工、回收和重新加工的定義

返工：將某一生產(chǎn)工序生產(chǎn)的不符合質量標準的一批中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生產(chǎn)工藝進行再加工，以符合預定的質量標準。

回收：在某一特定的生產(chǎn)階段，將以前生產(chǎn)的一批或數(shù)批符合相應質量要求的產(chǎn)品的一部分或全部，加入到另一批次的操作。

重新加工：將某一生產(chǎn)工序生產(chǎn)的不符合質量標準的一批中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的一部分或全部，采用不同的生產(chǎn)工藝進行再加工，以符合預定的質量標準。

尾料的術語定義GMP中并沒有給出，孫燕認為尾料是指藥品在制劑生產(chǎn)過程中，由于受到生產(chǎn)設備的限制或設備缺陷的影響，一批能正常生產(chǎn)并且符合已制定的相關中間控制質量標準的物料，在某一生產(chǎn)工序無法做到全部加工完后的剩余物料。

2.尾料回收、重新加工與返工操作的區(qū)別

“尾料回收”即符合相關已制定的質量標準，采用與正常生產(chǎn)一樣的生產(chǎn)工藝進行回收；“重新加工”即產(chǎn)品不符合相關已制定的質量標準，采用與正常生產(chǎn)不同的生產(chǎn)工藝進行重新加工；“返工”即產(chǎn)品不符合已制定相應的質量標準，采用與正常生產(chǎn)一樣的生產(chǎn)工藝進行返工。

返工和回收因采用與正常生產(chǎn)相同的生產(chǎn)工藝，所以使用的工藝必然是經(jīng)過驗證的，在一定程度上來說是可行的；而對于重新加工，從藥品的實際生產(chǎn)情況來看，采用的是新工藝，是在生產(chǎn)過程中出現(xiàn)異常臨時采用的，無法進行充分的工藝驗證，不能夠確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出質量穩(wěn)定的合格產(chǎn)品。因此，返工和回收的風險可控程度要大于重新加工。

二、關于返工和重新加工

1.返工、重新加工

按照新版GMP第一百三十四條中規(guī)定的內(nèi)容，制劑產(chǎn)品是禁止進行重新加工的，不過原料藥生產(chǎn)過程中是允許進行重新加工的。

對不符合質量標準的制劑中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品，在不影響產(chǎn)品質量并滿足相應質量要求的前提下，進行相關風險評估后，才允許返工，以及產(chǎn)品按照預定和批準的操作程序進行操作。返工程序為：風險評估→批準作業(yè)程序→返工。返工前應進行風險評估，并對返工風險進行事前分析。只有在采取預防措施確保沒有質量風險后，才能進行返工。

2.針對市場退貨

對于市場的退換貨，也屬于返工范疇。為了減少企業(yè)的損失，回收利用是退貨首先應考慮的方式，但需要明確的是可接受的重新利用方式僅限于外包裝的更換。但企業(yè)一定要進行嚴格的風險評估，要有明確的證據(jù)來證明退貨產(chǎn)品的質量沒有受到任何不良的影響。因為，藥品銷售出廠后就已經(jīng)脫離了藥廠的質量控制，必須對離廠之后的儲存和運輸狀況進行調(diào)查，還需要排查是否是假冒產(chǎn)品，確信被退回的產(chǎn)品無內(nèi)在質量問題，才能重新更換包裝銷售。這也符合新版GMP第一百三十七條的規(guī)定。

三、關于尾料回收

1.尾料的回收方式

尾料回收的方式一般有：多批尾料集中回收，做成特殊批，但必須標明所有批次的批號；將尾料加入下一批次中；成品的尾料做合成處理。

2.尾料回收的處理

梁毅認為針對尾料的回收，應滿足：一是尾料應符合相應的質量標準；二是產(chǎn)生尾料的批次，生產(chǎn)的物料應符合相應的質量要求；三是三個批次的工藝驗證采用了相同的方法，證明尾料回收是可行的，即如果在三個批次的工藝驗證采用了同樣的方法，并且不影響產(chǎn)品的質量和穩(wěn)定性，那就可以證明尾料回收是可行的。

根據(jù)新版GMP第一百三十四條的規(guī)定，回收處理后的產(chǎn)品應當按照回收處理中最早批次的產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定有效期。如果涉及上月的殘留尾礦跨月使用，勢必會影響下個月生產(chǎn)的部分批次藥品的有效期，因此，在生產(chǎn)中應區(qū)別對待。

對于生產(chǎn)中以成品形式存在的“尾料”，可以與下一批結合，但要建立相應的記錄，這樣生產(chǎn)過程才能追溯。

結語

根據(jù)新版GMP第一百三十五條的內(nèi)容，對返工、重新加工或回收合并后生產(chǎn)的成品，質量管理部門應考慮進行額外的相關項目的檢驗和穩(wěn)定性考察，可增加額外的檢驗項目，也可增加額外的檢驗頻次或檢驗樣品量。不管采取哪種措施，我們多要采取嚴謹科學的態(tài)度去思考，去處理，確保生產(chǎn)藥品的安全，保障患者用藥的安全。