間期乳腺癌的研究進(jìn)展及預(yù)防策略

魏麗娟，李利娟，劉俊田

0 引言

間期乳腺癌（interval breast cancer）是指在一次“正?！比橄賆線檢查之后、下次常規(guī)乳腺X線檢查之前確診的乳腺癌，簡(jiǎn)而言之是指在接受規(guī)律性篩查期間確診的乳腺癌，這一概念是相對(duì)于篩查乳腺癌（screen-detected breast cancer）而言。間期乳腺癌的發(fā)生率是衡量乳腺癌篩查方案敏感與否的重要指標(biāo)[1]，因此成為乳腺癌篩查研究中的熱點(diǎn)和焦點(diǎn)。本文將在間期乳腺癌流行病學(xué)、臨床特點(diǎn)與預(yù)后、病理生物學(xué)特點(diǎn)等方面進(jìn)行綜述，重點(diǎn)探討間期乳腺癌的危險(xiǎn)因素及預(yù)防策略。

1 間期乳腺癌的流行病學(xué)

歐洲指南推薦將間期乳腺癌分為5類：真篩查間期癌（true interval BCs）、被掩蓋型間期癌（missed interval BCs）、微小型間期癌（minimal signs interval BCs）、假陰性間期癌（false negative Interval BCs) 以及未定型間期癌（unclassifiable BCs）。然而，這一分類方法并未得到廣泛應(yīng)用，其中爭(zhēng)議最大的是假陰性間期癌，文獻(xiàn)報(bào)道該類型占全部間期癌的13.6%～35%[2-3]。另外，原位癌是否納入間期癌也有爭(zhēng)議，Kellen等[1]研究顯示如果將原位癌納入統(tǒng)計(jì)，間期癌占全部篩查人群乳腺癌的比例將從21.7%上升到25.3%。

由于間期癌的納入標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，加之篩查方案以及篩查人群的乳腺癌基礎(chǔ)發(fā)病率不同等因素的影響，造成目前所報(bào)道的間期乳腺癌發(fā)病率差異較大，從7.0/10 000到58.58/10 000[1]不等。Renart-Vicens等[2]回顧性分析了2002—2006年西班牙50～69歲32 783例女性乳腺癌患者，其中299例篩查癌（發(fā)病率為49/10 000）和43例間期癌（發(fā)病率為（7/10 000），而Kellen等[1]研究顯示間期癌的發(fā)病率高達(dá)58.58/10 000，該兩項(xiàng)研究納入人群的年齡種族相同、研究年代相近，造成間期癌發(fā)病率差異較大的主要原因是后者篩查間隔為三年一次且將原位癌納入了數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。

篩查間隔時(shí)間是間期癌發(fā)生率差異較大的主要因素，多數(shù)報(bào)道每年、每兩年和每三年篩查一次的間期癌發(fā)生率分別集中在14.7%、17%～30%和32%～38%[4-5]。多數(shù)研究認(rèn)為篩查第一年間期癌發(fā)生率為（8.4～21.1）/10 000，第二年發(fā)生率更高[4]。歐洲指南認(rèn)為在篩查后的0～11月期間和12～23月期間，間期癌的可接受比例分別為30%和50%[6]。

不同篩查設(shè)備對(duì)間期癌的檢出也有一定的影響，數(shù)字化攝影與屏片攝影有效性相似，但是前者的敏感度更高、特異性更低、召回率更高[7]。雙視圖乳腺X線攝影的應(yīng)用可以有效降低間期乳腺癌的發(fā)生率[8]。Pilewskie等[9]研究顯示X線攝影聯(lián)合MRI可以顯著降低間期癌的發(fā)生。

2 間期乳腺癌的臨床病理特點(diǎn)與預(yù)后

2.1 臨床病理特點(diǎn)

與乳腺癌的常見臨床癥狀一樣，間期癌的臨床表現(xiàn)也以腫塊為主[10-11]。通常真篩查間期癌的平均直徑不足18 mm，較其他類型的間期癌體積更小，在15 mm以下的間期癌中有近一半為真篩查間期癌[3]，而假陰性間期癌則多表現(xiàn)為不對(duì)稱病變或生長緩慢的無鈣化腫塊[12]。

多數(shù)研究認(rèn)為與篩查癌相比，間期乳腺癌的分期更晚、侵襲性更強(qiáng)[5,13]。Bento等[14]學(xué)者報(bào)道了葡萄牙北部地區(qū)2000—2007年的一項(xiàng)乳腺癌篩查項(xiàng)目結(jié)果，共確診了442例篩查癌和112例間期癌。與篩查癌相比，間期癌的確診年齡更小，腫瘤直徑大于2 cm的比例更高，小葉癌的比例更高，組織學(xué)Ⅲ級(jí)的患者更多，ER陰性患者更多，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更常見，HER2陽性表達(dá)更常見，且在多因素分析中，腫瘤直徑、小葉癌、組織學(xué)分級(jí)以及ER表達(dá)在兩組之間仍有差異。另外，一項(xiàng)荷蘭的研究發(fā)現(xiàn)間期乳腺癌中有較小比例（3.2%）為雙側(cè)乳腺癌，與單側(cè)間期癌相比，其組織病理學(xué)上更常見浸潤性小葉癌和組織學(xué)Ⅰ級(jí)，但是在臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及激素受體表達(dá)等方面沒有差異[15]。

在分子生物學(xué)方面，間期乳腺癌也具有與篩查癌不同的特點(diǎn)，有研究顯示間期乳腺癌中TP53、PPP1R3A和KMT2B的突變率更高，但是調(diào)整了分子分型后這種差異不再明顯[16]。Gilliland等[17]比較了同期的、年齡和種族相匹配的篩查癌和間期癌患者，發(fā)現(xiàn)間期癌患者的Ki-67和p53表達(dá)率更高，細(xì)胞凋亡指數(shù)更低，并且這種差異在年輕乳腺癌患者中更明顯，正是腫瘤這種高增殖、低凋亡的特點(diǎn)，使得在規(guī)律性篩查期間仍然出現(xiàn)了一定數(shù)量的間期癌。然而，與乳腺癌發(fā)病密切相關(guān)的BRCA基因突變，經(jīng)小樣本研究未發(fā)現(xiàn)篩查癌和間期癌之間存在差異[9]。

2.2 預(yù)后

基于人群的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)間期癌的預(yù)后與未篩查女性乳腺癌類似[18]，但是與篩查癌相比較，間期癌的分期更晚、預(yù)后更差。Domingo等[19]的一項(xiàng)納入了228例浸潤性乳腺癌的研究認(rèn)為篩查癌、間期癌和未篩查女性乳腺癌的5年生存率分別為87.5%、64.1%和79.4%。即使在調(diào)整了患者的臨床變量后，間期癌的預(yù)后仍是最差的。不同類型間期癌預(yù)后也有差異，多數(shù)研究提示被掩蓋型間期癌的預(yù)后最差[5]，而Sala等[20]認(rèn)為真篩查間期癌且乳腺腺體密度不高的乳腺癌患者預(yù)后最差。

也有研究者提出不同的觀點(diǎn)，Delacour-Billon等[21]的一項(xiàng)研究納入了法國Loire-Atlantique癌癥登記中心2000—2010年間50～76歲女性乳腺癌患者，包括813例間期癌和1 354例篩查癌，分析發(fā)現(xiàn)盡管間期癌的臨床分期更晚并且三陰性乳腺癌更常見，兩組患者的年齡標(biāo)化5年生存率分別為88%和77.8%，年齡標(biāo)化10年生存率分別為81.7%和64.6%，但是在調(diào)整了分期、組織學(xué)分級(jí)和免疫表型等因素后兩組患者的生存率差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。韓國的一項(xiàng)大樣本回顧性研究顯示間期癌患者臨床分期較早且復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)小、較篩查癌預(yù)后更好[22]。

3 間期乳腺癌的危險(xiǎn)因素及預(yù)防策略

篩查可以顯著降低乳腺癌的死亡率，多項(xiàng)研究也提示與未篩查女性乳腺癌相比，參與篩查的乳腺癌患者（包括篩查癌和間期癌）中導(dǎo)管原位癌比例更高，T1期患者更多，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更少且三陰性患者更少[23]，乳腺癌篩查具有較好的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效益[24]。陳萬青等[25]對(duì)中國常見癌癥的篩查進(jìn)行了系統(tǒng)綜述，提出乳腺癌篩查總體經(jīng)濟(jì)有效，但高成本方案有待權(quán)衡。如何提高乳腺癌篩查方案的敏感度，間期乳腺癌的發(fā)生率是一個(gè)重要指標(biāo)，下面重點(diǎn)探討間期癌的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

3.1 乳腺腺體密度

盡管各權(quán)威篩查指南中對(duì)篩查的起始年齡和篩查間隔略有差異，但是在篩查方法中均明確推薦了X線的使用[26]。基于X線腺體密度，乳腺分為脂肪型、少量腺體型、不均質(zhì)型和致密型四種類型[27]。乳腺腺體密度高不僅降低了X線檢查的敏感度，還增加了乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，因此致密性乳腺的間期癌發(fā)生率也明顯增加[28-29]，同時(shí)腺體密度高還提高了乳腺癌篩查中的召回率[27]。有研究提示腺體密度不同與間期乳腺癌組織病理方面的異質(zhì)性也相關(guān)。Holm等[30]回顧性分析了1 247例間期乳腺癌，發(fā)現(xiàn)在高密度乳腺（腺體密度>40.9%）中所確診的間期癌與篩查癌的特點(diǎn)類似，而在低密度乳腺（腺體密度≤20%）中所確診的間期癌，淋巴結(jié)陽性更多、ER陰性更多、HER2陽性更多、PR陰性更多以及三陰型更多，侵襲性更強(qiáng)。

也有研究認(rèn)為并不是所有腺體密度高的女性間期乳腺癌的發(fā)病率都高，Kerlikowske等[31]學(xué)者的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究入組了638 856例40～74歲女性，該人群共接受乳腺數(shù)字X線檢查1 693 163次，發(fā)現(xiàn)BI-RADS乳腺腺體密度和BCSC（Breast Cancer Surveillance Consortium）5年乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)相結(jié)合可以更好地識(shí)別間期乳腺癌的高危人群。

Lee等[32]的研究比較了采用鉬靶聯(lián)合超聲和鉬靶篩查的兩類人群，發(fā)現(xiàn)鉬靶聯(lián)合超聲的篩查模式被更多的應(yīng)用于乳腺致密、年齡在50歲以下或具有乳腺癌家族史的女性，前組具有更高的短間隔隨訪率和活檢率，但在乳腺癌檢出率及間期癌的發(fā)生率上差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。孫鑫等[33]研究顯示：超聲在乳腺癌篩查的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中，高質(zhì)量報(bào)道較少，但是亞洲地區(qū)乳腺癌篩查中超聲仍然占用很重要的位置。張琦等[34]對(duì)致密性乳腺的篩查提出如下補(bǔ)充：鉬靶聯(lián)合超聲具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值，自動(dòng)乳腺全容積成像、對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像以及分子乳腺成像等技術(shù)具有一定前景，但是仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.2 既往篩查結(jié)果

Hofvind等[35]研究發(fā)現(xiàn)在1 032例間期癌中約7.0%的患者存在既往篩查假陽性的現(xiàn)象，與篩查陰性結(jié)果相比，篩查結(jié)果假陽性可增加間期乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的三倍。Blanch等[10]的研究認(rèn)為既往篩查假陽性對(duì)于假陰性間期癌的影響遠(yuǎn)大于真篩查間期癌。該研究還發(fā)現(xiàn)不同類型的篩查間期癌，其危險(xiǎn)因素也不同：乳腺癌家族史與真篩查間期癌相關(guān)，既往良性疾病穿刺史與假陰性間期癌相關(guān)，而乳腺腺體密度高對(duì)被掩蓋型間期癌影響最大，其次是真篩查間期癌和假陰性間期癌。Choi等[36]回顧性分析了5 521例乳腺癌手術(shù)患者，發(fā)現(xiàn)有240例患者存在既往篩查假陽性的現(xiàn)象，末次篩查至乳腺癌確診時(shí)間平均為9.7月，該研究中169例（70.4%）患者為致密型乳腺，由此可見乳腺腺體致密是造成篩查假陽性的重要因素。

3.3 其他

在一般人口學(xué)方面，間期癌患者在25歲之前首次生育、使用激素替代治療和乳腺癌家族史方面更常見，具有大學(xué)學(xué)歷的比例更低[22]。韓國的一項(xiàng)橫斷面調(diào)查顯示：生殖因素，尤其是胎次、母乳喂養(yǎng)和口服避孕藥的使用，對(duì)女性乳腺腺體密度影響較大，這種影響模式類似生殖因素對(duì)乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響，并且與是否絕經(jīng)無關(guān)。另外，年齡、初潮早（≤15歲）、活產(chǎn)次數(shù)少（≤1例）、既往乳腺良性疾病史、長期激素替代治療（≥2年）也是增加腺體密度的重要因素[27]。這些生殖因素在一定程度上造成了腺體的致密，導(dǎo)致了間期癌發(fā)生率的升高。然而，Holm等[30]的研究在調(diào)整了年齡和腺體密度后，多因素分析仍然顯示乳腺癌家族史、正在接受激素替代治療、BMI>25 kg/m2是間期乳腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

此外，Grassmann等[37]的一項(xiàng)包含了14 846例乳腺癌患者（1 772例間期癌和13 074例篩查癌）的薈萃分析提示在乳腺癌確診前后，間期癌患者均較篩查癌患者更容易出現(xiàn)第二癌癥，其中皮膚癌、結(jié)直腸癌和肺癌在兩組間差異最大，但是該人群基于現(xiàn)有的非乳腺癌遺傳風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)分卻較低，因此研究者推測(cè)間期癌患者與篩查癌患者相比，攜帶一些罕見癌癥相關(guān)基因的可能性更大。這提示我們應(yīng)更加注重間期癌患者的隨訪與管理，避免第二癌癥診治的延誤。

4 結(jié)語

目前來說，乳腺癌篩查的意義毋庸置疑，盡管間期乳腺癌的發(fā)生不可完全避免，但是探討其發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素，識(shí)別乳腺癌篩查中的間期癌高危人群，是改善篩查方案敏感度的重要舉措。對(duì)于致密性乳腺、既往篩查假陽性、乳腺癌家族史、激素替代治療以及具有其他高危因素的女性應(yīng)在常規(guī)篩查基礎(chǔ)上，加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與健康宣教，適時(shí)增加補(bǔ)充性檢查，如超聲、磁共振成像，并縮短篩查間隔，以期降低間期癌的發(fā)生率，提高篩查方案的敏感度。