如何發(fā)揮放療在胰腺癌治療中的作用

任剛，夏廷毅，王穎杰

0 引言

胰腺癌惡性程度高、進(jìn)展迅速，大部分患者容易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，目前尚無有效的全身系統(tǒng)治療藥物或方法，因此，盡管在精準(zhǔn)醫(yī)療的模式下，其他多種腫瘤經(jīng)手術(shù)、放療、化療、靶向藥物及免疫療法等治療療效明顯提高，但胰腺癌仍被認(rèn)為“癌中之王”，即使經(jīng)過治療后總體療效改善仍不明顯。放療被譽(yù)為癌癥治療的“三駕馬車”之一，在胰腺癌各期的治療中均占有重要地位，衛(wèi)健委胰腺癌診療規(guī)范（2018年版）指出“放射治療是胰腺癌的基本治療手段，貫穿各個(gè)分期”。但現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示接受放療的患者總生存延長(zhǎng)有限[1]，這與劑量模式的選取、照射的精準(zhǔn)性及其他治療方式的配合等因素有關(guān)。

近年來放療技術(shù)發(fā)展迅速，局部控制率得到明顯提高，放療技術(shù)的優(yōu)勢(shì)同樣在胰腺癌治療方面得到展現(xiàn)。胰腺與胃腸道關(guān)系密切，腫瘤進(jìn)展時(shí)部分腫瘤侵犯胃腸，胃腸道放射損傷成為提高劑量照射限制因素。且因胃腸體積變化、呼吸運(yùn)動(dòng)等因素，會(huì)對(duì)放療精度產(chǎn)生一定影響[2-3]。放療劑量仍有待提高，即使采用立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy,SBRT）模式，如果僅給有限的放療劑量（30～33）Gy/5次，腫瘤的局控率仍有限，有研究表明給予33 Gy/5次后手術(shù)切除的胰腺癌1年局部復(fù)發(fā)率可高達(dá)50%[4]。因此，在胰腺癌中如何應(yīng)用精準(zhǔn)放療技術(shù)和創(chuàng)新劑量模式是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)問題。

1 采用精準(zhǔn)放療技術(shù)

1.1 采用多模態(tài)影像勾畫靶區(qū)

本課題組前期研究得出彌散加權(quán)MRIGTV的胰腺病灶體積及最長(zhǎng)徑均較增強(qiáng)CTGTV小[5]，Caravatta等研究認(rèn)為基于MRI圖像與CT相比腫瘤邊界更清楚，不同勾畫者的差異性小[6]，但需注意MRIGTV較病理大體樣本小，直徑平均減少9.4%[7]。PET在胰腺癌診療中的作用逐漸得到重視，明確遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況對(duì)臨床有重要幫助，但在靶區(qū)勾畫方面因目前缺乏與病理對(duì)照的依據(jù)，仍僅為輔助勾畫腫瘤內(nèi)靶區(qū)[8]，與4D-CT下的GTV相比，PETGTV的直徑更小，在左右方向最大徑中位數(shù)相差1.7～1.8 cm，前后相差1.4～1.6 cm，頭腳方向相差1.9～2.1 cm[9]。

1.2 根據(jù)復(fù)發(fā)情況設(shè)定靶區(qū)范圍

Zhang等收集48例胰頭癌、胰體癌切除術(shù)后局部復(fù)發(fā)的臨床和影像學(xué)資料，根據(jù)局部復(fù)發(fā)病灶相對(duì)腹腔動(dòng)脈或腸系膜上動(dòng)脈的分布，在CT圖像上建立三維局部復(fù)發(fā)地圖模型，腹腔動(dòng)脈和腸系膜上動(dòng)脈輪廓向上1.4 cm、向下1.9 cm、左側(cè)2.6 cm、右側(cè)3.1 cm、前部1.9 cm、后部1.6 cm外擴(kuò)，形成了涵蓋90%局部失敗的臨床靶區(qū)[10]?！靶隆蹦繕?biāo)體積遠(yuǎn)小于RTOG 0848方案的標(biāo)準(zhǔn)體積，“新”計(jì)劃中危及器官接受的劑量也較低。Zhu等對(duì)局部晚期胰腺癌接受SBRT序貫化療后的復(fù)發(fā)情況進(jìn)行分析，放療中位處方劑量37 Gy（32.5～49.6 Gy）/（5～8）次，腹腔干、腸系膜上動(dòng)脈及腹膜后區(qū)域復(fù)發(fā)百分比分別為33.2%、28.2%及27.1%，同時(shí)侵犯腹腔干和腸系膜上動(dòng)脈占22.5%，復(fù)發(fā)灶距腹腔干、腸系膜上動(dòng)脈及腹膜后區(qū)域的平均距離分別為9.0、8.3和11.7 mm，根據(jù)這些數(shù)據(jù)在靶區(qū)勾畫時(shí)，在保護(hù)好正常組織的前提下適當(dāng)外擴(kuò)或局部增加劑量，以減少局部復(fù)發(fā)的可能[11]。

1.3 監(jiān)測(cè)胃腸道變化

Magallon-Baro等監(jiān)測(cè)包括35例胰腺癌患者SBRT治療期間的腹部CT影像變化，共計(jì)131套CT掃描圖像，建立了腹部胃腸器官的每日運(yùn)動(dòng)模型，發(fā)現(xiàn)胃前后方向收縮擴(kuò)張5～13 mm，腸上下變形7～14 mm。十二指腸向外側(cè)移動(dòng)，但幅度較?。?～8 mm）[3]。Loi等通過劑量學(xué)評(píng)估35例患者在40 Gy/5 f的劑量模式下，單分次水平胃腸道的劑量學(xué)變化，發(fā)現(xiàn)胃腸道V35、D2、D5、D10和Dmax的中位數(shù)分別提高了1.0、4.4%、2.3%、3.3%和12.0%[12]。本課題組前期通過劑量學(xué)研究發(fā)現(xiàn)在胰腺癌放療期間因胃腸道解剖學(xué)變化，所受劑量也發(fā)生變化，其中十二指腸的劑量影響最明顯，因此，建議在放療期間適時(shí)進(jìn)行放療驗(yàn)證，必要時(shí)更改放療計(jì)劃[2]。

2 改變常規(guī)放療劑量模式

2.1 靶中靶同步推量模式

采用精準(zhǔn)放療技術(shù)方法將腫瘤周圍正常組織照射劑量控制在可接受范圍內(nèi)后，腫瘤靶區(qū)劑量從外向內(nèi)層層遞增，形成靶中靶同步推量（simultaneous in field boost,SIB）模式，有助于提高腫瘤區(qū)照射劑量。Bertholet等的劑量學(xué)比較研究得出在靶區(qū)外圍處方劑量線33 Gy/5 f或42.5 Gy/15 f，內(nèi)部遞增劑量分別達(dá)到50 Gy/5 f、67.5 Gy/15 f[13]。本課題組充分利用螺旋斷層放療系統(tǒng)（tomotherapy system,TOMO）劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)，進(jìn)行劑量學(xué)研究發(fā)現(xiàn)在外靶區(qū)（PTV）50 Gy、內(nèi)靶區(qū)（GTV）70 Gy的基礎(chǔ)上靶區(qū)內(nèi)部逐漸加量至100 Gy，周圍胃腸道的受照劑量并未顯著增加，限制劑量仍滿足要求[14]。本課題組采用TOMO治療109例Ⅲ期胰腺癌患者，PTV50 Gy、CTV60 Gy、GTV70 Gy，15～20次，中位生存時(shí)間（overall survival,OS）為10月，1年OS率為42.4%，局控率為85.3%（93/109）[15]。

2.2 高劑量少分次放療模式

提高放療單次劑量較2 Gy劑量有利于改變腫瘤微環(huán)境、誘發(fā)免疫反應(yīng)，所產(chǎn)生的臨床效應(yīng)大于線性二次（linear quadratic,LQ）模型所預(yù)測(cè)的療效。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)提示單次劑量≥5 Gy時(shí)能有效地抑制集落形成并誘導(dǎo)G2/M期細(xì)胞周期阻滯。此外，免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞表面分子的表達(dá)水平發(fā)生改變，可能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒性T細(xì)胞裂解的敏感度[16]。

本課題組采用我國(guó)體部γ刀技術(shù)治療局限性胰腺癌，采用PTV50%劑量線50 Gy，CTV60%劑量線60 Gy，GTV70%劑量線70 Gy，共10～15次，2～3周完成方案，獲得中位生存18月、5年生存率17%的結(jié)果[17]，表明高劑量少分次劑量模式總體趨勢(shì)正在向10～15分次發(fā)展[13]。

3 保護(hù)正常組織免受損傷

3.1 放療保護(hù)藥物應(yīng)用

臨床上現(xiàn)有應(yīng)用明確的胃腸道保護(hù)作用的藥物為氨磷汀，而其他的胃腸道放療相關(guān)保護(hù)劑均在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究階段。本課題組發(fā)現(xiàn)接受氨磷汀的患者2級(jí)及以上消化道反應(yīng)發(fā)生率為32.3%，而對(duì)照組高達(dá)62.5%（P＜0.05）[18]。p53基因狀態(tài)與放射性胃腸炎的易感性相關(guān)，Pant等用MDM2抑制劑中斷小鼠的P53-MDM2相互作用，結(jié)果通過增強(qiáng)p53活性，減少了小鼠胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生[19]。Fujimoto等給予胰腺腫瘤小鼠高劑量放療聯(lián)合FG-4592（EGLN抑制劑），腫瘤照射劑量為75 Gy/15 f，對(duì)照組56%的小鼠出現(xiàn)致命性胃腸道出血，而FG4592組小鼠均無出血（P=0.0001），與對(duì)照組相比，F(xiàn)G4592腸上皮細(xì)胞凋亡減少一半（P=0.002），腸微血管密度增加了80%[20]。

3.2 增加腫瘤與胃腸間的距離

本課題組曾研發(fā)了一種用于擴(kuò)大胰腺與十二指腸間距的裝置，獲得發(fā)明專利：放射治療用內(nèi)臟相鄰器官推開距離裝置（發(fā)文號(hào)：201706140036540），因?qū)儆谟袆?chuàng)性的，置入后的穩(wěn)定性等問題還有待解決，僅為概念性裝置，尚未用于臨床。

4 放療聯(lián)合其他治療

4.1 放療聯(lián)合手術(shù)治療

放療與手術(shù)治療可以相互融合，先接受放療，再行腫瘤手術(shù)切除或胃腸改道，較術(shù)后放療更體現(xiàn)放療的優(yōu)勢(shì)，改善患者的預(yù)后。

4.1.1 新輔助放療 新冠肺炎疫情爆發(fā)給世界帶來巨大影響，同樣也影響胰腺癌放療的實(shí)施，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology,ESMO）建議疫情期間胰腺癌應(yīng)考慮新輔助治療的開展[21]。Chopra等回顧了418例新輔助治療胰腺癌患者結(jié)果，病例對(duì)照匹配分析后得出與單獨(dú)化療相比，新輔助放化療可降低淋巴結(jié)陽(yáng)性率（P=0.007）及脈管侵犯概率（P=0.02），并有助于延長(zhǎng)患者DFS（disease-free survival）（P=0.006）[22]。Miccio等回顧美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)（NCDB）中4 599例術(shù)前接受多藥化療單獨(dú)或者聯(lián)合放療的患者資料，得出聯(lián)合放療組擁有更高的完全病理緩解率（5%vs.2%,P＜0.001）和R0切除率（86%vs.80%,P＜0.001）[23]。Lewis等前瞻性收集18例初診臨界可切除患者，給予新輔助SIB放化療治療GTV劑量57 Gy/25 f，CTV劑量45 Gy/25 f，同時(shí)每周一次吉西他濱，結(jié)果15例（50%）患者部分緩解，7例（39%）接受了R0切除術(shù)，OS為17.3月，R0切除術(shù)患者中位無進(jìn)展生存時(shí)間（progressionfree survival,PFS）和OS分別為27月和35.5月[24]。

4.1.2 放療后手術(shù)改道 胰腺腫瘤緊鄰或累及周圍胃腸道組織，難以給予腫瘤區(qū)域更高的劑量，阻礙了根治性劑量放療的實(shí)施，可通過行胃腸手術(shù)曠置，減輕高劑量照射帶來的胃腸道不良反應(yīng)。本課題組正在開展根治性放療聯(lián)合手術(shù)改道治療試驗(yàn)，征集無轉(zhuǎn)移的胰腺頭頸部癌臨近或侵犯胃腸道患者，給予根治性劑量照射后一周內(nèi)行胃腸、腸腸吻合，曠置受到高劑量照射的胃、十二指腸。10例受試患者中位GTV D95 55 Gy，CTV D95 45 Gy。胃、十二指腸的D5cc分別為27.82 Gy和36.1 Gy，D10cc分別為22.2 Gy和30.68 Gy，僅1例在術(shù)后兩月時(shí)出現(xiàn)3級(jí)腹痛，對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，癌痛緩解率為100%（8/8），局控率100%[25]。

4.2 放療聯(lián)合藥物治療

4.2.1 聯(lián)合化療藥物 胰腺患者放療同步化療治療具有協(xié)同效應(yīng)，一方面化療可增加放療治療的敏感度；另外，化療藥物本身治療全身病灶，甚至與放療協(xié)同激發(fā)免疫效益，用于控制全身腫瘤。放療前行強(qiáng)化化療是目前放療聯(lián)合系統(tǒng)化療的主要趨勢(shì)，Auclin等回顧性分析局部晚期或臨界可切除胰腺癌接受FOLFIRINOX后行同步放化療，與單獨(dú)FOLFIRINOX組比較，中位OS明顯延長(zhǎng)（21.8月vs.16.8月）[26]。Ye等利用胰腺癌小鼠模型證明了SBRT同步mFOLFIRINOX同時(shí)給予比單獨(dú)或序貫治療組具有更好的腫瘤控制效果，而且這種聯(lián)合治療方案增加了免疫原性細(xì)胞死亡的程度，這反過來又增強(qiáng)了樹突狀細(xì)胞的腫瘤抗原呈遞和瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)，這個(gè)結(jié)果為SBRT聯(lián)合強(qiáng)力化療提供了理論基礎(chǔ)[27]。

4.2.2 聯(lián)合靶向藥物 目前被臨床證實(shí)有效的胰腺癌靶向藥物少有，主要需要依靠KRAS、NRAS、BRCA1/2、HER2、NTRK、MSI等基因檢測(cè)結(jié)果指導(dǎo)用藥，但聯(lián)合放療是否產(chǎn)生協(xié)同作用還需進(jìn)一步研究。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示BRCA2突變型和野生型擁有相同放療敏感度，奧拉帕尼聯(lián)合放療并沒有較單獨(dú)放療增加腫瘤殺傷效果[28]。其他靶向藥物聯(lián)合放療的研究也多數(shù)仍在細(xì)胞或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，比如體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)顯示胰腺腫瘤組織接受放療后，微環(huán)境內(nèi)的腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞分泌體中iNOS的表達(dá)和一氧化氮（NO）的分泌明顯增加，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞釋放炎性細(xì)胞因子，抑制iNOS聯(lián)合放射治療可延緩胰腺腫瘤的生長(zhǎng)[29]。

4.2.3 聯(lián)合免疫療法 胰腺癌免疫治療除了占比極少的微衛(wèi)星不穩(wěn)定患者可以獲益以外，目前尚無其他患者的獲得陽(yáng)性結(jié)果報(bào)道，但在理論上放療后激發(fā)免疫效應(yīng)，增加腫瘤抗原釋放，可能有利于免疫療法發(fā)揮療效[30]。近期有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)道顯示消融放療較常規(guī)分次放療更有利于召集T細(xì)胞，提高血管灌注率，從而改變腫瘤微環(huán)境，消融放療后行抗PD-L1治療可提高動(dòng)物存活率，67%的受治療動(dòng)物在腫瘤接種后存活超過30天，而對(duì)照組的中位存活時(shí)間為16.5天[31]。Xie等開展了一項(xiàng)前瞻性SBRT聯(lián)合Durvalumab或Durvalumab+Tremelimumab免疫藥物，二線治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的安全可行性試驗(yàn)，59例患者入組，39例可評(píng)估療效，不良反應(yīng)評(píng)價(jià)并未達(dá)到劑量限制性毒性，總體反應(yīng)率5.1%，25 Gy/5 f聯(lián)合Durvalumab組中位OS為9月，其他組中位OS為2.1～4.2月[32]。放療與免疫療法療效的體現(xiàn)，今后還需在聯(lián)合時(shí)機(jī)、照射劑量、免疫藥物類型等問題上深入研究。

5 選擇性采用放療

部分胰腺癌患者全身進(jìn)展迅速，即使現(xiàn)有的影像工具證實(shí)無遠(yuǎn)處病灶，但在接受治療1至2月后復(fù)查發(fā)現(xiàn)已遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，通過腫瘤指標(biāo)高低、病灶大小等可輔助判斷，而部分專家認(rèn)為在放化療前采用誘導(dǎo)化療的方式，作為一種篩查方法，篩選具有較低侵襲性生物學(xué)行為的局部胰腺癌患者，從而提高放療的療效、體現(xiàn)放療的作用[33]。

除以上方法外，質(zhì)子、重離子放療在胰腺癌治療中也開展了嘗試，相比光子，在生物和物理特性方面占有明顯優(yōu)勢(shì)，Raturi等對(duì)9例患者的劑量學(xué)研究顯示，調(diào)強(qiáng)質(zhì)子較光子調(diào)強(qiáng)放療明顯降低胰頭癌患者胃腸道損傷[34]，但臨床研究的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚不足，目前多是小樣本研究結(jié)果[35-36]。

6 結(jié)論及展望

總之，保護(hù)胃腸道組織、增加照射劑量是提高胰腺癌放療作用的關(guān)鍵；放療全流程精準(zhǔn)實(shí)施，是提高胰腺癌放療作用的保證；放療聯(lián)合其他治療手段，是提高胰腺癌放療作用的途徑。精準(zhǔn)放療技術(shù)的出現(xiàn)和隨之而來的放療理念的改變，將使放療在胰腺癌治療中的作用進(jìn)一步提高，為廣大胰腺癌患者提供治療選擇。