從骨免疫學(xué)到骨微生物學(xué)：腸道微生物如何調(diào)節(jié)骨骼

王鋼 田杰祥 周孟茹 李平順*

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕骨病科，甘肅 蘭州 73000 2.蘭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 73000

人體腸道中大約有100萬億個(gè)微生物，包括細(xì)菌、古細(xì)菌、真菌和病毒。在已鑒定的多種微生物中厚壁細(xì)菌、擬桿菌、微藻、放線菌和變形桿菌占大多數(shù)[1]。這些微生物比人類自身具有更多的遺傳表型，但是它們?cè)诰S持身體健康方面的作用卻被大大忽略了。腸道微生物群(gut microbiota，GM)通過幫助食物消化吸收，分泌代謝產(chǎn)物和保護(hù)黏膜屏障功能，在維持人體生理平衡中起主要作用。但是，微生物的失衡會(huì)釋放出對(duì)器官起作用的蛋白質(zhì)、肽和代謝產(chǎn)物，從而導(dǎo)致全身性多器官功能障礙[2]。骨骼作為人體的負(fù)重器官，具有活躍的新陳代謝，在日?；顒?dòng)中具有重要意義。骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)的特征是由于骨量和(或)質(zhì)量的降低而增強(qiáng)了骨骼的脆性，其風(fēng)險(xiǎn)既取決于在20至30歲時(shí)達(dá)到的峰值骨量，也取決于隨后的年齡依賴性骨量流失的速度。研究表明，峰值骨量變異的50%至85%是由遺傳決定的，但是對(duì)于與年齡相關(guān)的骨質(zhì)流失，環(huán)境因素似乎起著更為明顯的作用[3]；GM與宿主之間的共生需要微妙的平衡，一旦破壞，可能會(huì)增加OP的風(fēng)險(xiǎn)。最近的研究表明，GM是骨量的調(diào)節(jié)劑，主要通過對(duì)炎癥和免疫作用介導(dǎo)的，而免疫系統(tǒng)又調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的生成。因此，免疫系統(tǒng)和微生物群均對(duì)骨穩(wěn)態(tài)起著至關(guān)重要的作用，這一認(rèn)識(shí)意味著從“骨免疫學(xué)”領(lǐng)域向“骨微生物學(xué)”[4]的進(jìn)化。對(duì)于這一術(shù)語的定論為延遲OP提供了新的理論基礎(chǔ)，并為臨床難治性O(shè)P提供了新的治療方向。

1 骨免疫學(xué)

1.1 炎癥-免疫系統(tǒng)-骨量流失環(huán)節(jié)

骨免疫學(xué)是描述免疫系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)之間相互作用的領(lǐng)域。炎癥和骨量流失之間的聯(lián)系已得到很好的確立，在OP等骨代謝疾病中，破骨細(xì)胞(osteoclasts，OC)的骨吸收與活化的T細(xì)胞及其產(chǎn)生的OC原性細(xì)胞因子密切相關(guān)[5]。CD4+T輔助(Th)細(xì)胞亞型的失衡可能是OP患者OC增多的第一個(gè)驅(qū)動(dòng)因素：①Th1分化產(chǎn)生幾種與骨代謝控制有關(guān)的細(xì)胞因子(例如IFNγ、TNFα、RANKL、TNFα和RANKL是眾所周知的促OC生成細(xì)胞因子)；②Th17在炎癥和OP的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，Th17細(xì)胞產(chǎn)生IL-17通過增加RANKL的釋放而參與OC上調(diào)，而RANKL的釋放可能與IL-1和TNF-α協(xié)同作用導(dǎo)致骨量流失；③已知T調(diào)節(jié)細(xì)胞(Tregs)對(duì)于維持外周耐受機(jī)制和預(yù)防自身免疫至關(guān)重要，然而炎癥環(huán)境可抑制Tregs的功能活性，Treg相關(guān)細(xì)胞因子(IL-10、IL-2和TGF-β)將相應(yīng)減少，致使抑制自身免疫反應(yīng)作用降低，進(jìn)一步加劇OP。

T細(xì)胞不僅通過細(xì)胞因子促進(jìn)OC活性，而且通過細(xì)胞間的相互作用與OC相互影響。OC的行為類似于APC，且它們與樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞具有相同的前體。OC表達(dá)的主要組織相容性復(fù)雜分子和共刺激分子參與調(diào)節(jié)T細(xì)胞對(duì)免疫刺激的應(yīng)答，例如CD80和CD86；CD80和CD86在專業(yè)APC和OC上均有表達(dá)，并與活化T細(xì)胞上表達(dá)的CD28結(jié)合[6]。研究表明，T細(xì)胞表面表達(dá)CTLA-4信號(hào)分子，可通過中斷CD80/86和CD28復(fù)合物形成以嚴(yán)格調(diào)控T細(xì)胞活化，因此這些分子在OC-T細(xì)胞相互作用中起著至關(guān)重要的作用。例如，CD80/86信號(hào)分子缺陷型小鼠表現(xiàn)出OC分化活躍，主要因CD80/86缺陷型OC不受CTLA-4或Tregs抑制；在人體實(shí)驗(yàn)中，使用CD80/86靶向藥物可減少OC形成，而使用阻斷CTLA-4的靶向藥物可上調(diào)OC形成[7]。因此，T細(xì)胞和OC之間的相互作用可能是OP中OC增多的基本機(jī)制。

1.2 性激素流失-免疫系統(tǒng)-骨量流失環(huán)節(jié)

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥是最常見的代謝性骨骼疾病。其特點(diǎn)是骨礦物質(zhì)密度降低和骨骼的微結(jié)構(gòu)退化，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。在絕經(jīng)后OP中，OB介導(dǎo)的骨形成與OC介導(dǎo)的骨吸收之間的解偶聯(lián)導(dǎo)致骨量流失。雌激素缺乏是絕經(jīng)后骨量流失的主要驅(qū)動(dòng)力：在雌激素消耗期間，OC的形成和活性增加，這種增加部分是通過雌激素缺乏對(duì)免疫系統(tǒng)的影響來介導(dǎo)的。

有關(guān)動(dòng)物和人類的數(shù)據(jù)表明，雌激素可增強(qiáng)細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)。在雌激素缺乏期間，免疫反應(yīng)發(fā)生改變，特別是T細(xì)胞變得更加活躍，并能夠產(chǎn)生炎性和促OC生成的細(xì)胞因子[8]。雌激素缺乏誘導(dǎo)骨髓T細(xì)胞增殖并延長(zhǎng)壽命的關(guān)鍵機(jī)制之一是巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的抗原呈遞增加，這歸因于II類反式激活因子(CIITA)(一種轉(zhuǎn)錄蛋白)的高表達(dá)[9]，CIITA可與巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的組織相容性復(fù)合物II類啟動(dòng)子結(jié)合以發(fā)揮數(shù)量與功能上調(diào)的最終作用。另外，CD40/CD40 L系統(tǒng)對(duì)于T細(xì)胞活化和免疫系統(tǒng)的多種功能至關(guān)重要：CD40/CD40 L可促進(jìn)巨噬細(xì)胞的活化和分化、抗體同種型轉(zhuǎn)換以及B細(xì)胞中免疫記憶維持[10]。雌激素缺乏導(dǎo)致T細(xì)胞CD40配體(CD40 L)表達(dá)的上調(diào)促進(jìn)了基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)M-CSF、TNFα和RANKL，并下調(diào)了OPG表達(dá)，導(dǎo)致OC生成顯著增加[11]。

2 骨微生物學(xué)

骨微生物學(xué)是指微生物群在骨骼健康中的作用，以及微生物群調(diào)節(jié)骨骼發(fā)育、骨骼老化和病理性骨量丟失的機(jī)制；該研究領(lǐng)域旨在彌合骨骼生理學(xué)、胃腸病學(xué)、免疫學(xué)和微生物學(xué)之間的差距[12]。研究表明，GM是骨代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，GM菌群失衡可能通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)參與了OP的骨量丟失；例如，在無菌條件下飼養(yǎng)的小鼠(即具有無菌腸道的小鼠，稱為“無細(xì)菌”小鼠)的骨小梁骨量與在常規(guī)條件下飼養(yǎng)的小鼠相比骨骼質(zhì)量和密度增加，而骨形成沒有改變；同時(shí)，“無細(xì)菌”小鼠由于腸道黏膜免疫系統(tǒng)不成熟，表現(xiàn)出免疫系統(tǒng)的改變，脾臟中的T輔助細(xì)胞數(shù)量明顯減少，這也說明GM負(fù)責(zé)正確地發(fā)展全身免疫力[13]。這些觀察結(jié)果反向表明，免疫系統(tǒng)異?？赡苁荊M失調(diào)繼發(fā)OP發(fā)病機(jī)制中最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)，此外，GM還可能通過影響宿主的新陳代謝和內(nèi)分泌環(huán)境影響骨穩(wěn)態(tài)。因此，本文將從免疫系統(tǒng)、新陳代謝和內(nèi)分泌環(huán)境以及其他因素回顧GM對(duì)骨代謝的影響。

3 微生物群影響骨骼健康機(jī)制

3.1 新陳代謝

3.1.1脂多糖(LPS)：LPS主要存在于革蘭氏陰性菌中，通過激活轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)和Toll樣受體來刺激炎癥，上調(diào)OC活性。GM通過維持腸道細(xì)胞健康緊密連接并維持黏液保護(hù)層來調(diào)節(jié)細(xì)胞的通透性，腸道菌群失調(diào)會(huì)增加腸道細(xì)胞的通透性，導(dǎo)致更多的LPS進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，導(dǎo)致代謝功能障礙(腸道菌群失調(diào)會(huì)增加腸道pH值并降低鈣吸收)和炎癥(LPS可以上調(diào)骨干S端區(qū)域的炎性介質(zhì)，如IL-1、COX-2、TNF)[14]。Chongwatpol等[15]和Amar等[16]對(duì)大鼠實(shí)施LPS藥丸干預(yù)以模擬慢性炎癥的體內(nèi)模型，發(fā)現(xiàn)LPS顯著降低了骨小梁體積與骨礦物質(zhì)密度。

3.1.2膽汁酸：膽汁酸經(jīng)歷“腸肝循環(huán)”，并在厭氧細(xì)菌的影響下轉(zhuǎn)化為次級(jí)膽汁酸；GM通過法尼醇X受體(Farnesoid X receptor，F(xiàn)XP)和膜結(jié)合G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled bile acid receptor，TGR5)信號(hào)傳導(dǎo)可改變次級(jí)膽汁酸的量和類型，從而產(chǎn)生不同的代謝作用[17]。某些類型的適量次級(jí)膽汁酸是TGR5的激動(dòng)劑，刺激TGR5可以增加胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)的產(chǎn)生，GLP-1是一種腸內(nèi)激素，可以激活甲狀腺C細(xì)胞增殖并促進(jìn)降鈣素分泌，從而抑制骨吸收；GLP-1還可以刺激OB增殖并抑制OC[18]。另外，過量單羥基化的石膽酸(lithocholic acid，LCA)可作為一種維生素D受體(VDR)配體影響維生素D刺激OPG和RANKL的基因表達(dá)，間接控制骨骼的基因翻譯；同時(shí)，LCA可能損害OB線粒體并降低OB活性[19]。因此，過量的LCA可能在OP的發(fā)病機(jī)理中起作用。

3.1.3短鏈脂肪酸(SCFA)：結(jié)腸中的細(xì)菌可以將難消化的碳水化合物發(fā)酵成SCFA，包括乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽。另外，氨基酸的腸細(xì)菌發(fā)酵也會(huì)產(chǎn)生SCFA。SCFA具有通過膜蛋白(SLC5A8、GPR41、GPR43、GPR109A)影響Tregs的發(fā)育能力，可以促進(jìn)抗炎環(huán)境，抑制骨量流失。具體機(jī)制如下[20]：①GPR109A被丁酸酯激活，通過誘導(dǎo)IL-18分泌抑制炎癥；②被乙酸鹽激活的GPR43通過誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞凋亡促進(jìn)炎癥的消退；③被丁酸酯激活的GPR41通過抑制NF-κB的激活來抑制OC數(shù)量與活性；④SLC5A8通過抑制組蛋白脫乙?；?HDAC)抑制炎癥。

3.2 免疫系統(tǒng)

免疫系統(tǒng)是宿主防御系統(tǒng)，在正常情況下，GM和免疫系統(tǒng)可維持人體健康；但是，由于各種因素引起的腸道菌群失衡也會(huì)通過免疫系統(tǒng)促進(jìn)疾病的發(fā)展。在無菌小鼠中，復(fù)雜微生物的移植可以減輕骨髓祖細(xì)胞的消耗和單核細(xì)胞增殖的障礙[21]；這一發(fā)現(xiàn)表明GM與免疫細(xì)胞的發(fā)育有關(guān)，免疫系統(tǒng)與OP的發(fā)展密不可分。

3.2.1輔助性T細(xì)胞和B細(xì)胞：腸道微生物失衡會(huì)抑制Th1、Th2、Tregs細(xì)胞分化，誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化，從而誘導(dǎo)OC的分化和增殖，加劇骨量流失。Th17細(xì)胞對(duì)于激活先天免疫機(jī)制(包括誘導(dǎo)上皮細(xì)胞產(chǎn)生抗菌肽和募集中性粒細(xì)胞)非常重要，同時(shí)Th17 細(xì)胞被認(rèn)為是OP發(fā)病機(jī)制中的主要效應(yīng)細(xì)胞。將分段絲狀細(xì)菌(SFB)移植到無菌小鼠中可增加Th17細(xì)胞的數(shù)量，并輕度增加Th1細(xì)胞的數(shù)量；SFB似乎穿透了回腸末端的黏液層，與上皮細(xì)胞接觸，并誘導(dǎo)肌動(dòng)蛋白聚集，誘發(fā)Th17極化信號(hào)[22]；SFB引發(fā)Th17極化信號(hào)通路的可能機(jī)制：①SFB影響了參與Th17細(xì)胞極化的抗菌蛋白R(shí)egIIIg的表達(dá)；②SFB通過腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生可能影響DC細(xì)胞因子的血清淀粉樣蛋白A誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化；③Th17細(xì)胞的分化取決于腸道樹突狀細(xì)胞對(duì)SFB抗原的MHCII依賴性抗原呈遞。Treg細(xì)胞的分化是由短鏈脂肪酸誘導(dǎo)的，在小鼠中，厚壁細(xì)菌，尤其是梭狀芽胞桿菌可促進(jìn)Tregs在結(jié)腸固有層中的積累，抑制炎性環(huán)境從而下調(diào)OC分化與形成，對(duì)骨質(zhì)具有保護(hù)作用。

B淋巴細(xì)胞通過磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B(Akt)/哺乳動(dòng)物的雷帕霉素靶標(biāo)(mTOR)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑控制RANKL/OPG比率，從而調(diào)節(jié)骨細(xì)胞的生長(zhǎng)速度；腸道菌群會(huì)影響mTOR轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，若敲除TSC1表達(dá)(mTOR的負(fù)調(diào)節(jié)劑)會(huì)導(dǎo)致RANKL/OPG比值增加，從而加速OC增殖[23]；同時(shí)，腸道菌群也會(huì)影響B(tài)細(xì)胞發(fā)育和B細(xì)胞的OPG產(chǎn)生，OPG除了可直接抑制RANKL促進(jìn)OB活性，還可通過調(diào)節(jié)自噬相關(guān)基因和AMP激活的蛋白激酶/mTOR/p70S6K信號(hào)傳導(dǎo)來抑制OC的分化和骨吸收[24]。

3.2.2NOD1和NOD2信號(hào)：NOD1在許多類型的細(xì)胞中均有表達(dá)，通過識(shí)別高表達(dá)于革蘭氏陰性菌的肽聚糖來誘導(dǎo)促炎信號(hào)；NOD2在非造血細(xì)胞、骨髓衍生細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中廣泛表達(dá)，NOD2可以與革蘭氏陽性、陰性菌的所有肽聚糖結(jié)合，通過NLR與細(xì)菌肽結(jié)合并吸引受體相互作用蛋白(receptor interaction protein，RIP2)，刺激NF-κB信號(hào)通路，上調(diào)炎性因子誘導(dǎo)OC生成[25]。在微生物群引起的牙周炎模型中驗(yàn)證了NOD2對(duì)骨吸收的作用，而在缺乏NOD2的小鼠中，骨吸收和OC數(shù)量顯著減少，這表明GM誘導(dǎo)的骨吸收依賴于NOD2信號(hào)[26]。

3.2.3Wnt信號(hào)：Wnt/β-catenin信號(hào)通路在OP發(fā)病中的核心作用得到公認(rèn)，其對(duì)OB分化、生長(zhǎng)、凋亡及功能表達(dá)具有重要意義。Wnt/β-catenin信號(hào)通路可以被某些細(xì)菌抑制，例如核梭形桿菌和脆弱擬桿菌可以使結(jié)腸巨噬細(xì)胞極化為M1狀態(tài)，從而產(chǎn)生內(nèi)源性炎癥細(xì)胞因子(以TNF為主)，這些事件稱為微生物誘導(dǎo)的旁觀者效應(yīng)(microbial-induced bystander effects，MIBE)[27]。研究表明，TNF通過抑制Wnt3和誘導(dǎo)Wnt抑制因子1(Wnt inhibitory factor 1，WIF1)以抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路[28]，從而導(dǎo)致骨量減少骨質(zhì)流失。

3.3 內(nèi)分泌環(huán)境

3.3.1性激素：據(jù)報(bào)道，某些GM可能具有代謝性激素并影響其活性的能力。例如，腸道共生梭菌梭狀芽胞桿菌通過羥類固醇水解酶和其他酶將糖皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)化為雄激素[29]；而編碼β-葡糖醛酸糖苷酶的微生物參與雌激素的腸肝循環(huán)[1]。許多研究已經(jīng)證實(shí)雌激素、雄激素在骨代謝中的作用，但其作用機(jī)制非常復(fù)雜，需要更多的人類研究來證實(shí)腸道微生物群是否可以通過調(diào)節(jié)性激素系統(tǒng)的轉(zhuǎn)化直接影響骨骼代謝。

3.3.2胰島素樣生長(zhǎng)因子1和胰高血糖素樣肽1：胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)是上調(diào)軟骨細(xì)胞和OB分化與活性的關(guān)鍵因子，其機(jī)制主要通過Akt-mTOR途徑調(diào)節(jié)并誘導(dǎo)eNOS水平持續(xù)升高，從而促進(jìn)OB分化與炎性因子表達(dá)[30]。腸L細(xì)胞分泌的胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)可促進(jìn)OB分化并抑制間充質(zhì)干細(xì)胞且促進(jìn)其并轉(zhuǎn)化為脂肪；GLP-2具有很強(qiáng)的腸道親和力，并可以通過轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β-SMAD2/3-iNOS-NO-半胱天冬酶3-B細(xì)胞信號(hào)通路抑制OC的增殖[31]。GM失衡會(huì)導(dǎo)致IGF-1、GLP-1、GLP-2水平降低，從而間接影響OB、OC的功能和數(shù)量，最終導(dǎo)致OP[32]。

3.3.3血清素：血清素同神經(jīng)遞質(zhì)一樣在大腦中產(chǎn)生，其直接靶標(biāo)是OB，血清素與血清素受體(主要是Htr1b)結(jié)合，可抑制Htr1b/PKA/CREB/細(xì)胞周期蛋白信號(hào)傳導(dǎo)，通過促進(jìn)骨形成和抑制骨吸收而對(duì)OP產(chǎn)生積極影響[33]。

3.3.4瘦素：瘦素是一種來源于脊椎動(dòng)物雙細(xì)胞的激素，可調(diào)節(jié)骨量、能量消耗和食欲等生理過程。一些證據(jù)表明微生物群與瘦素水平有關(guān)：使用萬古霉素可導(dǎo)致大鼠瘦素水平急劇下降；大量細(xì)菌種類(如乳球菌、黏液螺旋菌、乳桿菌和雙歧桿菌)與周圍瘦素水平呈正相關(guān)；而其他細(xì)菌種類(如梭菌、普氏桿菌、擬桿菌和同種異位菌)與瘦素水平呈負(fù)相關(guān)[34]。當(dāng)瘦素與瘦素受體(leptin receptor，ObRb)結(jié)合可抑制血清素的合成與釋放[35]，因此GM失衡可最先影響瘦素從而減少血清素，抑制骨形成和促進(jìn)骨吸收，導(dǎo)致OP形成。

3.3.5甲狀腺激素：GM通過調(diào)節(jié)葡萄糖醛酸苷酶和硫酸鹽活性來影響甲狀腺素的肝腸循環(huán)[36]。在甲狀腺素中，降鈣素(由甲狀腺C細(xì)胞分泌)可以抑制甲狀旁腺素，從而減少骨動(dòng)員，促進(jìn)OC凋亡，并延遲OP的發(fā)作。

3.4 其他

一氧化氮合酶(NOS)：GM可以驅(qū)動(dòng)致病菌或細(xì)菌脂多糖誘導(dǎo)的NF-κB與誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)啟動(dòng)子結(jié)合，從而上調(diào)iNOS的轉(zhuǎn)錄；在機(jī)械應(yīng)力作用下，iNOS可增加OB數(shù)量，但同時(shí)也可通過增加RANKL水平促進(jìn)OC的產(chǎn)生[37]。GM還促進(jìn)內(nèi)皮NOS(endothelial NOS，eNOS)的釋放，eNOS mRNA可調(diào)節(jié)骨細(xì)胞的產(chǎn)生、炎性介質(zhì)的釋放(例如TNF-α、IL-1、IL-6)[38]。在NOS缺乏的大鼠中，骨小梁礦化和軟骨細(xì)胞功能降低；而iNOS缺陷大鼠比eNOS缺陷大鼠發(fā)展出更嚴(yán)重的OP，這表明GM主要通過影響iNOS活性來維持骨穩(wěn)態(tài)[39]。

同型半胱氨酸：腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致空腸中葉酸的吸收減少，導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥；高同型半胱氨酸血癥不僅會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)降解和骨血流量減少，而且還會(huì)對(duì)骨骼健康產(chǎn)生有害影響[40]。

4 GM相關(guān)療法與展望

高纖維益生菌補(bǔ)充劑、SCFA飲食和糞便微生物移植(fecal microbial transplantation，F(xiàn)MT)是研究最多的療法，它們均具有抗炎作用，并能維持腸道菌群的平衡。其中以SCFA飲食療法研究較多[41]：①SCFA促進(jìn)Treg發(fā)育并刺激Treg免疫反應(yīng)，從而減弱由GM引起的免疫系統(tǒng)異常；②SCFA可降低腸道pH值，增加鈣結(jié)合，上調(diào)蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄和維生素D受體水平來增加鈣的吸收。FMT是一種將糞便及其相關(guān)微生物群從健康的供體中取出并放置于接受者體內(nèi)的方法，現(xiàn)已成為人類艱難梭菌感染的公認(rèn)治療方法，也有研究報(bào)道FMT在動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖癥和腫瘤疾病中可能有效[42]；而骨病可能成為簡(jiǎn)化FMT程序的另一種應(yīng)用，推測(cè)未來可能會(huì)在個(gè)性化藥物的發(fā)展方面對(duì)重度OP患者的微生物群進(jìn)行分析，并嘗試通過飲食、益生元、益生菌或FMT將微生物群轉(zhuǎn)變?yōu)楦吖趋辣Ｗo(hù)性的成分?？傊珿M可以通過影響宿主代謝、免疫力和內(nèi)分泌環(huán)境來調(diào)節(jié)骨代謝，這可能為OP的新預(yù)防和治療策略提供了理論基礎(chǔ)，并為OP的免疫調(diào)節(jié)和靶向治療提出了新的思路。但是，GM與OP的關(guān)系仍需要進(jìn)一步研究，尤其是特定微生物在OP中的作用以及來自實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究的觀察數(shù)據(jù)需要在人類研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。