動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后EBI和CVS病理機制研究進展

毛修月 綜述,豐 偉 審校

(湖南中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科,湖南 長沙 410000)

動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(aSAH)是全世界出血性腦卒中的主要病因，年發(fā)病率為9/10萬人,約占蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)的85%。aSAH的發(fā)病與性別及年齡存在一定的相關性：<40歲女性發(fā)病率要高于男性，這可能與女性激素分泌相關；而>40歲男性更容易發(fā)??；動脈瘤破裂峰值在50～60歲[1]。動脈瘤一旦破裂，早期患者死亡風險極高，因此需要及時進行治療。目前，aSAH以手術治療為主，包括開顱動脈瘤夾閉術和血管內(nèi)介入動脈瘤栓塞術。前者療效受醫(yī)生手術熟練程度的影響，且存在一定手術風險，其并發(fā)癥包括顱內(nèi)感染、腦血腫、神經(jīng)功能損傷、腦脊液漏等，并發(fā)癥的出現(xiàn)將削弱手術療效。隨著介入手術技術及材料學的發(fā)展和進步，血管內(nèi)介入動脈瘤栓塞術的成功率越來越高。介入治療為微創(chuàng)手術且治愈率與開顱動脈瘤夾閉術無明顯差異，但值得注意的是其成本和復發(fā)率高于開顱動脈瘤夾閉術。手術方式可成功治療破裂的動脈瘤并降低再出血風險，仍有20%～30%患者會出現(xiàn)局灶性神經(jīng)性或認知性障礙[2-3],其原因目前尚無定論。腦血管痙攣(CVS)曾被認為影響患者預后的主要原因，CVS系發(fā)生在動脈瘤破裂3 d后出現(xiàn)的腦血管收縮現(xiàn)象，在動脈瘤破裂1周左右表現(xiàn)最為嚴重，隨后改善并在2周后消失。但是隨著基礎及臨床研究發(fā)現(xiàn)，行積極的抗血管痙攣治療患者預后并無明顯改善[4]。因此，早期腦損傷(EBI)的概念被提出，其主要為發(fā)病后3 d內(nèi)的病理生理變化，包括顱內(nèi)壓增高、腦屏障破壞、炎癥級聯(lián)反應、氧化應激反應、凋亡等。目前，關于EBI的研究取得了一定成果，但轉化到臨床的結果并不樂觀。對EBI基礎研究內(nèi)容進行分析發(fā)現(xiàn)，其與CVS的病理生理機制研究存在大部分相似，二者是否為aSAH發(fā)病時間或空間維度的延續(xù)，還是分別完全獨立地存在于整個病理過程中，目前并未闡明。本文通過對aSAH后的CVS和EBI病理生理機制研究進行綜述，旨在為臨床提供思路和參考。

1 CVS病理生理機制

1.1血管縮張機制失衡 CVS最早被認為是aSAH患者預后不良的主要病因。CVS與舒血管物質的減少和(或)收縮血管物質表達增加有關。VATTER等[5]在動物實驗模型中證明，一氧化氮(NO)在內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)催化下產(chǎn)生，作用于血管內(nèi)皮細胞，降低細胞內(nèi)Ca2+水平使血管舒張，改善血管痙攣。研究發(fā)現(xiàn)，eNOS表達和NO水平下降，可加重腦血管痙攣[6-7]。近期，有學者通過SD大鼠SAH模型發(fā)現(xiàn)，NO-環(huán)鳥苷酸(cGMP)-蛋白激酶G通路通過連接蛋白40上調(diào)減輕腦血管痙攣[8]。前列環(huán)素(PGI2)與血栓烷A2失衡在CVS的發(fā)生、發(fā)展中起到一定作用，PGI2是血栓素對抗劑，有抗血小板和舒張血管作用。在動物實驗研究中發(fā)現(xiàn)，PGI2的顯著減少與血管痙攣加重呈正相關[9]。近期研究發(fā)現(xiàn)，左西孟旦(LS)對PGF2a誘導的腦血管收縮有拮抗作用，在生理和病理生理條件下，LS減少了依賴于PGF2a誘導的血管收縮情況[10]。神經(jīng)相關肽分泌也參與對血管舒張/收縮的調(diào)節(jié)，如降鈣素基因相關肽(CGRP)具有強烈舒張血管的作用。研究發(fā)現(xiàn)，通過增加大鼠SAH模型的顱內(nèi)CGRP表達，能顯著改善腦血管痙攣狀態(tài)[11]。血管內(nèi)皮素(ET)是一種血管收縮物質，由神經(jīng)元、星形膠質細胞及活化的白細胞產(chǎn)生。動物研究發(fā)現(xiàn)，ET在aSAH后CVS的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，尤其是ET-1，其表達水平與CVS呈正相關[12]，應用ET-1拮抗劑或內(nèi)皮素轉換酶抑制劑可以有效預防CVS的發(fā)生[13]。

1.2氧化血紅蛋白的產(chǎn)生 動脈瘤破裂后的血液成分進入蛛網(wǎng)膜下腔并被分解成有毒物質，而其中最主要成分是氧化血紅蛋白，其是aSAH后所有病理、生理反應的啟動因子之一。血液中的紅細胞破裂釋放出血紅蛋白，然后經(jīng)過一系列催化分解反應生成活性氧及自由基，自由基通過多種機制誘發(fā)脂質過氧化，進而破壞血管壁的結構誘發(fā)血管痙攣的發(fā)生[14]。大量的研究表明，氧化血紅蛋白是血管痙攣的媒介，腦脊液中氧化血紅蛋白水平與CVS嚴重程度呈正相關[15]。同時，氧自由基導致的氧化應激反應也參與CVS的發(fā)生。血紅蛋白被血紅素氧化酶-1催化產(chǎn)生Fe2+，進一步氧化成超氧自由基，引起活性氧簇產(chǎn)生與清除之間的失衡，從而共同加重CVS。在大鼠和兔子SAH模型中，抑制活性氧自由基產(chǎn)生能有效減輕CVS[16-17]。因此，作為aSAH病理機制的啟動因素之一的氧化血紅蛋白的存在可誘發(fā)腦血管痙攣，同時動脈瘤破裂后的血液中其他成分可進一步誘導炎癥級聯(lián)反應，加重神經(jīng)功能損傷。

1.3炎癥級聯(lián)反應 炎癥級聯(lián)反應在aSAH中起被認為是導致神經(jīng)功能損傷重要的因素之一。動脈瘤破裂后的血液及降解產(chǎn)物可激活Toll樣受體4-核轉錄因子κB信號傳遞途徑，釋放大量炎性因子，誘發(fā)血管收縮物質的大量分泌，導致CVS的發(fā)生、發(fā)展[18-20]。TAKIZAWA等[21]通過測量臨床36例SAH患者腦脊液炎癥水平，結果發(fā)現(xiàn)，腦脊液C反應蛋白水平在第2～3天達到高峰，提示SAH誘導的白細胞通過釋放白細胞介素-6(IL-6)和轉化生長因子-β1在SAH后炎癥中起重要作用。同時，CROCI等[22]研究進一步證實，IL-6致炎因子釋放可激活ET-1的分泌和釋放，進一步加重CVS。NI等[23]認為，SAH后的炎性反應可能在血管痙攣的發(fā)展和維持中起相關作用，通過對臨床SAH患者腦脊液中IL-6表達水平與腦血管痙攣的關系進行研究發(fā)現(xiàn)，血管痙攣患者腦脊液IL-6水平與腦血管痙攣的發(fā)生呈正相關。因此，炎癥可通過致炎因子激活多種細胞產(chǎn)生收縮血管物質或降低舒血管物質共同參與CVS的調(diào)節(jié)。

2 EBI機制

2.1顱內(nèi)壓增高 EBI也是aSAH預后不良的重要原因之一[24]。越來越多的證據(jù)表明，腦神經(jīng)損傷的病理、生理機制在動脈瘤破裂出血后立即開始。在短時間內(nèi)，動脈瘤破裂后大量血液引起顱內(nèi)壓的急劇增高，腦自動調(diào)節(jié)功能的受損導致腦灌注減少，持續(xù)腦低灌注壓，繼而發(fā)生腦缺血缺氧[25-27]。早期顱內(nèi)血液可刺激血管可產(chǎn)生早期的腦血管收縮，同時可使血液黏滯度增高，損傷血管壁。粒細胞或血小板聚集物黏附導致微血栓形成，進一步加重局部腦缺血缺氧，造成不可逆的神經(jīng)損傷[28]。顱內(nèi)壓急劇增高，腦灌注壓降低，腦細胞缺氧后細胞代謝和膜功能紊亂，Na+-K+泵活性降低，細胞內(nèi)Na+增多，導致細胞性腦水腫，進而加重顱內(nèi)壓增高，如此反復惡性循環(huán)破壞神經(jīng)功能[29]。由此可見，早期的顱內(nèi)壓迅速增加是整個病理損傷過程快速開啟的關鍵，如何在早期進行干預顯得尤為重要。

2.2氧化血紅蛋白作用 SAH通常是由動脈瘤破裂引起的，但泄漏的血紅蛋白如何調(diào)節(jié)SAH后EBI病理生理學中的微循環(huán)尚不清楚。研究者通過在SAH大鼠模型中研究血紅蛋白誘導的周細胞表型轉化在SAH后微循環(huán)調(diào)節(jié)中的作用，結果發(fā)現(xiàn)，血紅蛋白通過抑制NO/cGMP途徑誘導培養(yǎng)的周細胞和腦中血紅蛋白誘導α-平滑肌肌動蛋白表達，從而顯著降低周細胞部位的微血管直徑[30]。

2.3炎性反應 aSAH后炎性反應被證明存在于EBI過程中，且起到關鍵的作用。進入腦室或蛛網(wǎng)膜下腔的紅細胞破裂并產(chǎn)生大量降解產(chǎn)物，可激發(fā)炎癥應激反應[31]。激發(fā)Toll樣受體4-核轉錄因子κB/絲裂原活化蛋白激酶等通路并釋放大量炎癥因子是EBI炎性反應的關鍵因素之一。多種炎性因子同時正向介導Toll樣受體4、核轉錄因子κB信號通路，形成一個正向循環(huán),嚴重損傷腦神經(jīng)[19,31]。炎性反應不僅出現(xiàn)在EBI階段，同時參與了腦血管痙攣的發(fā)生，二者只是在檢測時間點存在差異。炎性反應是否為CVS發(fā)生的前期階段，目前還未明確，需要繼續(xù)研究證明。

2.4應激反應 動脈瘤破裂后進入蛛網(wǎng)膜下腔的血液被血紅素氧化酶-1降解為NO、膽綠素、Fe2+等，同時顱內(nèi)壓增高會導致早期全腦缺血缺氧，誘導線粒體呼吸鏈阻斷，產(chǎn)生大量O2-和過氧化氫，其再與前者產(chǎn)生的Fe2+發(fā)生Feton/Haber-Weiss反應，產(chǎn)生的羥自由基直接損傷血管神經(jīng)單元[32-33]。自由基的產(chǎn)生同時也是興奮性細胞毒性激活的征象。研究證明,氧自由基和脂質過氧化反應在EBI中起重要作用，會加重神經(jīng)功能損傷[31]。氧化應激反應是多種病理機制同時參與的過程，顱內(nèi)壓增高導致的腦缺血缺氧環(huán)境及炎性反應的激活等，給應激損傷提供了物質和環(huán)境基礎。

2.5細胞凋亡和自噬 細胞凋亡做為一種自發(fā)程序性死亡可發(fā)生在任何動植物中，而異常啟動后被認為是導致組織損傷的一種病理機制。目前研究發(fā)現(xiàn)，凋亡途徑包括外源性的死亡受體途徑、內(nèi)源性的線粒體途徑(半胱天冬酶依賴性和非依賴性途徑)、P53介導的凋亡途徑[34]。PRUNELL等[35]在動物SAH模型中可早期檢測到顱內(nèi)神經(jīng)細胞、星形膠質細胞、少突膠質細胞、血管內(nèi)皮細胞發(fā)生異常凋亡現(xiàn)象。研究者通過抑制細胞過度的凋亡可有效改善aSAH動物的神經(jīng)功能狀態(tài)[36-37]。細胞自噬在整個aSAH發(fā)病過程中被認為起保護作用的生理反應，在動物SAH模型早期也可檢測到自噬的相關因子表達增加與血腦屏障減輕和腦水腫改善相關[38-39]。自噬在維持神經(jīng)細胞穩(wěn)態(tài)中具有保護作用，而過度自噬可造成正常細胞的死亡[40]。

綜上所述，aSAH的2個病理機制，EBI與CVS的共同點為腦缺血缺氧及進入蛛網(wǎng)膜下腔血液誘導的一系列病理生理反應，包括炎癥、氧化應激，最終的結果是細胞的自噬、凋亡導致神經(jīng)功能不可逆性損傷。在時間方面，EBI被定義為3 d內(nèi)顱內(nèi)動脈瘤破裂后發(fā)生的病理生理變化及腦神經(jīng)損傷，而CVS定義為主要集中第3天至2周內(nèi)發(fā)生的病理生理變化，二者在時間上是承接的關系，且均包括炎性反應。在內(nèi)容方面，EBI側重點為神經(jīng)功能損傷，而CVS側重點為對腦血管的影響，因此二者并不是獨立的2個病理生理機制，而是隨著疾病的發(fā)展，從EBI進展至CVS。因此，不能將早期發(fā)生的病理生理變化造成腦損傷忽視，而去單獨研究CVS對顱腦的作用，也不能忽視CVS造成的損傷。雖然抗血管痙攣對患者預后影響不明顯，但是若不進一步行抗血管痙攣治療，則可能加重患者的病情。患者預后可能與早期各種病理生理變化造成的不可逆行神經(jīng)功能損傷相關，因此研究者認為EBI才是影響aSAH患者預后的重要病理機制。

顱內(nèi)壓增高、腦水腫、氧化應激反應、凋亡等各種病理之間也不是孤立存在的，各因素之間存在相互聯(lián)系和影響。當動脈瘤破裂后的血液進入蛛網(wǎng)膜下腔后，顱內(nèi)壓會增高，同時繼發(fā)炎癥應激反應等一系列病理變化，最終導致細胞凋亡的是腦組織損傷。因此，整個病理過程是連續(xù)而有互相循環(huán)促進的，而關鍵點的治療是首先如何去除疾病的源頭，即去除動脈瘤這個病因，盡早行顱內(nèi)動脈瘤的夾閉或介入填塞，防治再次出血，同時糾正顱內(nèi)壓的自主調(diào)節(jié)失調(diào)，阻斷血液成分誘導的一系列病理性反應，而不是把糾正EBI或CVS中某一指標當作決定整個病理過程的決定點。但是，臨床上患者治療的時間不一致，病情發(fā)展速度且具有個體化差異?；颊甙l(fā)病后應盡早住院治療，醫(yī)院應建立腦卒中綠色通道，在一系列病理反應還未完全爆發(fā)之前，通過手術解決動脈瘤，監(jiān)測顱內(nèi)壓，控制腦灌注壓保護微循環(huán)，盡早清除腦脊液中的血液，從而改善患者預后。